30/10/2014 RETAILLEAU Eloïse L2 CR : Julie Chapon

GENETIQUE MEDICALE – Génétique des populations
30/10/2014
RETAILLEAU Eloïse L2
CR : Julie Chapon
Génétique Médicale
Pr Philip
10 pages
Génétique des populations
A. Loi de Hardy-Weinberg
Elle s'applique dans certaines conditions :
Dans une population de dimension infinie, où les mariages se font au hasard (PANMIXIE), où il n'existe ni
migration d'une autre population, ni sélection contre un phénotype particulier, où le taux de mutations est
constant, les proportions des différents génotypes restent constantes d'une génération à l'autre.
Cette loi permet de calculer la fréquence des hétérozygotes dans une population.
Dans un système biallélique, on a trois génotypes possibles que sont AA, Aa et aa.
Dans cette population idéale dans laquelle la loi s'applique, les fréquences des différents génotypes sont
toujours les mêmes :
AA : p²
Aa : 2pq
aa : q²
Mais au niveau des fréquences alléliques, p est la proportion d'allèles A et q est la proportion d'allèle a.
Facteurs influençant l'équilibre de Hardy-Weinberg :
•Mutations
•Sélection
•Dérive génétique Modifient les fréquences alléliques p et q
•Petites populations
•Migrations
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Plan
A. Loi de Hardy-Weinberg
B. Facteurs influençant les fréquences alléliques
I. Mutations
II. Sélection
III. Dérive génétique
C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations
I. L'équilibre mutation-sélection
II. L'avantage sélectif des hétérozygotes
D. Fréquence élevée de certaines maladies très rares dans de petites populations
E. Consanguinité
I. Calcul du coefficient
II. Conséquence de la consanguinité sur un individu
III. Les conséquences de la consanguinité à l'échelle d'une population

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• La consanguinité modifie la répartition des génotypes mais ne modifie pas la fréquence allélique.
B. Facteurs influençant les fréquences alléliques
I. Mutations
Le terme de mutation peut vouloir dire deux chose. C'est quelque chose de physique, un changement de base,
une délétion, c'est une modification de la séquence d'ADN. Mais la mutation sert aussi à définir l'évènement de
ce changement.
Définition : C'est une modification brusque et définitive du message héréditaire.
Nous nous attacherons ici aux mutations géniques et non chromosomiques
Les mutations peuvent affecter :
•une cellule germinale : lorsqu'elle se produit à la formation de la gamète, il va y avoir changement de la
séquence ADN de l'embryon
•une cellule somatique
La réplication de l'ADN est une copie de 3 milliards de bases ce qui implique une forte probabilité de mutation.
Les mutations sont :
•Spontanées, liées à des erreurs de réplication de l'ADN. On définit un taux de mutation par cellule et
par génération. Ces mutations sont physiologiques.
•Induites (par la radio ou chimioinduites)
Il existe deux types de mutations géniques au niveau d'une population :
•Les mutations non-récurrentes : Si une mutation est unique ou très rare, la probabilité qu'elle
disparaisse est très grande du fait des fluctuations d'échantillonnage.
De plus, une mutation unique qui n'entraîne pas d'avantage sélectif pour le mutant ne peut pas produire
d'effet permanent dans une population.
•Les mutations récurrentes : Si une mutation est récurrente, on parle de pression de mutation. C'est le
même évènement qui va se produire chez des individus différents.
C'est l'exemple de l'achondroplasie (nanisme) qui est une chondrodysplasie liée dans 95% des cas à une
même mutation génique.
Or 80% des cas sont des mutations de novo au niveau de ce même gène. Il s'agit d'un point chaud de
mutation récurrente.
Soit une gène A :
Dans le cas des mutations récurrentes, une fraction de l'allèle A1 va être transformée en allèle A2. Il y a un
mécanisme inverse avec la transformation de A2 en A1
μ = probabilité de mutation de A1 vers A2
μ ν
A1 -----------> A2 A2 --------------> A1
p0 μp0 q0 νq0
La fraction de A2 transformée en A1 par la mutation sera de νq.
La fraction de A1 transformée en A2 par la mutation sera de μp.
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En fait, n (ν) est habituellement beaucoup moins fréquent que m (μ). Donc, l'allèle A1 devrait tendre à diminuer
au profit de A2 (p diminue au profit de q). Pour maintenir l'équilibre, il y a donc un autre mécanisme, la
sélection.
Il y a un taux remarquablement stable des fréquences alléliques dans la population. En effet, le taux de mutation
va être contrecarré par la sélection.
II. Sélection
On parle de sélection naturelle lorsque différents génotypes ne sont pas également viables et féconds. Les
malades ont moins d'enfants que la population générale, voire pas d'enfants.
S'il y a différence de fécondité entre les génotypes, il y a sélection.
A chaque génotype, on peut associer un coefficient s ou coefficient de sélection, compris entre 0 et 1.
Dans une maladie létale à la naissance ou au bout de quelques mois ou génétiquement létale (les individus
peuvent survivre mais ne se reproduisent pas).
