Mécanismes d`action des médicaments

François Etcheverrigaray,
Interne pharmacie hospitalière, PUI Hôpital St Jacques, Nantes.
[email protected]
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Sommaire :
I)
Les effets d'un médicament
A. Effets non spécifiques
B. Effets spécifiques
II)
Le mécanisme d'action des médicaments
A. Action indépendante de la notion de récepteur
B. Dépendant de la notion de récepteur
1. Définition du récepteur
2. Les divers types de récepteurs
C. L'interaction médicament-récepteur
1. Saturabilité et affinité
2. Spécificité
3. Sélectivité
III)
Conséquences et facteurs influant sur la pharmacodynamie d’un principe actif.
2
Généralités :
Médicament (drug, medicine, medication)
“ Toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés
curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi
que tout produit administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un
diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions
organiques ” (Article L.511 du Code de la Santé Publique).

Mécanismes d’action
 Actions
non spécifiques
 Actions
spécifiques
3
Les effets d'un médicament
• Actions non-spécifiques : propriétés physico-chimiques
–Pansements gastriques, intestinaux SMECTA®, alginates…
–Modificateurs de l’équilibre acido-basique (soluté NaCl…)
–Modificateurs de l’équilibre osmotique (mannitol)
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Les effets d'un médicament
•Actions spécifiques : interactions avec des macromolécules
–Lipides :
•Amphotéricine B : agent surfactant à propriété antifongique
interagissant avec les lipides de la paroi fongique (ergostérol)
–Acides nucléiques :
•Agents anticancéreux : CisPt (ENDOXAN), agents
intercalants…
–Protéines : récepteurs, canaux ioniques, enzymes, transporteurs
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Le mécanisme d'action des médicaments
A.
Action indépendante de la notion de récepteur
B.
Dépendant de la notion de récepteur (protéine)
A.
B.
Définition du récepteur
Les divers types de récepteurs
C.
L'interaction médicament-récepteur
1. Saturabilité et affinité
2. Spécificité
3. Sélectivité
D.
Conséquences et facteurs influant sur la pharmacodynamie d’un principe actif.
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Action indépendante de la notion de
récepteur :
 Conséquence des propriétés physico-chimiques.
 Action et effets locaux (appel d’eau par osmose au niveau de la
muqueuse colique pour les laxatifs osmotiques FORLAX®…).
 Action et effets généraux : rétablissement de l’équilibre acido-basique
après injection de solutés salins lors d’acidose diabétique…
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Action dépendante de la notion de
récepteur protéique :
 Sélectivité et spécificité +++.
 Généralement amplification du signal via messager secondaire.
 Délai et efficacité d’action variable (agonisme, antagonisme…) en
fonction de la molécule et du patient (facteurs physiologiques et
pathologiques).
 Notions de pharmacocinétiques et pharmacodynamie +++.
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Cibles de médicaments : récepteurs
 Définition
Macromolécule (protéine ou glycoprotéine) qui assure la reconnaissance et
la transmission d’un message hormonal à un effecteur
 Phénomènes biochimiques
 Reconnaissance
Spécificité
 Transmission
 Effecteur, second messager
Amplification
 Conséquences : concentrations efficaces plus faibles, doses plus
faibles
9
Spécificité
Amplification
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Classification des récepteurs
 Récepteurs membranaires
 Liaison directe avec un effecteur (canal ou enzyme)


Récepteurs-canaux : R. nicotinique à l’acétylcholine …
Récepteurs-enzymes : R. à l’insuline (activité tyrosine-kinase) …
 Liaison indirecte avec un effecteur

Récepteurs couplés aux protéines G : R. muscarinique à l’acétylcholine …
 Récepteurs intra-cellulaires
 Récepteurs facteurs de transcription (glucocorticoïdes…)
 Conséquences
 Délais d’apparition et durées des effets
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Canal ionique :
A: Ionotropic receptor
(Ligand gated ion channel)
Binding site
closed
ligand
open
Ions flow = signal transduction
Catonic channels
(K+, Na+, ca²+): excitatory
Acetylcholine (nicotinic);
Excitatory amino-acids (glycine, aspartate, glutamate)
Anionic channel
(Cl-): Inhibitory
(e.g. GabaA)
Very fast (m sec) (e.g. transmission between neurons)
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Cibles de médicaments : canaux
ioniques
 Actions sur les canaux
 Bloqueurs, ouvreurs
 Canaux dépendant du voltage
 Canaux sodium



Fibre nerveuse
Cœur
Rein
anesthésiques locaux
anti-arythmiques
diurétiques
 Canaux calcium

