Traitement du diabète de type 2

D o s s i e r
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C
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H
I
Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
2001, XXII, 4
Traitement
du diabète de type 2 :
place des nouveaux
antidiabétiques oraux
2001, XXII, 4
ÉVALUATION
THÉRAPEUTIQUE
SOMMAIRE
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
M
Sommaire
Échos du CNHIM
Dossier du CNHIM
2001Tome XXII, 3
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur
le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de
Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise
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procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code
Pénal art. 425).
Jean-Marie Kaiser
2
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2 : place des
nouveaux antidiabétiques oraux
Éditorial
André Grimaldi
4
Le diabète de type 2
Introduction
5
Les différents diabètes
5
Diabète de type 1 - Diabète de type 2 - Diabètes secondaires
Régulation physiologique de la glycémie
6
Généralités - Absorption digestive du glucose - Transport du glucose Production du glucose - Métabolisme du glucose - Interaction glucose et acides gras - Utilisation du glucose - Récepteur de l'insuline sur les cellules cibles - Sécrétion d’insuline
Étiologie du diabète de type 2
10
Physiopathologie du diabète de type 2
11
Généralités - Anomalies de la sécrétion du pancréas exocrine
Traitements du diabète de type 2
13
Traitement pharmacologique (antidiabétiques oraux) - Traitement non
pharmacologique
17
Stratégie
Prise en charge pharmacologique de l’hyperglycémie - Mesures
hygiéno-diététiques - Éducation du patient - Prise en charge des facteurs de risque associés au diabète
Surveillance du patient diabétique de type 2
22
Suivi biologique - Suivi clinique
Le diabète et ses complications
23
Description - Dépistage - Nécessité d'une prise en charge intensive précoce
Nécessité d'une prise en charge intensive précoce : les enseigne- 27
ments de l’UKPDS
Monographies et stratégie thérapeutique
Répaglinide
30
Rosiglitazone
41
Acarbose
50
Miglitol
70
Perspectives thérapeutiques
79
Natéglinide et pioglitazone - Autres médicaments en développement
Conclusion
87
Bulletin d’abonnement
92
Dossier du CNHIM participe à l’ISDB,
réseau international de revues indépendantes
de formation thérapeutique
Échos du CNHIM
PROPRIETE DE L’INFORMATION : UNE PROTECTION S’IMPOSE
La dématérialisation des supports modifie-t-elle les règles sociales, éthiques, culturelles que se sont données au fil des
siècles les sociétés dites évoluées ?
Le possible est-il souhaitable, acceptable, justifiable ?
Nous voyons tous les limites du droit s’effilocher sous nos yeux, avec ou sans l’accord du législateur, dans des domaines
tels que la propriété littéraire, musicale, ou intellectuelle.
Que deviendront les droits d’auteur dans la société du " p to p ", c’est-à-dire de la communication d’ordinateur à ordinateur, sans intervention humaine entre le point de départ et le résultat final ?
Cette hypothèse n’est pas du tout un scénario futuriste destiné à se faire peur, c’est une question que tout créateur et auteur
de bases de données doit se poser.
Nous devons anticiper sur l’utilisation qui va être faite – qui est peut-être déjà faite à notre insu – de nos ordinateurs et des
connaissances que nous y avons placées.
Pouvons-nous ignorer ces risques, ou, les connaissant, laisser faire ?
Non. Nous devons protéger nos données, et ce pour plusieurs raisons.
Tout d’abord pour une raison d’ordre économique, qui est que l’auteur du travail doit être rémunéré. L’un des mythes de
l’internet est de laisser croire que toute information est gratuite, ou devrait l’être. Or, si nous sommes dépositaires d’un
savoir, celui de nos pairs, nous en sommes comptables. Ceci ne signifie pas que nous devions en tirer bénéfice, ceci signifie simplement que ceux qui ont travaillé à mettre en forme ce savoir (les salariés du CNHIM par exemple) seront justement rémunérés, et que les organismes qui financent le système ne verront pas le produit de leur investissement détourné
par des intérêts contradictoires.
Si un courant de pensée défend actuellement la gratuité de l’information administrative, il ne s’agit pas de mettre cette
information à la disposition d’intérêts privés mais directement à la disposition du public.
Il est donc très différent de faire un site gratuit ouvert au public, et d’alimenter en données gratuites une société qui développerait des prestations payantes à partir de ces données.
L’autre raison de garder un œil jaloux sur le produit du travail intellectuel, c’est la responsabilité de l’auteur.
Nous devons contrôler et valider les utilisations dérivées de notre base de connaissance, nous devons être informés en permanence des logiciels qui intègrent nos données, et nous devons nous assurer de la qualité du résultat pour l’utilisateur.
Il existe à ce titre un énorme travail à venir pour une association telle que le CNHIM, de manière à rester au cœur d’un
système de connaissances en tant qu’acteur responsable, et non le jouet de " récupérateurs ", qui se comporteraient comme
des " prédateurs ".
Une jurisprudence récente nous a montré que les poursuites judiciaires n’étaient pas toujours efficaces, car le point de vue
du juge ne peut se résumer à celui du moraliste.
Il existe donc un espace légal pour le pillage des données informatisées, mais nous sommes résolus à traquer l’usage illégal de nos données et à sécuriser les produits qui les intègrent.
Jean-Marie KAISER
Président du CNHIM
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
2
Évaluation
thérapeutique
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Traitement du diabète de type 2 :
place des nouveaux antidiabétiques oraux
Jean-Paul Fagot* et la participation du comité de rédaction
* Pharmacien, INSERM U 444, Faculté de médecine Saint-Antoine, 75 012 Paris
Remerciements : B Estour (Saint-Étienne), A Grimaldi (Paris), L Perlemuter (Créteil), A Salle (Angers), C Verny (Bicêtre).
Résumé.
Le diabète de type 2 ou diabète non-insulino-dépendant constitue un important problème de santé publique en raison des
nombreuses complications qu’il entraîne. Son étiologie est diverse.
