24/11/15 ROSNET Elissa L2 CR : PAYRASTRE Clémentine

BMCP – Intégration des métabolismes
24/11/15
ROSNET Elissa L2
CR : PAYRASTRE Clémentine
BMCP
Pr. A SAVEANU
20 pages
Intégration des métabolismes
Plan
A. Généralités
B. Les sources d'énergie
I. Glycolyse anaérobie
II. Cycle de Krebs – Source d’AcétylCoA
III. Bêta oxidation des Acides Gras (Acyl-CoA)
IV. Les acides aminés
C. Le choix des sources
I. Régulation de la glycolyse
II. Régulation de la β-oxydation (AG)
D. Rôle de l'AMP kinase
E. Application thérapeutique : La Metformine
A. Généralités
Définition du métabolisme : c'est l'ensemble des transformations moléculaires et des transferts d’énergie qui
se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l’organisme vivant.
C’est un processus qui fait intervenir des réactions de dégradation des molécules de l’environnement
(catabolisme) dans le but de synthétiser les molécules propres de la cellule ou de l’individu (anabolisme).
Le mot métabolisme vient du grec « μεταβολή » qui signifie le changement, la transformation.
Parmi ces deux éléments (catabolisme + anabolisme), nous allons nous intéresser plutôt au métabolisme
énergétique.
Toutes les cellules ont besoin d’énergie continuellement. Parfois, de manière brutale, pour s'adapter,
elles peuvent avoir besoin de beaucoup d’énergie (ex : au niveau du muscle lors d’un effort musculaire).
A l’opposé, la fourniture d’énergie est discontinue. Elle est abondante à la fin d’un repas (postprandial), elle est rare en période de jeûn.
1/20
BMCP – Intégration des métabolismes
Donc le métabolisme énergétique fait appel à un ensemble de mécanismes qui doivent gérer la
disponibilité de l’énergie en fonction des besoins et cela à tous les niveaux:
• La cellule, qui doit capter (choisir) une source énergétique et à partir d’elle produire l’ATP
• L’organisme qui va stocker des réserves puis libérer les molécules riches en énergie et les distribuer aux
différentes cellules en fonction de leurs besoins.
• L’espèce, qui s’adapte (à très long terme, sauf en terme d’épigénétique où l’adaptation peut se faire d’une
génération à une autre) à l’accessibilité aux sources d'énergie (aliments abondants ou rares).
Ex d’hypothèse de mécanisme épigénétique : l’épidémie d’obésité actuelle est due à la guerre
(WWII). Les bébés à cette époque, époque de privation énergétique, sont adaptés pour utiliser au
maximum ce manque d’énergie (il récupère au maximum l’énergie disponible). Dans la période
fœtale, les modifications épigénétiques sont transmises à la génération suivante, mais le fœtus ne
sait pas qu’on est maintenant dans une période de plénitude énergétique et il est toujours adapté à
une période de manque, donc il stocke beaucoup l’énergie et cela engendre de l'obésité. On est
actuellement dans une société où l’apport ne pose pas de problème, et si ça continue, il se peut que
dans les générations suivantes, les individus soient adaptés par des modifications épigénétiques et ce
qui va permettre de rétablir un équilibre.
Les différentes régulations du métabolisme vont donc être mises en place à différents moments :
• A court terme, des régulations enzymatiques vont orienter le fonctionnement cellulaire
vers la production ou l’épargne d’énergie.
• A moyen terme, tenant compte des préférences de chaque cellule, l'organisme va devoir
organiser la gestion de la source d’énergie (exogène en post-prandial ou endogène à l’état de
jeûne).
• A long terme, l’adaptation aux régimes alimentaires grâce à la régulation des quantités d’enzymes,
via la régulation de la transcription.
• A très, très long terme, la régulation de l’adaptabilité aux conditions environnementales par sélection
des variants génétiques. Cette sélection met beaucoup plus de temps que les modifications
épigénétiques.