Muscles lisses
vasodilatateurs
 Canaux dépendant d’un agent intracellulaire
 Canaux potassium
sulfamides antidiabétiques
13
RCPG :
14
Cibles pharmacologiques :
les récepteurs couplés aux protéines G
•
•
•
•
•
40-85 kDa (voire 250kDa)
Signaux externes : goût, odeurs…
Signaux internes : hormones,
neurotransmetteurs.
dissociation -βγ =>msg IIre.
Possible régulation négative
du récepteur par phosphorylation
après dissociation du trimère.
3 classes (A,B,C) en fonction de la
localisation du site de liaison
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Récepteur couplé à une enzyme :
exemple du récepteur à l’insuline:

de type protéine kinase.

deux sous-unités ά et de deux sous-unités
ß.

Stimulation par l'insuline,
autophosphorylation partie intracellulaire du
récepteur, phosphorylation de l'IRS (insulin
receptor substrate) attenant au récepteur .

Enclenche des réactions enzymatiques
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Récepteur nucléaire :
•
Le Signal passe à travers la membrane
•
Trois étapes moléculaires
• Liaison spécifique et réversible au
récepteur (a lieu dans le cytoplasme ou
dans le noyau)
• Changement de conformation du
récepteur
• Translocation nucléaire et liaison à des
séquences cibles sur le promoteur des
gènes cibles
• Effet cellulaire
• agit comme un facteur de transcription
en modulant la transcription des gènes
cibles
D: Nuclear (gene)
linked receptor
Lipophilc ligand (estradiol, vit.A, vit.D,
progesterone, T3, NO)
Cytosolic receptor (“nuclear receptor”)
Transport to nucleus
Regulation of
transcription
DNA binding domain
“response element”
DNA
Transcription-activating domain
Slow response (hours)
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Récepteur
intracellulaires/nucléaires:
 Effets nucléaires ou génomiques : modification transcription ADN en ARN.
 On peut distinguer ceux qui agissent en pénétrant dans la cellule et ceux
qui agissent sans : messager secondaire.
 Messagers à effet direct :
Hormones stéroïdes (testostérone, œstradiol, progestérone, cortisone),
hormones thyroïdiennes,
 Liaison récepteur intracellulaire, modifient la conformation, interaction
au niveau nucléaire.
 Partie de l’ADN où le complexe hormone-récepteur = HRE (Hormone
Responsive Element).

 Conséquence :
 soit activation soit inhibition de la transcription de l’ADN en ARNm mais
aussi en ARN de transfert (ARNt) et en ARN ribosomique (ARNr).
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Médicaments ligands de récepteurs :
 Agonistes
Substance qui se fixe sur un récepteur, le stimule et
entraîne une réponse biologique
Un agoniste mime les effets d’un ligand endogène du
recepteur
 Antagonistes
Substance qui se fixe sur un récepteur, sans déclencher
de réponse biologique
Un antagoniste agit en inhibant les effets produits par un
ligand endogène
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Médicaments ligands de récepteurs :
 Une hormone ou un neurotransmetteur peut se lier à
plusieurs types de récepteurs, et plusieurs soustypes du même récepteur
 Notions de SPECIFICITE et de SELECTIVITE
 Exemples : Acétycholine, Adrénaline et noradrénaline
 Intérêt d’agonistes ou antagonistes spécifiques et/ou
sélectifs
 Récepteurs adrénergiques
 Récepteurs à l’acétylcholine
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Cibles de médicaments : enzymes
 Actions sur les enzymes
 Activateurs, Inhibiteurs, faux substrats
 Enzymes extracellulaires
 Acétylcholinestérase
 Enzyme de conversion de l’angiotensine
 Enzymes de la coagulation
…
 Enzymes intracellulaires
 Phosphodiestérases
uricémiantes
 Phospholipase A2
 Cyclo-oxygénases
…
rivastigmine EXELON®
IEC TRIATEC ®
héparine LOVENOX®
xanthines hypocorticoïdes
AINS
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Cibles de médicaments :
transporteurs
 Transporteurs de molécules
organiques
 Noradrénaline, sérotonine :
antidépresseurs LAROXYL®
DEROXAT®…
- dopamine :
cocaïne,amphétamines

Acides faibles : probénécide
BENEMIDE®
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Cibles de médicaments : transporteurs
 Transporteurs d’ions
 Cotransporteur Na+/K+/2Cl ATPase Na+/K+
diurétiques de l’anse
furosémide
glycosides cardiotoniques
digitaliques
 ATPase Na+/H+
oméprazole MOPRAL® (IPP)
23
Mécanismes d’action :
Interaction medicament – site d’action
Effet pharmacologique (+ effets indésirables)


Reconnaissance mutuelle des deux protagonistes
Affinité du médicament pour son site d’action
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Conséquences
 Délais d’apparition :
Il faut que C (PA) > C min eff.
(intervalle thérapeutique)
On utilise le Tmax pour s’en rendre compte.