C'est l'activité endocrine du pancréas, celle-ci impliquant l'insuline surtout (cellules ß) et le glucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémie en équilibrant la production (glycogénolyse et néoglucogenèse) et la consommation de glucose par la cellule musculaire. La régulation de la sécrétion de l'insuline est assurée par un “détecteur de glucose”, situé sur
la membrane des cellules ß, qui intervient dès que la glycémie dépasse 6 mmol/l.
La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques
(diminution de la sécrétion d'insuline, augmentation de la sécrétion de glucagon) et une insulino-résistance se traduisant
par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose.
Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses. Le défaut de la sécrétion d'insuline s’expliquerait par une glucotoxicité (effets délétères de l’hyperglycémie) et une lipotoxicité chez le patient obèse. L’hyperglucagonémie résulterait de
la glucotoxicité.
Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiénodiététiques, représentent le traitement initial et essentiel du diabète de type 2. Les sulfamides et les glinides, en se liant à un récepteur spécifique de la cellule β, stimulent la sécrétion
d'insuline. La metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussi
l'action de l'insuline au niveau musculaire. Les thiazolidinediones ou glitazones stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à
une diminution des acides gras libres circulants et améliore la captation du glucose. Les inhibiteurs des alphaglucosidases
(acarbose, miglitol) retardent l'hydrolyse des glucides en monosaccharides et donc leur absorption ; ils ont essentiellement
une action sur la glycémie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazone et metformine diminuent l’insulino-résistance.
La prise en charge du diabète doit être globale, intensive et précoce, pour prévenir les complications micro et macrovasculaires. Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d'hémoglobine glyquée (HbAlc). L'éducation du patient est
à la base de la prise en charge du diabète de type 2 et de son suivi : conseils individualisés pour une diététique et pour une
activité physique appropriées. Aucun hypoglycémiant n’est nécessaire si l'HbA1c est ≤ 6,5 % avec régime seul. Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en cas d'échec du régime et d’HbAlc > 6,5 %. En cas d’échec, une bithérapie orale, associant deux médicaments de deux classes différentes est instaurée. En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, l’administration d'insuline est recommandée, sauf cas particuliers. La prise en charge des facteurs de risque doit être
d'autant plus active que le risque cardio-vasculaire global du patient est élevé. L'arrêt d’un éventuel tabagisme est impératif. La pression artérielle recherchée est de 140-80 mmHg. Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée.
Répaglinide, rosiglitazone, acarbose, miglitol, natéglinide et pioglitazone font l’objet de monographies détaillées.
Le suivi biologique repose essentiellement sur la détermination de l’HbA1c effectuée tous les 3 à 4 mois. D'autres dosages
sont éventuellement utiles : fructosamine, peptide C et insulinémie qui permettent d'apprécier l'état d'insulinorésistance.
Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise en charge des complications du diabète.
Les complications du diabète de type 2 peuvent être : 1) d’ordre métabolique : coma acido-cétosique (rare) ; coma par acidose lactique ; coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique ; hypoglycémie, 2) d’ordre dégénérative : microangiopathie (néphropathie, rétinopathie, neuropathie périphérique) et macro-angiopathie ( maladie coronaire, artériopathies
des membres inférieurs), 3) d’ordre infectieux (appareil urinaire).
Le dépistage du risque vasculaire nécessite un examen clinique, un électrocardiogramme, un suivi de la pression artérielle et un bilan lipidique Un bilan ophtalmologique, rénal et neurologique régulier est recommandé.
Mots clés : acarbose, diabète type 2, antidiabétique oral, hémoglobine glyquée, hyperglycémie, insuline, metformine,
miglitol, natéglinide, pioglitazone, régime, répaglinide, revue, rosiglitazone.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
3
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
É d i t o r i a l
Diabète de type 2 : quelle stratégie thérapeutique ?
Alors que nous allons disposer de 5 classes pharmacologiques d’hypoglycémiants oraux, se pose avec acuité la question
de la stratégie thérapeutique optimale du diabète de type 2. En effet, si l’étude du DCCT a permis de définir la stratégie
optimale du traitement du diabète de type 1, il n’en a pas été de même de l’étude UKPDS (United Kingdom perspective
diabetes study) pour le diabète de type 2. Cette étude avait été à l’origine conçue pour comparer des monothérapies, à la
suite de l’ancestrale UGDP, qui avait jeté la suspicion sur le risque cardio-vasculaire induit par les sulfamides hypoglycémiants. Il faut donc d’abord s’interroger sur les grandes leçons de l’UKPDS, qui à notre avis, sont au nombre de trois.
1°) abaisser la glycémie est efficace pour réduire les complications de micro et de macroangiopathie. Plus précisément,
abaisser de un point l’hémoglobine glyquée (HbA1c) permet de diminuer sur 5 à 10 ans de 30 % les complications de
microangiopathie et de 10 à 15 % les complications de macroangiopathie. En la matière, il n’y a pas de seuil mais un continuum à partir des valeurs normales, si bien que l’objectif théorique idéal est la normalisation de l’HbA1c.
2°) le diabète est une maladie silencieuse, diagnostiquée souvent trop tardivement, si bien que dans 30 % des cas, il existe déjà des complications de micro et de macroangiopathie lors du diagnostic.
3°) le diabète est une maladie évolutive avec une détérioration progressive de l’insulino-sécrétion expliquant que chaque
année, 5 % environ des patients ne répondent plus aux sulfamides hypoglycémiants. La cause de cette défaillance insulino-sécrétoire, la part de l’inné et de l’acquis, restent inconnues : s’agit-il d’une altération fonctionnelle ou d’une réduction
du nombre de cellules ß ? quel est l’origine de cet " épuisement " : l’hyper-insulinisme lui même, l’hyperglycémie ou l’hyperlipidémie ?