Cela peut créer des situations particulières, par exemple dans le nord de l’Europe au
Royaume-Uni, et en France en Bretagne, on a un taux d’Hémochromatose (maladie due au
métabolisme du fer, l’organisme capte plus de fer, et à terme il se dépose au niveau du foie, du cœur,
avec des manifestations cliniques vers 40 ans et sans intervention le décès vers 50 ans) élevé,
pourquoi la nature a sélectionné ce variant à très long terme ?
En fait, il y a 1000 ou 2000 ans, on ne vivait pas au-delà de 50 ans, mais le fait d’avoir des réserves
de fer plus élevées faisait que ces personnes étaient plus résistantes aux privations qui pour les autres
se traduisaient par des anémies (les hommes à la guerre, les femmes lors de l’accouchement). Cela
donnait donc un avantage compétitif bien adapté à cette époque mais peu adapté à la nôtre. Mais
heureusement cette maladie peut être traitée par un traitement datant du moyen-âge, les saignées
(aujourd'hui on réalise des prélèvements sanguins).
Maintenant chez l’Homme, avec une médecine moderne qui fait appel à des thérapies
géniques, cette sélection se fera de moins en moins.
2/20
BMCP – Intégration des métabolismes
B. Les sources d'énergie
Diversité et complémentarité des sources d’énergie
L’ensemble des réactions participant à la vie d’une cellule utilise comme énergie l’énergie potentielle
la molécule d’ATP.
En 24 heures, la totalité des cellules de l’organisme a besoin de 124 kg d’ATP (pas vraiment à retenir car
dépend du type d’activité), l'énergie nécessaire ne peut donc pas être stockée sous cette forme.
Toute cellule possédant des mitochondries peut produire de l’ATP (ce n'est pas le cas de l'érythrocyte) à partir
de différentes sources (oses, acides gras AG, acides aminés AA, corps cétoniques...) qui doivent être
accessibles à partir du sang, de la lymphe ou du liquide céphalo-rachidien (LCR).
Le problème est alors de synthétiser de l’ATP à partir de ces différentes sources en un temps compatible avec
la vitesse d’utilisation de l’ATP par une cellule donnée.
L'ATP est une source labile, elle ne dure pas longtemps (à courte durée de vie, qui est rapidement modifiée).
Le tableau ci-dessous compare différents substrats énergétiques utilisés par la cellule :
*Aérobie
La Phospho-créatine est aussi très utilisée comme intermédiaire pour produire de l’énergie, notamment dans
le muscle.
Les autres réserves couramment citées sont le glucose (un demi-kg), le glycogène (forme de stockage du
glucose), les triglycérides (stock le plus important, mais peu utilisé).
L’ATP et la Phospho-créatine n’ont qu’une seule liaison riche en énergie, contre environ 40 pour le glucose et
le glycogène, et 430 pour les triglycérides.
3/20
BMCP – Intégration des métabolismes
Que peut-on faire avec ces réserves énergétiques ? Combien de temps peut-on fonctionner avec celles-ci ?
Avec les graisses, et sans effort, on peut vivre 30 jours environ.
Avec le glycogène, quelques heures seulement, et avec le glucose sanguin encore moins de temps.
Dans le cas des protéines mobilisables, nombreuses dans le muscle, elles permettent une survie d’une
quinzaine de jour.
On remarque que ces chiffres sont nettement réduits en cas d’effort.
Le graphique ci-dessous montre quels substrats on utilise en fonction de la durée et du type d'effort physique :
4/20
BMCP – Intégration des métabolismes
Ainsi, pour une activité explosive comme l’haltérophilie on utilisera exclusivement de l'ATP ;
Pour une activité légèrement plus lente (moins d’1 minute) , on utilisera de l'ATP et de la Phospho-créatine
musculaire ;
Pour les épreuves de résistance (200-400m), on utilisera l'ATP et le Phosphate-créatine mais aussi l'Acide
Lactique ;
C'est seulement pour les courses d'endurance (plus de 800m) que l’organisme utilise les Glucides et les
Graisses.