C'est le cas de la dystrophie musculaire de Duchenne pour laquelle les malades ont une espérance de vie de 20 à
30 ans mais n'ont pas d'enfants. Dans ce cas :
s = 1
La valeur adaptative (f) d'un génotype est définie comme son efficacité à produire des descendants. Cette
valeur adaptative est mesurée en valeur relative, 1 symbolisant la valeur adaptative du génotype optimum.
s = 1 – f
Dans une maladie génétiquement létale, f = 0 car s = 1
Calcul de la valeur adaptative : ( les chiffres ne sont pas à apprendre)
Dans le cas de la maladie de Becker : maladie qui commence vers l'âge de 15-20 ans et entraine la perte de la
capacité à marcher vers 40 ans.
Les malades ont moins de descendants que la population générale.
Sur une période de 100 années fertiles, il y a eu 4,959 descendants pour les Becker contre 7,418 pour leurs
frères germains. Ils ont 30% d'enfants en moins par rapport aux autres.
Le coefficient de reproduction (ou valeur adaptative) est donc de 0,67.
Dans le cas de la neurofibromatose (taches café au lait, tumeur du nerf optique), ce coefficient est de 0,50.
Dans le cas de la polykystose rénale, ce coefficient est de 0,80.
III. Dérive génétique
Dans l'équilibre de Hardy-Weinberg, la population doit être de dimension infinie.
Tous les individus participent de manière égale à la génération suivante.
Les individus hétérozygotes Aa ont un risque sur 2 de transmettre leur mutation dans le cas d'une maladie
dominante. Mais avec les lois du hasard, un individu peut très bien avoir 7 enfants sains ou 7 enfants malades.
Dans tous les cas il y a équilibre au niveau populationnel.
Dans les grandes populations (plusieurs centaines de milliers d'habitants), les variations (liées au hasard) du
nombre d'enfants produits par des individus de génotypes différents, n'ont pas d'effet significatif sur la
fréquence des gènes.
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Dans les petites populations , ces variations peuvent avoir un effet considérable :
•Si un gène particulier n'est retrouvé que chez un petit nombre d'individus (1/500), si ces individus n'ont
pas d'enfants ou, que par chance (hasard), ces enfants n'héritent pas de ce gène, le gène en question va
complètement disparaître de la population (éteint : fréquence = 0) et son allèle va devenir fixé
(fréquence = 1)
•La part de la dérive génique aléatoire dépend de la taille de la population. Plus la population est petite,
plus les variations liées au hasard ont une influence.
C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations (malgré la sélection)
Pourquoi malgré la sélection existe t-il un taux remarquablement stable de mutations ?
Taux d'hétérozygotes dans la population = 1/25 pour la mucoviscidose par exemple.
I. L'équilibre mutation-sélection
Les nouvelles mutations sont compensées par la sélection. Si les individus malades n'ont pas d'enfants, la perte
des allèles non transmis est compensée par les mutations de novo. Il est certain qu'il y a un taux de mutation qui
va compenser cette faible fécondité.
a) Dans les maladies dominantes
La valeur adaptative est comprise entre 0 (maladie génétiquement létale) et 1 (les individus ont une fertilité
normale).
La proportion d'allèles éliminés, c'est à dire qui ne sont pas transmis à la génération suivante, est compensée
par l'apparition de nouvelles mutations (de novo).
Pour une maladie génétiquement létale (f=0), les individus atteints n'ont jamais de descendants et tous les
nouveaux cas résultent de nouvelles mutations.
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AA Aa aa
Exeptionnel Malades Sains
2pq éliminés à chaque génération
Nouvelles mutations
Lorsque la fertilité est diminuée (à cause de la barrière sociale par exemple), un certain nombre de cas sont liés
à de nouvelles mutations.
AA Aa aa
Exeptionnel Malades Sains
Nouvelles mutations
Exemple : Les individus atteints d'achondroplasie ont environ 1 cinquième d'enfants par rapport à la population
générale. Leur fertilité (valeur adaptative) est donc de 0,20.
De plus, 80% des achondroplastes naissent de parents normaux et sont la conséquence de nouvelles mutations.
Il existe donc un équilibre entre mutations et sélection qui permet le maintien des fréquences alléliques
stables dans la population générale.
Nanisme tanatophore : mutation du FGFR3 (Fibroblast growth factor receptor 3) entrainant une forme tellement
grave de chondrodysplasie que les enfants meurent à la naissance.
Dans les pathologies génétiques, il y a beaucoup plus de mutations de novo accidentelles que de mutations
transmises.
b) Dans une maladie récessive liée au chromosome X génétiquement létale (ex : dystrophie musculaire de
Duchenne)
Les mâles atteints (fréquence = q) n'ont pas de descendance.
Seuls les gènes présents chez les femmes hétérozygotes (ou conductrices) (fréquence = 2q) sont transmis à la
génération suivante.
Aa a
Conductrices Malades
2pq q
Nouvelles mutations
Ainsi, 1/3 des gènes mutés sont perdus à chaque génération et sont remplacés par des mutations de novo.
Donc 1/3 des cas sont dus à des nouvelles mutations.
Les cas sporadiques s'expliquent par le fait qu'il y a 2/3 de chances que la mère soit hétérozygote.
c) Age paternel et mutations
L'age paternel va favoriser les mutations dominantes de novo.
Certaines mutations de novo ont une origine paternelle exclusive.
Pour beaucoup d'entre elles, l'âge moyen des pères à la naissance est significativement plus élevé que l'âge
paternel moyen dans la population générale.
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