Ces leçons, à défaut d’apporter des preuves, entraînent les convictions et suscitent les interrogations du clinicien :
- il faut traiter tôt, dès que l’HbA1c dépasse la normale,
- il faut recourir rapidement à des associations de médicaments insulino-sécréteurs et insulino-sensibilisateurs au lieu d’attendre l’échec de la monothérapie à posologie maximale,
- dans la mesure où aucune trithérapie n’a démontré à ce jour son bénéfice, il ne faut pas retarder l’heure de l’insulinothérapie en commençant par une injection d’insuline retard au coucher, associée aux hypoglycémiants oraux dans la journée. Dès que la glycémie à jeun dépasse 1,60 ou 1,80 g/l, en tout cas dès que l’HbA1c dépasse 8 % selon les recommandations de l’ANAES.
Quelle sera la place des glinides, ces " sulfamides like " de durée d’action courte, à risque hypoglycémique diminué mais
à puissance inférieure au glibenclamide ? Sûrement la trouveront-ils au début de la maladie, vraisemblablement en association précoce à la metformine, peut être préférentiellement chez le sujet âgé, ou encore chez l’insuffisant rénal à haut
risque hypoglycémique.
Quelle pourra être la place des glitazones, seule vraie nouveauté pharmacologique, dont le bénéfice thérapeutique à long
terme n’est pas encore évalué ? Vraisemblablement, leur indication élective sera le diabète avec insulino-résistance prédominante, en association avec la metformine, en raison de leur synergie d’action. De plus, les glitazones apportent l’espoir
d’une protection de la cellule ß. En attendant les résultats des études de morbi-mortalité et de stratégie thérapeutique …
Pr. André Grimaldi
Service de diabétologie et métabolisme
Groupe hospitalier La Pitié-La Salpétrière
75 651 Paris cedex 13
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
4
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Le diabète de type 2
Introduction
Les différents diabètes (31)
Le diabète de type 2 se caractérise par une diminution de la
sécrétion d'insuline, une augmentation de la sécrétion du
glucagon, et surtout par une diminution des effets de l'insuline sur ses tissus cibles, ou insulino-résistance, représentée
essentiellement par un défaut de captage musculaire du glucose (26). Celui-ci concerne au moins 90 % des patients
diabétiques.
Adoptées en 1997 par l'OMS, les nouvelles dénominations
diabète de type 1 et diabète de type 2, remplacent dorénavant, les appellations "diabète insulinodépendant" et "diabète non-insulinodépendant".
Les définitions ont également évolué pour les valeurs de la
glycémie considérées comme pathologiques : le seuil définissant le diabète est désormais pour la glycémie à jeun de
7 mmol/l (1,26 g/l) contre 7,8 auparavant (1,40 g/l).
En fait, 3 types de diabète peuvent être différenciés.
Le diabète de type 2 toucherait près de 2,6 % de la population en France, soit 1,6 millions de sujets (30), et plus de 21
millions en Europe. Une augmentation importante de cette
population est attendue, non seulement du fait du vieillissement de la population générale mais également en raison de
l'augmentation de la prévalence de l'obésité qui favorise la
venue du diabète de type 2 chez des sujets de plus en plus
jeunes.
Il s’agit d’un important problème de santé publique en raison des nombreuses complications qu’il entraîne.
Diabète de type 1
Le diabète de type 1 est caractérisé par la destruction plus
ou moins rapide des cellules β des îlots de Langherans. Il
est distingué : le diabète insulinoprive cétosique non autoimmun et le diabète auto-immun, plus ou moins insulinoprive, avec présence d'anticorps responsables d'une insulite
(inflammation des îlots de Langherans) : anticorps anti-îlots
(ICA), anti-glutamic acid decarboxylase, anti-tyrosine
phosphatase (IA2) et anti-insuline.
Le risque de mortalité est multiplié par 1,5 à 2 chez l'homme et par 3 à 4 chez la femme (31).
Après échec des mesures diététiques seules, les antidiabétiques oraux constituent le traitement essentiel du diabète
de type 2, et s'adressent donc à la grande majorité de ces
patients. L’insuline est utilisée en cas d’échec.
Diabète de type 2
L'arsenal thérapeutique s'est enrichi depuis peu en France
d'un nouvel inhibiteur des alpha-glucosidases, le miglitol
proche de l'acarbose, d'un “glinide”, dérivé de l'acide carbamoylméthyl benzoïque, le répaglinide, dont le mécanisme d'action est à rapprocher des sulfamides, et, prochainement la mise sur le marché d'une thiazolidinedione ou glitazone, la rosiglitazone, qui augmente indirectement la captation périphérique du glucose.
En 2001, un autre glinide, le natéglinide et une autre thiazolidinedione, la pioglitazone, ont également obtenu une
AMM européenne.
Seules les trois familles représentées par ces médicaments
récents seront abordées ici dans le cadre de l'évaluation thérapeutique.
Le diabète de type 2 est un ensemble de maladies ayant
pour dénominateur commun une hyperglycémie chronique
et les complications qui en résultent, d’origine non immunologique et relevant de mécanismes hétérogènes d’ordre
génétique et environnemental.
Il se manifeste par une hyperglycémie chronique pathologique, essentiellement après 40 ans, le plus souvent chez
des sujets obèses. Les principaux facteurs de risque d'insulino-résistance (31) dans le diabète de type 2 sont représentés par la surcharge pondérale (IMC* > 27), la sédentarité,
et surtout la répartition androïde des graisses (abdominale,
sous-cutanée et surtout viscérale), appréciée grossièrement
par un rapport taille/hanches > 0,8 chez la femme et > 0,95
chez l'homme.
Son début est insidieux, et il est souvent diagnostiqué avec
un retard moyen de 5 ans, lors d'un dépistage systématique
ou d'une complication.
La prise en charge du patient diabétique de type 2 doit être
globale - faisant appel à des moyens pharmacologiques et à
des mesures hygiéno-diététiques -, inscrite dans la durée,
avec l’objectif de prévenir les complications micro et
macrovasculaires de la maladie et d'assurer une bonne qualité de vie.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
* IMC : indice de masse corporelle : rapport poids sur surface corporelle (kg/m2).