On voit que 2 systèmes sont utilisés :
- Un système à court terme, rapide, le système anaérobie
- Et un système à plus long terme, le système aérobie
Cela explique pourquoi dans les sports où on a besoin que de l’ATP et/ou de la P-créatine (besoin que du
muscle, lors des efforts explosif ou rapide en anaérobie), les produits dopants seront de la GH (hormone de
croissance) ou des stéroïdes ;
Tandis que pour les courses d’endurance, à long terme, en système aérobie, on a besoin d’oxygène et
d’hémoglobine donc le dopage se fait à l’EPO (profil hormonaux anormaux, difficulté de détection des
produits dopants modernes).
Toutes ces réserves peuvent être, jusqu’à un certain point, inter converties.
A partir des triglycérides, des protéines, et des glucides complexes, tous vont aboutir à la production
d’ATP, en passant par différents intermédiaires comme le pyruvate (principalement par les protéines et les
glucides), l’Acétyl-CoA (à partir des triglycérides et des protéines), et le citrate (provenant du cycle de Krebs).
5/20
BMCP – Intégration des métabolismes
I. Glycolyse anaérobie
C’est un processus qui a plutôt lieu au niveau du muscle.
Lorsque les réserves en ATP et en créatine-phosphate diminuent, le
muscle va faire appel à sa réserve de glucose et va activer une
première glycolyse qui est appelée anaérobie.
Cette phase anaérobie est réalisée dans le cytosol et se termine avec la
transformation du pyruvate en lactate (voir cours C Buffat Paces).
Au pH du cytosol, la lactate déshydrogénase (LDH) fonctionne dans
le sens de la production de lactate, jamais en sens inverse (même si la
réaction est marquée comme réversible).
Le bilan énergétique est faible.
II. Cycle de Krebs – Source d’AcétylCoA
Toutes les autres sources d’énergie (protéine, glucide,
lipide) vont fournir, en dernière instance, de
l’AcétylCoA, pour rentrer dans le cycle de Krebs et
produire de l’ATP au niveau de la chaîne respiratoire
mitochondriale.
La Glycolyse Aérobie :
La glycolyse aérobie est le relais rapide de la glycolyse anaérobie qui métabolise le glucose en pyruvate.
Le pyruvate traverse la double membrane mitochondriale où il est décarboxylé par le complexe de la
pyruvate déshydrogénase (PDH) pour former l'Acétyl-CoA.
6/20
BMCP – Intégration des métabolismes
La PDH est régulée par la phosphorylation : - PDH phosphorylée inactive
- PDH non phosphorylée active.
Dans une situation de pleine énergie, il y a beaucoup d’ATP, beaucoup d’équivalent réduit (NADH), beaucoup
d’AcétylCoA, l’enzyme est inactive, phosphorylée.
Si on a une demande d’énergie via l'augmentation du Ca2+, l’enzyme est déphosphorylée donc active avec la
production d’AcétylCoA.
L’acétyl-CoA va initier le cycle de Krebs en se condensant avec une molécule d’oxaloacétate pour former
du Citrate à l'aide de la citrate synthase (voir cours A Enjalbert, PACES). Le citrate est un intermédiaire
important.
Le citrate est un triacide à 6 carbones.
Il y a une étape de régulation :
- Si la cellule a de l’énergie, de l’ATP, du NADH, du
succinyl-CoA (produit final du cycle de Krebs), la citrate
synthase est inhibée
- Si la cellule a peu d’ATP et beaucoup de substrat (ADP,
Acétyl Coa), l’enzyme est stimulée.
7/20
BMCP – Intégration des métabolismes
III. Bêta oxydation des Acides Gras (Acyl-CoA)
La deuxième possibilité est de produire de l’Acétyl-Coa, qui rentrera dans le cycle de Krebs, à partir des
lipides, par l’intermédiaire de l’Acyl-CoA, c’est-à-dire des AG activés liés à la Coenzyme A, qui rentre dans
un processus appelé la ß-oxydation (pas développé ici car sera traité lors des cours de Nutrition).