Effets directs/instantanés : action non spécifique +++. L’effet
apparaît dès l’introduction du PA dans l’organisme. Ex : couche
protectrice de la paroi oeso-gastrique par le SMECTA® ...

Effets très rapides (qq min de délai) : pour les actions non
spécifiques ou spécifiques sans transcription génomique +++. Ex :
IPP (INEXIUM®, INIPOMP®…), …

Effets d’apparition lente : actions spécifiques +++. Délai de qq
heures (ceftriaxone…), qq jours (pilule contraceptive…), qq
semaines (antidépresseurs…) en fonction du type de cible
pharmacologique.
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Conséquences
 durées des effets : tant que C (PA) > C min eff .

Fonction de la molécule : demi-vie (t ½ ), type d’élimination…

Fonction du patient :
 Facteurs physiologiques : âge, sexe, capacités métaboliques..
(variations interindividuelles)

Facteurs pathologiques : insuffisance rénale, hépatique, défaut
de protéines de transport (albumine…)…
 On considère qu’une molécule est dénuée d’activité quand plus de 90%
de la dose administrée est éliminée (3,3 t ½ ).
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Facteurs physiologiques et
pathologiques influant sur la
pharmacodynamie d’un PA :

Pharmacogénétique

Pathologies intercurrentes (IR – IH)

Grossesse

Enfant

Personne âgée
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Pharmacogénétique
 Polymorphisme génétique
Variabilité de la réponse à l’effet d’un médicament
 D’ordre pharmacocinétique (gènes impliqués dans le métabolisme
des médicaments)
 D’ordre pharmacodynamique (gènes codant pour des récepteurs)
 Modification possible :


de l’effet thérapeutique
de la survenue d’effets indésirables
 Expression du génotype = phénotype
 Risques :
Diminution de l’effet thérapeutique
 Risque d’effets indésirables

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Pathologies intercurrentes :IR
 Insuffisance rénale :

Médicament néphrotoxique
entraîne ou aggrave l’insuffisance rénale
 Mécanismes de toxicité rénale :

perfusion sanguine rénale (ex : AINS)
interférence avec la balance hydroélectrique (ex : hypokaliémie,
hyponatrémie, hypovolémie…),
 cytotoxique direct (ex : aminosides),
 réaction d’hypersensibilité (ex : pénicilline),
 obstruction tubulaire par dépôts (ex : indinavir).

 Médicament éliminé par le rein


diminution de l’élimination si IR
modifications pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques
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Pathologies intercurrentes
:IH
 Insuffisance hépatique :
 Diminution de la synthèse enzymatique
 Diminution de la synthèse des protéines plasmatiques
 Diminution du métabolisme
 Conséquences :
 Effet de premier passage hépatique minoré
 Augmentation des concentrations maximales et de la
concentration à l’équilibre
 Augmentation de la demi-vie d’élimination
 Risque ++ si marge thérapeutique faible.
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Grossesse
 Quels médicaments utiliser?
 Circulation foeto-placentaire
Peu/pas de capacités métaboliques du fœtus.
 Passage transplacentaire
Grosses molécules ne franchissent pas la
barrière
 Modification des phases du devenir du médicament
chez la femme enceinte :
 Absorption : temps de vidange gastrique
 Distribution (3eme secteur)

Elimination rénale
 Risques différents en fonction du stade de la
grossesse, et toxicité possible post-partum.
(lithium, morphine, antiépileptiques, AINS…)
 Immaturité des organes chez le foetus +++.
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Chez l’enfant :
 Immaturité de l’organe cible donc modification de l’effet pharmacologique :
Variation du nombre de récepteurs
 Altération du couplage récepteur-effecteur

 Effets indésirables spécifiques : phénomènes de maturation et de croissance
Retard de croissance : corticoïdes.
 Épaississement des os longs et ossification des cartilages de
conjugaison : fluoroquinolones et les rétinoïdes
 Dyschromie et hypoplasie dentaire : tétracyclines

 Adaptation de la posologie en fonction :
de l’âge.
 de la surface corporelle (plus fiable que le poids chez le petit enfant).