5
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Généralités (12, 13, 26, 27)
La nouvelle norme de la glycémie maximale à jeun de 7
mmol/l doit permettre de remplacer le dosage de la glycémie à la 2ème heure de l'hyperglycémie provoquée orale
(HGPO) - test diagnostic le plus sensible - par le dosage
plus simple de la glycémie à jeun. En effet, cette valeur
apparaît la mieux corrélée à la valeur de 2 g/l (11,1 mmol/l) à
la 2ème heure de l'HGPO qui représente le seuil à risque de
rétinopathie. Le dépistage du diabète de type 2 devrait ainsi
être moins tardif et la prise en charge plus précoce.
La stabilité de la glycémie est fondamentale pour les tissus
pour lesquels le glucose est la source d'énergie quasi-exclusive, c’est à dire les tissus non insulino-sensibles. Il s'agit
surtout du cerveau, mais aussi de la rétine, de la muqueuse
intestinale, de la médullaire rénale et de certaines cellules
sanguines (érythrocytes, leucocytes). Muscles et tissu adipeux, eux, ne dépendent pas du seul glucose pour leur énergie.
Le glucose est stocké sous forme de glycogène au niveau
hépatique et musculaire, et de triglycérides dans le tissu adipeux. L'insuline est nécessaire à la pénétration du glucose
dans les cellules musculaires et adipeuses et donc à son utilisation ou à son stockage.
Diabètes secondaires
Les diabètes secondaires sont identifiés à une cause connue :
- pancréatique (pancréatite chronique calcifiante, hémochromatose, mucoviscidose, cancer...),
C'est l'activité endocrine du pancréas, par l'insuline surtout
(cellules β) et le glucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémie en équilibrant la production et la consommation de glucose.
- endocrinienne (phéochromocytome, acromégalie, syndrome de Cushing, hyperaldostéronisme primitif, somatostatinome, glucagonome, hyperthyroïdie...),
- monogénique (transmission par un gène), syndromes
génétiques (trisomie 21, Turner...),
- iatrogène (corticoïdes).
Absorption digestive du glucose (Cf figure 1)
Remarque. Certains auteurs distinguent les diabètes de type 2
primitifs où sont intégrés les MODY (maturity onset type of
diabete in the youth, de transmission autosomique dominante), ainsi que les autres formes dues à une anomalie génétique,
d’une part, et les diabètes de type 2 secondaires, d’autre part.
Régulation physiologique de la glycémie
En bref. . Les muscles et le tissu adipeux possèdent, outre
les transporteurs ubiquitaires GLUT1, possèdent un grand
nombre de transporteurs très spécifiques les GLUT4, cibles
de l'insuline et principaux transporteurs du glucose.
L'insuline est nécessaire à la pénétration du glucose et donc
à son utilisation ou à son stockage. GLUT1 et GLUT2 assurent le transport du glucose dans les tissus non insulino-sensibles (en premier lieu le cerveau), dont il est la seule source
d’énergie. Le glucose est stocké sous forme de glycogène au
niveau hépatique et musculaire, et sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux. C'est l'activité endocrine du pancréas, celle impliquant surtout l'insuline (cellules ß) et le
glucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémie
en équilibrant la production (glycogénolyse et néoglucogenèse) et la consommation de glucose par la cellule musculaire. L'insuline exerce un freinage permanent sur la néoglucogénèse. La régulation de la sécrétion de l'insuline est assurée par un “détecteur de glucose” (GLUT2-glucokinase),
situé sur la memnrane des cellules des cellules ß qui intervient dès que la glycémie dépasse 6 mmole/l.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Figure 1 : Absorption digestive du glucose (12)
GLUT : transporteur du glucose
Transport du glucose
1. Muscles, tissu adipeux
Les muscles et le tissu adipeux possèdent, outre les transporteurs ubiquitaires GLUT1, un grand nombre de transporteurs très spécifiques, les GLUT4, cibles de l'insuline et
principaux transporteurs du glucose (67).
6
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Les GLUT4 se caractérisent principalement par leur localisation dans la cellule (cf figure 2). Au lieu d’être insérés dans la
membrane plasmique comme c’est le cas pour les autres
transporteurs, ils sont majoritairement présents sur la membrane de vésicules intracellulaires spécifiques possédant
des protéines spécialisées dans les phénomènes de routage
intacellulaire.
Dans les conditions basales, en absence d’insuline, seuls
quelques transporteurs GLUT1, présents sur la membrane
plasmique, assurent le transport de glucose dans les muscles
et le tissu adipeux.
A
C’est l’insuline qui, par ses mécanismes de “signalisation
post-récepteur”, va spécifiquement permettre aux vésicules
contenant les GLUT4 d’être intégrées dans la membrane
plasmique (7, 14). Des substrats spécifiques du récepteur de
l’insuline, des protéines appelées IRS (insuline responsive
substrat), sont phosphorylés sur des tyrosines présentes sur
ce récepteur (m). Ils activent alors une enzyme cytosolique,
la phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K). Les complexes
activés IRS-PI3K s’associent spécifiquement aux vésicules
contenant les GLUT4 déclenchant leur routage vers la
membrane plasmique. Il y a alors libération des GLUT4
permettant une entrée massive de glucose dans la cellule
musculaire ou adipeuse.
La désactivation du récepteur de l’insuline et du complexe
IRS-PI3K entraîne la ré-internalisation des vésicules contenant les GLUT4.
B
2. Tissus non insulino-sensibles
Figure 2 : Entrée du glucose dans les muscles
et le tissu adipeux (d’après 12)
Contrairement aux muscles et au tissu adipeux, les cellules
des tissus non insulino-dépendants ne possèdent pas la protéine de transport GLUT4 mais des protéines de transport
membranaires du glucose, non insulino-sensibles. Il s’agit de :
A : état basal
B : état stimulé par l’insuline
IRS : protéines substrats du récepteur de l’insuline
PI3K : enzyme phosphatidyl-inositol-3-kinase
- la GLUT1, particulièrement abondante au niveau de la
barrière hémato-encéphalique,
- et de la GLUT3, présente dans la membrane des neurones,
possédant une grande affinité pour le glucose.