IV. Les acides aminés
Le cycle de Krebs peut également être alimenté par le catabolisme des AA, et ce à différentes étapes du cycle.
On peut produire de l’énergie en réduisant le muscle. C’est le cas des personnes qui font des régimes
amaigrissant à faible teneur en graisse et en énergie.
8/20
BMCP – Intégration des métabolismes
Ils peuvent fournir de l’Acétyl-CoA, du pyruvate et plusieurs autres intermédiaires.
Ce cycle de Krebs est utilisé par la cellule également pour fournir du glucose.
On a une sortie à partir de l’oxaloacétate et du phospho-énol-pyruvate , qui peut être transformé en glucose par
la néoglucogenèse.
Certaines cellules, notamment du cerveau, qui est un tissu noble, fonctionnent mieux avec le glucose qu’avec
d’autres substrats énergétiques. On va donc produire du glucose au niveau du foie par la néoglucogenèse et on
va l’envoyer vers le cerveau.
Donc malgré toutes nos réserves en graisse et en glycogène, si on fait de l’hypoglycémie, on tombe dans les
pommes. On ne peut pas fonctionner sans glucose.
D’où le problème du traitement du diabète.
L'acétyl-CoA
est
un
carrefour
métabolique entre le métabolisme du glucose,
des acides gras, et au moins en partie des AA.
Dans les 2 cas principaux (glucose et AG), l’élément régulateur qui nous indique si la cellule a ou non de
l’énergie : c’est le citrate, il est le « sensor » cellulaire de l'état de « plein d'énergie » au niveau des cellules.
C. Le choix des sources
La plus grande quantité d’énergie est fournie par l’oxydation complète de l’acétyl-CoA mitochondrial.
Mais celui-ci peut être fourni par 2 sources : la glycolyse d’une part et la β-oxydation des AG d’autre
part.
Le choix privilégié est celui du glucose.
Même si, en cas d’effort intense, les AG sont choisis comme source principale d’énergie musculaire, le foie
utilisera toutes ses ressources pour sécréter du glucose (par la néoglucogenèse ou par l’utilisation du lactate
par exemple produit au niveau des muscles par la glycolyse anaérobie).
Pour permettre le choix des sources, il y a des sites de régulation de la glycolyse et de la β-oxydation des AG
au niveau d'enzymes clés. Il y a des éléments qui font la liaison entre les 2.
9/20
BMCP – Intégration des métabolismes
I. Régulation de la glycolyse
La glycolyse est régulée au niveau de 3 enzymes clés :
- la phosphofructokinase 1 (PFK1),
- la pyruvate kinase
- et l'hexokinase
Cette régulation dépend du citrate, le sensor
énergétique, qui agit au niveau de pyruvate kinase, de
la PFK1.
La phosphofructokinase 1
La régulation de la PFK1 est allostérique :
• Elle est activée par : - l'AMP sensor du manque d'ATP
- le fructose- 2,6-bisphosphate
(F-2,6-BP)
• Elle est inhibée par : - l'ATP
-le citrate.
L’AMP (adénosine mono phosphate) témoigne d’un
état très déplété en énergie de la cellule.
Les 2 liaisons phosphate de l’ATP ont été utilisées.
Une quantité élevée d’AMP stimule la PFK.
Si on a beaucoup d’énergie, beaucoup d’ATP cette
même enzyme est inhibée. (à bien retenir)
Un autre élément régulateur est le fructose-2,6bisphosphate qui est un élément un peu à côté
de la glycolyse. Il est produit par une deuxième
PFK, la PFK2.
Au niveau de cette PFK2, il y a une régulation par phosphorylation.