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Personne âgée
 Altération de certains organes et/ou des systèmes de régulation de l’homéostasie :
  sensibilité barorécepteurs (risque hypotension orthostatique avec
neuroleptiques ou antiHTA)
 Altération de la régulation de la température corporelle (risque
d’hyper/hypothermie), de la glycémie
 Altération de l’innervation parasympathique (anti-cholinergiques déconseillés :
risque d’occlusion intestinale, tachycardie…)
  de la sensibilité du SNC ( effets dépresseurs centraux des BZD)
 Altération des récepteurs et/ou des voies de signalisation
-  réponse aux β-bloquants (altération des voies de signalisation)‫‏‬
-  nombre de récepteurs dopaminergiques ( risque de syndrome pseudoparkinsonien avec les neuroleptiques)‫‏‬
-  sensibilité aux analgésiques morphiniques
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Mécanismes d’action :
 Type substitutif
 Interaction physico-chimique
 Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène
 Interaction avec les cibles des substances endogènes
 Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de
transport ionique trans-membranaire
 Interaction avec des microorganismes
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Mécanismes d’action :
 Type substitutif : apport d’une substance nécessaire à l’organisme
 Défaut de synthèse


Insuline chez le diabétique.
Facteurs antihémophiliques chez l’hémophile…
 Défaut d’apport


Vitamine D (rachitisme)
Vitamine B12 (anémie de Biermer)…
 Défaut physiologique de synthèse

Oestrogènes après la ménopause…
35
Mécanismes d’action :
 Interaction physico-chimique

Exemples :


Action osmotiques des laxatifs osmotiques
Anti-acides, Pansements gastriques…
36
Mécanismes d’action :

Interaction avec le métabolisme d’une
substance endogène

Blocage ou stimulation de la
synthèse ou de la dégradation

Exemples :
 Inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine I
(IEC)‫‏‬
 Anti-vitamine K…
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Mécanismes d’action :
 Interaction avec les cibles des substances
endogènes
Développement d’agonistes ou d’antagonistes
en fonction de l’effet recherché

Exemples :


Morphiniques : agonistes des
récepteurs aux enképhalines…
ß-bloquants : antagonistes
récepteurs cardiaques diminuant le
travail du coeur.
38
Mécanismes d’action
 Interaction avec les canaux membranaires ou des
systèmes de transport ionique trans-membranaire

Exemples :
 Diurétiques de l’anse furosemide,
bumétanide
 Inhibiteurs de la pompe à proton (-prazole)
 Bloqueurs des canaux calciques (-dipine)
39
Mécanismes d’action :
 Interaction avec
des microorganismes

Antibiotiques

Antifongiques

Antiviraux
Action sur des sites spécifiques des agents pathogènes (enzymes,
récepteurs)
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Mécanismes d’action des
antibiotiques
 Adapter en fonction du germe : (identification + antibiogramme), type respiratoire,
localisation, mais aussi en fonction du tropisme de l’ATB.
 Action sur la membrane :
 Pénicillines, céphalosporines : inhibent la synthèse de la paroi. Problèmes de résistance.
 Fosfomycine : problèmes de tolérance veineuse + forte teneur en Na.
 Glycopeptides : peu de résistance des staph. Voie parentérale. Ex : vancomycine,
teicoplanine.
 Action sur la synthèse d’ADN :
 Quinolones : pas chez l’enfant ni personne âgée (tendinopathies…). Ex : ciprofloxacine
CIFLOX ®
 Action sur la synthèse protéique :
 Aminosides : pas d’action per os, tox rein + auditive. (ex : amikacine AMIKLIN®)
 Macrolides et apparentés : attention aux inducteurs enzymatiques. Ex : clarythromycine
ZECLAR ®
 Tétracyclines : pas chez l’enfant(pb dents photosensibilisants). Ex : doxycycline
VIBRAMYCINE ®
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Mécanismes d’action des antifongiques
 Inhibition de la synthèse de la paroi :
 Griseofulvine (inh° chitine),
 Azolés (inh° synthèse ergostérol),
 Allylamines : terbinafine (inh° transformation squalène).
 Destruction de l’intégrité de la paroi après formation :
 Ampho B (l°ergosterol, fuite d’ions)
 Caspofungine (inh° enzymatique, instabilité osmotique)
 Inhibition de synthèse d’ADN :
 5FC : inh° d’enzyme par incorporation.
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Mécanismes d’action des antiviraux
 Virus = parasite intracellulaire obligatoire.
 Attachement : Inh°compétitive : maraviroc
 Fusion : FUZEON® : spé HIV-1
 Décapsidation : Amantadine : virus de la grippe.
 Réplication : Inhibiteurs nucléosidiques, nucléotidiques, non nucléosidiques
(HIV, HSV…)
 Maturation : Inhibiteurs de protéases ( ex : ritonavir)
 Libération : Inhibiteurs neuraminidase : oseltamivir (grippes A et B)
 Intégration :
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Merci de votre attention
Questions?
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