L'insuline exerce un freinage permanent sur la néoglucogénèse.
Ces protéines sont insérées dans la membrane plasmique
pour y équilibrer de part et d'autre les concentrations en glucose.
En cas de jeûne prolongé (plusieurs jours), l'état d'acidose
va conduire le rein à synthétiser du glucose à partir de la
glutamine d'origine musculaire.
Production du glucose
La baisse importante de l'insulinémie a pour conséquence
l'activation de la cétogénèse, par augmentation de l'activité
de la lipase adipocytaire et de la pénétration des acides gras
libres dans les mitochondries.
Les corps cétoniques produits ont une action antilipolytique
et stimulent la sécrétion d'insuline, ce qui limite leur propre
production. Le coma acido-cétosique apparaît lorsque la
sécrétion d'insuline n'est plus possible.
À jeun, la production de glucose est assurée au niveau du
foie à 75 % par l'utilisation des réserves de glycogène (glycogénolyse) mais aussi à 25 % par la synthèse hépatique de
glucose (néoglucogénèse) (17, 42).
La néoglucogénèse a pour substrats des composés à 3
atomes de carbone - lactates, alanine et glycérol - fournis
par les tissus périphériques.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
7
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Métabolisme du glucose
L'activation de cette enzyme est freinée par l'acétyl-CoA et
le NADH produits par l'oxydation des acides gras.
Cf figures 2, 3 et 4.
Les effets hypoglycémiants de l'insuline seraient secondaires à l'inhibition de la lipolyse et de l'oxydation des
acides gras au niveau du tissu adipeux : la diminution de la
concentration de l'acétyl-CoA et du NADH conduirait à une
augmentation de l'oxydation du glucose et à une baisse de
la glycémie (cycle de Randle, cf figure 4).
Le glucose entre dans les cellules bêta du pancréas grâce à
un transporteur spécifique du glucose, le GLUT2. La
concentration de glucose intracellulaire s’équilibre alors
rapidement avec celle du milieu extérieur.
Le glucose est ensuite phosphorylé en glucose-6-phosphate
par la glucose 6 phosphatase ou glucokinase, une hexokinase à haut Km* qui contrôle le flux glycolytique et génère de
l’adénosine triphosphate (ATP).
Utilisation du glucose
* Le Km est la concentration de glucose pour laquelle la moitié
de la vitesse maximale de phosphorylation de glucose est observée.
Interaction glucose et acides gras
À jeun, la consommation de glucose se fait à 75 % par les
tissus non insulino-dépendants, dont la moitié par le cerveau, et à 25 % par les tissus insulino-dépendants (22,5 %
par le muscle, 2,5 % par le tissu adipeux) (17, 42).
Après plus de 12 heures de jeûne, le muscle ne consomme
plus du tout de glucose, mais uniquement des acides gras
libres (cétogénèse).
En cas de jeune prolongé, les corps cétoniques peuvent être
consommés par le cerveau, mais pas les acides gras libres.
(26, 45, 53)
Cf figure 3
L'oxydation musculaire du glucose est contrôlée par la
pyruvate déshydrogénase (PDH) mitochondriale.
Figure 3 : métabolisme du glucose (d’après 31)
G -P : glucose 6-phosphate
UFPGA : uridine diphosphogluconique acide
F1, 6-DP : fructose 1,6-diphosphate
a-GP : a-glycérol phosphate
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G 1-P : glucose 1-phosphate
UDPG : uridine diphosphoglucose
F 6-P : fructose 6 diphosphate
6-PG : 6-phosphogluconate
GA 3-P : glycéraldéhyde 3-phosphate
OAA : acide oxaloacétique
PEP : phosphoénolpyruvate
8
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Récepteur de l'insuline sur les cellules cibles
En période post-prandiale, 70 % du glucose apporté par
l'alimentation est capté par les tissus périphériques, et ce
sont les muscles qui sont responsables de l'augmentation de
la consommation périphérique de glucose (dont la majorité
est stockée sous forme de glycogène).
Cf figure 2
Le récepteur de l’insuline sur les cellules cibles (muscle,
adipocyte, foie) appartient à la famille des récepteurs membranaires constitués de 4 sous-unités (7, 14).
Il possède une activité tyrosine kinase qui est portée par les
2 sous-unités intra-cellulaires, les 2 autres sous-unités
extra-cellulaires assurant la fixation de l'insuline.
L'insuline exerce son effet hypoglycémiant principalement
en stimulant l'utilisation du glucose par la cellule musculaire,
et dans une moindre mesure en diminuant d'environ 50 % la
production hépatique de glucose.
ATP + CO2
Figure 4 : interaction du métabolisme lipidique sur le métabolisme glucidique (cycle de Randle) (d’après 31)
HK : hexokinase
FDPase : fructose diphosphate
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
G6Pase : glucose 6 phosphatase
PH : pyruvate déshydrogénase
9
PFK : phosphofructo 1 kinase
PC : pyruvate carboxylase
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
L'activation de ce récepteur par l'insuline provoque la
phosphorylation d’une protéine phosphatase qui a pour substrats 2 enzymes clés de la glycogénèse : la glycogène syntase et la glycogène phosphorylase.
La phosporylation de cette protéine phosphatase se traduit
par :
L’augmentation du rapport ATP/ADP (adénosine diphosphate) conduit à la fermeture du canal potassique ATPdépendant puis à une dépolarisation membranaire et à l’ouverture du canal calcique voltage-dépendant.
L’augmentation du calcium dans le cytosol qui en résulte
stimule l’exocytose des granules d’insuline.
- une stimulation de la production de glycogène par activation de la glycogène synthétase,
- une inhibition de la glycogénolyse par inactivation de la
glycogène phosphorylase.
Étiologie du diabète de type 2 (26)
Le diabète de type 2 ou diabète non insulinodépendant est
une maladie très hétérogène qui ne peut s'expliquer par une
physiopathologie unique (25) (cf figure 6).