La PFK2 est une enzyme bifonctionnelle (car la réaction est réversible) avec 2 formes :
• Quand elle n'est pas phosphorylée, elle a une activité kinase catalysant la phosphorylation du F-6-P
(fructose-6-phosphate) en F-2,6-BP . Cela permet donc une activation de la glycolyse.
La PFK2 peut être déphosphorylée sous l'action de facteurs avec une activité phosphatase, comme par
exemple l'insuline. En cas de déficit en insuline, le glucose ne peut pas être utilisé donc est transformé
en corps cétoniques. La toxicité du diabète est due au taux élevé de glucose, mais l’organisme ne peut
pas utiliser le glucose, faute d’insuline ou faute d’action convenable de l’insuline (insulino-déficient ou
insulino-resistant).
10/20
BMCP – Intégration des métabolismes
• Quand elle est phosphorylée, elle a une activité phosphatase catalysant l’hydrolyse du F-2,6,BP en F-6-P. Cela provoque donc un arrêt de la glycolyse.
La PFK2 peut être phosphorylée par des facteurs phosphorylants, comme par exemple le
glucagon via une protéine G qui active l’adénylate cyclase donc augmente l’AMPc et active une
PKA(protéine kinase AMPc-dépendante) qui phosphoryle entre autre PFK2 . Le glucagon par
l’arrêt de la glycolyse met le foie en situation de fournir du glucose au tissus périphériques donc
active une néoglucogenèse.
II. Régulation de la β-oxydation (AG)
La régulation est réalisée au niveau du transfert de l’Acyl-CoA (AG activés) vers la mitochondrie.
Elle est contrôlée par le Malonyl-CoA .
Cela a deux conséquences :
• Un équilibre entre deux voies opposées, la dégradation et la biosynthèse des AG. Cela permet
à la cellule d'éviter un cycle futile, c'est-à-dire de produire des AG et de les dégrader en même
temps.
• Un équilibre entre le catabolisme des glucides et celui des lipides.
Équilibre entre la dégradation et la synthèse des AG
Le Malonyl-CoA est synthétisé par carboxylation de l'Acétyl-CoA grâce à l'Acétyl-CoA Carboxylase
(ACC).
Le Malonyl-CoA est le premier intermédiaire de la synthèse des AG mais est également celui qui inhibe la
dégradation des AG (lors de la β-oxydation), et c'est un élément de synthèse des AG.
Et la production de Malonyl est contrôlée par l’ACC.
Le Malonyl CoA agit ensuite au niveau de l’enzyme qui favorise le transfert mitochondrial des AG en
l’inhibant et ainsi inhibe la dégradation des AG dans la mitochondrie.
11/20
BMCP – Intégration des métabolismes
L’ACC a un rôle de balance entre le métabolisme glucidique et le métabolisme lipidique.
Il y a une importante régulation au niveau de l'ACC :
→ S’il y a beaucoup de glucose, le citrate va stimuler l’ACC, ce qui produit du Malonyl CoA, donc
empêche l’utilisation des graisses (inhibition de la ß-oxydation).
→ Si on a un apport important de triglycérides, il y aura donc beaucoup d’AG activés, l’ACC est
inhibée.
12/20
BMCP – Intégration des métabolismes
Mais l’ACC est également régulée par phosphorylation.
Lorsqu'elle est phosphorylée elle est inactivée ;
Lorsqu'elle est déphosphorylée, elle est
activée.
Cette phosphorylation est contrôlée par des
phosphatases et des kinases.
Les phosphatases déphosphorylent donc activent
l’enzyme.
Et une kinase spécifique, l’AMPK, inactive l’enzyme.
Donc si on inactive l’ACC par AMPK on inhibe la
production de Malonyl, ce qui active la ß-oxydation.
Équilibre entre le catabolisme des glucides et des lipides
Sur le schéma ci-dessous on voit que le Malonyl CoA fait le lien entre les 2 métabolismes.