Le diabète de type 2 débuterait par une insulinorésistance
qui pourrait être génétique, acquise ou les deux à la fois (17,
42).
Sécrétion d’insuline (“détecteur de glucose” )
Cf figure 5.
Le transporteur GLUT2 présent au niveau de la membrane
des cellules ß du pancréas intervient dans la régulation de la
sécrétion de l'insuline en conjonction avec la glucose 6 phosphatase ou glucokinase, exprimée également par ces cellules.
Chez le sujet prédiabétique dont la tolérance au glucose est
normale, tant que le fonctionnement des cellules ß du pancréas est normal, une hyperinsulinémie compensant l’insulinorésistance se met en place et permet le maintien d'une
homéostasie glucidique normale.
Ces 2 protéines forment au niveau des cellules ß un
ensemble appelé “détecteur de glucose” qui intervient dès
que la glycémie dépasse 6 mmol/l. Elles ne sont, en effet,
activées qu’à partir de cette concentration de glucose, et
permettent d'augmenter la dégradation du glucose par la
glycolyse et la synthèse d'ATP (adénosine triphosphate)
correspondante, proportionnellement à l'augmentation de la
glycémie.
Chez le sujet diabétique de type 2, il y a :
- une diminution de la fonction des cellules ß et de l’insulino-sécrétion compensatrice, dont l’origine serait génétique
ou acquise (glucotoxicité ou lipotoxicité),
- une augmentation de la production de glucose, probablement consécutive à l’anomalie de sécrétion du glucagon et
à l’excès d’acides gras circulants,
Figure 5 : Sécrétion d’insuline en réponse au glucose
par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas endocrine (d’après 27).
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
10
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Généralités (26, 27)
- une augmentation de l’insulino-résistance, souvent liée à une
obésité et à un excès de glucose et d’acides gras circulants (b).
La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par
deux anomalies majeures :
Le diabète de type 2 apparaît lorsque l'insulinosécrétion
compensatrice diminue. Une augmentation de la sécrétion
du glucagon est également constatée.
- une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques, une diminution quantitative et qualitative de la
sécrétion d'insuline, une augmentation de la sécrétion de
glucagon ;
Génétique
Insulinorésistance
- une diminution de la réponse à l'un des effets physiologiques de l'insuline, principalement sur le métabolisme du
glucose ou des lipides : l’insulino-résistance.
Hyperinsulinémie
Acquis
Compensation de l’insulinorésistance
Tolérance normale au glucose
L'insulino-résistance se traduit par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de
la production hépatique de glucose. Ces anomalies sont
liées à des défauts multiples de la “signalisation postrécepteur” de l'insuline, et dans des étapes régulatrices du
métabolisme du glucose (14, 28, 61). Ces défauts sont
amplifiés chez les diabétiques obèses par une concentration
augmentée d'acides gras libres (cycle de Randle).
Acquis
Glucotoxicité
Lipotoxicité
Génétique
Déficience des cellules ß
L’augmentation de la production hépatique de glucose est
due à une stimulation de la néoglucogénèse secondaire à
l'augmentation de la sécrétion de glucagon et à la présence
d'une concentration élevée d'acides gras libres chez les diabétiques obèses (apport de co-facteurs obligatoires comme
l’acétyl-CoA).
Diabète de type 2
Insulinorésistance
Hyperproduction hépatique de glucose
Diminution de l’insulinosécrétion
Figure 6 : Étiologie du diabète de type 2 (d’après 27)
Anomalies
de la sécrétion du pancréas exocrine
Physiopathologie du diabète de type 2
Cf figure 5
1. Anomalies de l'insulino-sécrétion
En bref.
La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par
une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques (diminution de la sécrétion d'insuline, augmentation
de la sécrétion de glucagon) et une insulino-résistance se
traduisant par une diminution du captage de glucose par les
muscles et par une augmentation de la production hépatique
de glucose.
Il n’est pas établi à quel niveau se situe cette anomalie :
altération du transport transcapillaire de l'insuline, moindre
effet de l'insuline sur ses tissus cibles ou interrelation métabolique glucose-acides gras ?
Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses.
Le défaut de la sécrétion d'insuline est lié à une mauvaise
reconnaissance du signal que représente le glucose par le
“détecteur de glucose” des cellules ß. Il s’expliquerait par
une glucotoxicité (effets délétères de l’hyperglycémie) et
une lipotoxicité chez le patient obèse.
L’hyperglucagonémie résulterait de la glucotoxicité.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
1.1. Défaut de reconnaissance du glucose par les cellules ß
Le défaut de la sécrétion d'insuline dans le diabète de type
2 est lié à une mauvaise reconnaissance du signal que représente le glucose par le “détecteur de glucose” des cellules ß.
Il n'a pas été établi si ce défaut fonctionnel est d'origine
génétique - défaut portant notamment sur un des facteurs
régulant le flux entrant du glucose, ou portant sur la glucokinase - ou s'il est acquis.
1.2. Glucotoxicité (47, 56, 66)
La glucotoxicité est l'hypothèse qui prévaut pour expliquer
le défaut acquis de l'insulino-sécrétion.
L'hyperglycémie chronique aurait, selon cette hypothèse,
des effets délétères sur l'insulino-sécrétion.
11
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Il a été montré que si la phase précoce de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose disparaît quand la glycémie
dépasse 6,7 mmol/l, elle est restaurée quand la glycémie est
normalisée (66).
Cependant, il n’est pas établi à quel niveau se situe cette
anomalie : altération du transport transcapillaire de l'insuline, moindre effet de l'insuline sur ses tissus cibles ou interrelation métabolique glucose-acides gras ?
Les mécanismes de cette toxicité restent hypothétiques
(43). En particulier, une diminution de 90 % du nombre de
protéines GLUT2 a été observée chez des diabétiques de
type 2, mais cette constatation ne rend sans doute pas compte du défaut d'insulino-sécrétion car le transport du glucose
dans la cellule ß n'influence le métabolisme que s'il est
diminué de 99 %.