Si on a un manque de glucose, alors la concentration d'ATP va diminuer. La concentration de citrate va
donc baisser aussi, tout comme celle de l'Acétyl-CoA dans le cytosol.
Il y a donc une faible activation de l'ACC.
Cette "inactivation" de l'ACC aura pour conséquence une diminution de la concentration du Malonyl-CoA
et donc une levée de l'inhibition de la CPT1 (pas à retenir le nom) , l’enzyme qui gère le transfert
mitochondriale des AG, ce qui aura pour effet d'activer la β-oxydation, qui va rétablir le niveau de la
cellule en Acétyl-CoA, Citrate et ATP.
13/20
BMCP – Intégration des métabolismes
D. Rôle de l'AMP kinase
Il y a une activation de l’AMPK lors de « stress énergétique » , c’est-à-dire lorsque que le rapport AMP/ATP
augmente.
L'AMPK active participe au maintien de l’homéostasie énergétique cellulaire en contrôlant :
• A court terme, l'inhibition de certaines enzymes des voies anabolisantes (ACC) et donc une activation
de la ß-oxydation
• A long terme, stimulation de l’expression de certains gènes (gènes des enzymes de la lipogenèse et de
la néoglucogenèse) au niveau de la transcription.
L'activation de l’AMPK stimule des voies impliquées dans la synthèse d’ATP (oxydation des AG, glycolyse)
et inhibe des voies consommatrices d’ATP (synthèse des protéines, de cholestérol et des AG).
On peut voir sur le ci-dessous schéma les nombreux rôles de l'AMPK.(ils ne sont pas à retenir)
Elle se situe au niveau du foie où elle inhibe la synthèse du cholestérol, mais également au niveau musculaire
où elle active la ß-oxydation…
Elle agit sur le métabolisme glucidique et lipidique, elle empêche la production de lipide et de glucose
(stockage de l’énergie) et elle favorise la production d’énergie (pour l’utilisation) aussi bien par glycolyse que
ß-oxydation. (à retenir)
14/20
BMCP – Intégration des métabolismes
Rôle dans le néoglucogenèse
Dans la néoglucogenèse (processus inverse de la glycolyse, nécessitant des enzymes différentes, afin de shunter
les étapes réversibles de la glycolyse), l’AMPK inhibe l’enzyme fructose-1,6-biphosphatase.
E. Application thérapeutique : La Metformine
La Metformine, activateur de l’AMPK
C’est un médicament utilisé dans le traitement du diabète de type 2 (médicament de première intention).
C’est un activateur de l’AMPK.
Il a une cinquantaine d’année. On sait qu’il diminue l’insulino-résistance. Mais on ne savait pas comment.
Le premier mécanisme démontré, il y a une dizaine d’années, était l’activation de l’AMPK..
Par expérimentation : des rats traités au metformine, on a vu que l’AMPK est activée, et il y a une amélioration
de l’entrée du glucose dans les cellules (effet sur le transporteur de glucose GLUT).
Mais aussi, on retrouve l’effet inhibiteur de la production de glucose par le foie (néoglucogenèse) et le muscle.
On a donc d’un côté le glucose qui rentre dans les cellules pour être utilisé, et on freine la néoglucogenèse, donc
le taux de glucose sanguin diminue.
15/20
BMCP – Intégration des métabolismes
(Le prof n’a pas mentionné cette diapo)
Maintenant on cherche à savoir comment la Metformine agit au niveau de l’AMPK ?
On a identifié que la Metformine rentre dans la cellule par un transporteur : OCT1, il est plus présent au niveau
du foie que dans tous les autres tissus. La cible principale du médicament sera donc le foie.
On s’est rendu compte que la Metformine agissait au niveau de la mitochondrie, sur le complexe I
mitochondriale, ce qui est associé à une baisse de l’ATP dans les cellules et une augmentation de l’AMP.
Cette AMP active l’AMPK donc on inhibe la néoglucogenèse par plusieurs mécanismes :
•
Elle inhibe la fructose-1,6-bisphosphatase
•
Elle inhibe l’adénylate cyclase (couplée aux protéines Gα activée par le glucagon), on agit donc
sur la chaîne d’action du glucagon qui agit normalement en stimulant la néoglucogenèse, donc on
inhibe la néoglucogenèse
•
Elle inhibe l’expression des gènes de la néoglucogenèse (et lipogenèse)
16/20
BMCP – Intégration des métabolismes
Mais le schéma ci-dessus date de l’année dernière…
La Metformine activateur de l’ampk ? oui mais…
Selon un article publié par des scientifiques au cours de l'année dernière:
Si on enlève l’AMPK (KO AMPK) qui correspondait jusque là au mécanisme principal de l’action du
médicament, il n'y a pas d’effet de KO AMPK sur la réponse au Metformine (souris) donc le mécanisme n’est
pas faux mais il n’est pas le seul.
Ils ont remarqué qu’il y avait toujours :
1. Inhibition du complexe I mitochondrial, augmentation AMP, inhibition de l'Adenylate cyclase,
atténuation de l’expression des gènes de la néoglucogenèse stimulée par le glucagon, on agit donc sur la
voie du glucagon.
Mais au lieu de dire que ça passe par l’AMPK, on dit que l’inhibition de ce complexe entraîne une
augmentation de l’AMP qui agit directement sur la voie d’action du glucagon.
Et depuis l’année dernière, on a découvert un nouveau mécanisme :
2 . Inhibition de la Glycerophosphate Deshydrogenase mitochondrial (mGPD) qui catalyse la
transformation du Glycérol-3-P (G3P) en Dihydroxyacétone Phosphate (DHAP) , mais cette
transformation est une des premières étapes de la néoglucogenèse donc si cette enzyme est
inhibée, on bloque la néoglucogenèse et cette fois-ci si des souris sont KO mGPD, on obtient un
effet similaire.
Autres mécanismes et effets II du Metformine
On a une modification du rapport lactate/pyruvate au niveau cytoplasmique. On a moins de pyruvate,
or on a vu qu’il est nécessaire pour la néoglucogenèse (transformation du pyruvate en glucose), on également
une diminution de la forme cytosolique oxydé de la Nicotinamide Adenone Dinucleotique (NAD+) ce qui
empêche la transformation du lactate en pyruvate
17/20
BMCP – Intégration des métabolismes
→ Diminution néoglucogenèse et… cela entraîne aussi une accumulation de lactate
→ A cause de cette accumulation: Acidose lactique sous Metformine (très grave ,mortelle dans la
moitié des cas) , mais très rare (apparaît uniquement dans des cas d'insuffisance organique)
Aux USA les médecins donnent la Metformine à tout le monde sans tenir compte des contre- indications et il y
a donc eu des décès.
Alors qu’en France le médicament est uniquement prescrit par des médecins spécialistes.
La réaction a été une interdiction complète du médicament à la fin des années 70.
En France elle n’a pas été interdite mais à cause des congrès internationaux, de l’avis des médecins américains
sur ce médicament, petit à petit, elle a été de moins en moins prescrite pendant une quinzaine d’années.
Puis les premières études britanniques sont sorties (rapport Bénéfice/Risque), ils ont continué à l’utiliser car ils
ont montré que c’était le meilleur médicament et que les effets II aires sont évités si on fait attention, donc la
Metformine a tous les bénéfices et nettement moins de risque que tous les autres médicaments pour le diabète.
Mais la réintroduction de son utilisation a pris du temps.
Et il y a aujourd’hui encore des médecins qui prescrivent des sulfamides en première intention.
→ 50 ans après on continue à découvrir son mécanisme d’action, ça nous permet d’améliorer son action et son
utilisation.
La Metformine effet au niveau de l’intestin ?
Le micro-biote joue un rôle certainement important dans l’obésité.
Exemple : expérience de stérilisation de tube digestif de patients obèses, et micro-biote remplacé par celui d’une
personne maigre, le patient a maigri.