1. Récepteurs de l’insuline
Dans le diabète de type 2, le nombre de récepteurs de l'insuline est globalement inchangé au niveau des cellules
cibles, ou légèrement diminué sur la membrane des adipocytes
(17, 42). Il a été montré, de plus, que la diminution de la liaison de l'insuline à son récepteur ne pouvait expliquer la
résistance à l'insuline.
C'est donc une étape post-récepteur (ou plusieurs) qui serait
concernée pour expliquer l’insulino-résistance en cas de
diabète de type 2 (17, 42).
1.3. Lipotoxicité (62)
L’hypothèse d’une lipotoxicité chez le patient obèse a été
avancée.
L’augmentation chronique des concentrations des acides
gras et des triglycérides dans le sang conduit à une accumulation lipidique dans les cellules ß du pancréas. Il en
résulterait la formation de monoxyde d’azote et de céramide provoquant l’apoptose des cellules ß (63). Il y aurait
ainsi déficit de l’insulino-sécrétion en réponse au glucose.
L'activité tyrosine kinase du récepteur de l'insuline est diminuée chez le diabétique mince de type 2, dans les cellules
cibles, par diminution de la population des récepteurs aptes
à être phosphorylés (28, 37, 42, 61).
Il semble que ce défaut ne soit pas héréditaire mais acquis.
Par ailleurs, il existerait des molécules naturelles qui pourraient diminuer cette activité tyrosine kinase : une glycoprotéine membranaire appelée PC-1 surexprimée chez le
diabétique de type 2, ainsi que le TNF-α et la leptine qui
sont surexprimés chez l'obèse (42).
2. Anomalies de la sécrétion de glucagon
La sécrétion de glucagon est anormale chez le sujet diabétique, ce qui reflète un mauvais fonctionnement des cellules
α du pancréas (26, 27).
L’inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est inférieure à la normale, aussi bien chez le
sujet prédiabétique intolérant au glucose, que chez le sujet
diabétique. L’altération de la sécrétion de glucagon serait
donc liée à une lésion précoce du pancréas endocrine, prélude à l’apparition d’un diabète de type 2.
Le mauvais fonctionnement des cellules α serait lié à leur
non reconnaissance du glucose en cas d’hyperglycémie
chronique (glucotoxicité).
Il en résulte une hyperglucagonémie.
2. Myocyte
Chez le diabétique, il y a diminution de la synthèse du glycogène et de l’oxydation du glucose dans le muscle.
2.1. Transport du glucose (67)
Des études sur des biopsies musculaires ont montré, in
vitro, que la stimulation du transport de glucose par l'insuline est diminuée de 50 % chez le diabétique de type 2.
De plus, cette diminution est corrélée à l'intensité du diabète.
Cette anomalie pourrait être en partie d'origine génétique.
La quantité de protéine GLUT4 n'apparaît pas diminuée,
mais une telle éventualuté ne peut être exclue (24, 42).
Insulino-résistance
Chez le diabétique de type 2, la réponse à l'insuline est perturbée par rapport au sujet normal :
2.2. Métabolisme du glucose
- la production hépatique de glucose est moins freinée,
Le métabolisme du glucose est perturbé.
- l'utilisation périphérique du glucose est moins stimulée.
- La phosphorylation du glucose (en G-6-P) par l'hexokinase II est diminuée de 60 % in vivo dans le muscle des diabétiques de type 2 (26, 27, 41, 55).
Les études réalisées in vivo ont permis d’identifier les tissus
(foie et muscle) et les voies métaboliques (néoglucogénèse,
synthèse de glycogène, et à un moindre degré oxydation du
glucose) responsables de l’insulino-résistance chez le sujet
diabétique (17, 42).
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
- L'activation de la glycogénèse est également diminuée, en
raison d’un défaut d’activation de la glycogène synthétase,
peut-être en raison d’un défaut de phosphorylation de la
protéine phosphatase (26, 27, 33).
12
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Traitement du diabète de type 2
- L'oxydation du glucose, associée à une baisse de l'activation
de la pyruvate déshydrogénase (PDH), est diminuée (26, 27).
En bref. Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures
hygiénodiététiques représentent le traitement initial et
essentiel du diabète de type 2.
Les sulfamides et les glinides, en se liant à un récepteur spéfique de la cellule β stimulent la sécrétion d'insuline.
La metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussi
l'action de l'insuline au niveau musculaire.
Les thiazolidinediones ou glitazones stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à une diminution des acides gras libres
circulants et améliore la captation du glucose.
Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol)
inhibent la liaison des oligosaccharides aux alphaglucosidases de la bordure en brosse de l'intestin grêle, retardant
l'hydrolyse de ces glucides en monosaccharides et donc leur
absorption ; ils ont essentiellement une action sur la glycémie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazone et metformine diminuent l’insulino-résistance.
2.3. Lipolyse
L'augmentation de la masse grasse s'accompagne d'un
accroissement de la lipolyse qui conduit à une élévation des
acides gras libres plasmatiques.
Le cycle de Randle rend compte alors de la compétition
entre ces acides gras et le glucose, avec une diminution de
l'oxydation de ce dernier.
Chez le diabétique de type 2 obèse, la lipolyse est moins
sensible à l'action de l'insuline et le taux sanguin ainsi que
l'oxydation des acides gras libres sont toujours élevés,
maintenant une oxydation du glucose réduite (29).
3. Adipocyte
Le tissu adipeux ne contribue que de façon quantitativementmineure à l'utilisation globale du glucose.
Traitement pharmacologique
(antidiabétiques oraux) (9, 10, 68)
L'action de l'insuline sur le transport du glucose est, comme
au niveau musculaire, diminuée (d'environ 80 %) dans les
adipocytes isolés des diabétiques de type 2.
Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiénodiététiques constituent le traitement initial et essentiel du
diabète de type 2. En cas d'échec thérapeutique témoignant
d'un déficit majeur de l'insulino-sécrétion, l'insuline doit
être envisagée (l’insulinothérapie ne sera pas développée ici).