La Metformine stimule la libération de GLP1 (élément important dans la régulation glycémique, certain
médicaments sont des analogues de la GLP1), de cellules intestinales L
Et stimule l’expression du récepteur GLP1 des cellules ß-pancreatiques.
Le médicament entraîne aussi une modification du micro-biote :
18/20
BMCP – Intégration des métabolismes
–
la prolifération des Akkermansia bactérie gram- (nom pas à savoir) qui dégrade le mucus est associé
à la diminution de l’inflammation locale et du TA (et donc diminue l’insulinoresistance)
–
durée de vie augmentée chez caenorhabditis elegans (namatode, nom pas à savoir) traité par
Metformine
La Metformine effet au niveau … de l’hypophyse ?
La Metformine active AMPK qui phosphoryle un récepteur nucléaire
(LXRalpha) qui inhibe la POMC.
POMC est le précurseur de l’ACTH hormone qui contrôle la sécrétion de
la cortisol au niveau des glandes surrénales donc il y a moins de cortisol
qui est une hormone hypoglycémiante, on a donc une diminution du taux
de glucose.
Le prof ne semble cependant pas très convaincu par l’hypothèse qu’il a
qualifié de « jolie »
La Metformine effet pléiotrope ?
Elle a un effet anticancéreux (effet anti-prolifératif et anti-inflammatoire).
On a comparé les personnes traitées à la Metformine et celles traitées avec d’autres médicaments, les premiers
semblent développer moins de cancer.
Mais est-ce que c’est la Metformine qui est anticancéreux, ou bien les autres drogues , surtout l’insuline (qui est
un facteur de croissance et fait donc augmenter les cancers) ou les sulfamides qui stimulent la sécrétion
d’insuline qui sont pro cancérigènes ?
Elle a aussi un effet favorable au niveau cardiovasculaire (athérosclérose et effet anti inflammatoire) et dans la
néphropathie diabétique indépendante de la variation glycémique. Mais si il y a néphropathie c'est-à-dire
insuffisance rénale, on ne peut pas donner le Metformine.
Mais avec des études sur des insuffisants rénaux modérés (voir avancés), il n'y a pas de cas d’acidose, et on
observe même un ralentissement de cette insuffisance.
Donc on peut donner le médicament dans des cas d'IR modérée.
Et des effets II :
•
troubles digestifs (adaptation progressive des doses pour les éviter)
•
déficit en vitamine B12 qui a un rôle au niveau des nerfs périphériques, et dans la production GR (mais
pas majeur car découverte de cet effet récent).
Donc on administre de la vitamine B12 après plusieurs années de traitement par la Metformine (mais
trop de vitamine B12 est cancérigène).
19/20
BMCP – Intégration des métabolismes
Tout d’abord je présente mes excuses à la CR qui va peut-être remarquer la dégradation progressive de mon
orthographe et de ma présentation...
Et maintenant l'habituelle : Big Dédi à tout le CARPACHE ! Moi je trouve qu'on s'éclate plutôt bien.
Petite dédicace perso à Marie et Alex parce que vous êtes les meilleures !
Petite pensée à nos amis P1 qui seront en révision à la sortie de ce ronéo.
CR : La CR accepte tes excuses haha car elle a même corrigé ta dédicace, mais vu mon état actuel je suis pas
sure que ce soit beaucoup mieux ;)
Ensuite moi je fais une dédicace à mes cotuteurs que j'aiiiiime !!
Et aussi au MEILLEUR BUS DE LA MORT QUI TUE !!!
Et enfin à mon co-stagiaire préféréééé !! (dédicace dans les ronéos tu devrais être honoré ;) )
(pour finir en beauté, je tiens à prévenir les personnes qui ont connu le vélo de l'ambiance qu'il est bel et bien
décédé et que je me suis fait voler un autre vélo pas plus tard que ce soir... Je vais devenir piétonne je crois...)
20/20