Les antidiabétiques oraux peuvent être classés en cinq
familles pharmacologiques selon leur site d'action :
Contrairement au myocyte, le nombre de transporteurs
GLUT4 est dans l'adipocyte diminué de 50 %, et leur activité fonctionnelle serait également modifiée.
4. Hépatocyte
- les sulfamides et les glinides stimulent la sécrétion d'insuline par la cellule β,
La production de glucose hépatique est augmentée en période postprandiale chez le diabétique de type 2 par augmentation de la néoglucogénèse et non de la glycogénolyse
(20).
- la metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussi
l'action de l'insuline au niveau musculaire,
Deux facteurs peuvent contribuer à l’augmentation de la
néoglucogénèse :
- les glitazones augmenteraient la captation musculaire du
glucose par la baisse des triglycérides et acides gras libres
circulants,
- une hyperglucagonémie chronique qui augmente la synthèse des enzymes responsables de la néoglugénèse,
- des concentrations élevées d'acides gras dont l’oxydation
fournit les cofacteurs (ATP, acétyl CoA, NADH...) nécessaires
à la néoglucogénèse.
- les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol)
diminuent l'absorption par la muqueuse intestinale des
sucres apportés par l'alimentation, et ont donc essentiellement une action sur la glycémie post-prandiale.
Remarque
Sulfamides, glinides, glitazones et metformine diminuent
l’insulino-résistance.
La normalisation de la glycémie chez les sujets diabétiques
améliore l’insulino-résistance, quel que soit le traitement
utilisé (régime alimentaire, insulinothérapie, hypoglycémiants oraux). Il existerait donc chez ces sujets, en plus
d’une insulino-résistance d’origine génétique, une insulinorésistance acquise dont l’hyperglycémie serait responsable.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
1. Sulfamides hypoglycémiants (11, 15, 65)
Les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées ont été
découverts en 1942 et leur utilisation a débuté avec le carbutamide en 1955.
13
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Le dérivé le plus récent est le glimépiride (1996), efficace
avec une seule prise quotidienne.
De plus, les sulfonylurées semblent exercer des effets extrapancréatiques par amélioration de la sensibilité des tissus
périphériques à l'insuline et diminution de la captation d'insuline par le foie.
1.1. Pharmacocinétique
Les sulfamides sont rapidement absorbés, leur biodisponibilité est d'au moins 90 %, et ils sont fortement liés aux protéines plasmatiques (seule la fraction libre est active).
À l'exception du glibenclamide et du glimépiride, leur élimination est essentiellement rénale.
1.3. Effets indésirables (40)
- Des malaises hypoglycémiques peuvent être observés. Ils
surviennent le plus souvent de façon brutale et peuvent être
sévères, prolongés et difficiles à corriger.
- Des troubles digestifs (nausées, vomissement, diarrhées,
pesanteur épigastrique, douleur abdominale) sont rarement
observés mais peuvent conduire exceptionnellement à l'arrêt du traitement.
1.2. Pharmacodynamie
Les sulfamides hypoglycémiants agissent principalement
en stimulant la libération d'insuline par les cellules ß des
îlots de Langérhans pancréatiques. Cet effet repose sur une
augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique qu'est le glucose.
- Des réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire ou éruption cutanée), de photosensibilisation, de vascularite peuvent parfois survenir.
Ils se lient à une protéine membranaire qui est leur récepteur spécifique, provoquant la fermeture des canaux potassiques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de la
cellule ß. La fermeture de ces canaux potassiques induit une
dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des
canaux calciques) (32).
Une allergie croisée avec les autres sulfamides et leurs dérivés est possible, ainsi qu'un trouble hématologique en général réversible après arrêt du traitement (thrombopénie, leucopénie, anémie, agranulocytose et, rarement, aplasie
médullaire).
- Des cas isolés d'augmentation des enzymes hépatiques, de
cholestase avec ictère ou d'hépatite ont été rapportés en
cours du traitement ; les symptômes disparaissent généralement après arrêt du traitement mais une hépatite sévère peut
évoluer vers une insuffisance hépatique.
L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose des granules d’insuline.
Tableau : Caractéristiques pharmacocinétiques des sulfamides hypoglycémiants (68)
DCI
Spécialités
Demie-vie (h)
Elimination*
Carbutamide
GLUCIDORAL®
45
U
Chlorpropamide
DIABINÈSE®
36
U
Glibenclamide
(ou glyburide)
DAONIL®, EUGLICAN®,
5
U, B
Glibornuride
GLUTRIL®
8
U, b
Gliclazide
DIAMICRON®,
12
U ,b
Glipizide
GLIBÉNÈSE®, MINIDIAB®,
OZIDIA®
2,5 - 4
2,5 - 4
U, b
U
Tolbutamide
DOLIPOL®
4-6
U, b
Glimépiride
AMAREL®
5-8
U, B
* U : urinaire
NSFP
MIGLICAN®, HÉMI DAONIL®
B : biliaire
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
génériques
b : biliaire faible (d'après fiches de transparence 1999)
14
NSFP
NSFP : ne se fait plus
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
1.4. Contre-indications
2.1. Répaglinide
Les contre-indications des sulfamides sont les suivantes :
hypersensibilité aux sulfamides, diabète insulinodépendant,
diabète de type 1, diabète acido-cétosique, précoma diabétique, insuffisance hépatique, insuffisance rénale, grossesse.
Cf monographie du répaglinide, page 30.
2.2. Natéglinide
Cf chapitre “Médicaments en développement”, page 79.
1.5. Allaitement
En l'absence de données concernant le passage dans le lait
maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie chez le
nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ces sulfamides.
3. Biguanides (metformine)
Commercialisées depuis les années 50, les biguanides n'ont
aujourd’hui pour seul représentant que la metformine,
depuis le retrait vers la fin des années 1970 de la phenformine et de la buformine en raison d’un risque important
d'acidose lactique (11, 18, 15, 21, 40, 58).
1.6. Interactions
Les sulfamides sont contre-indiqués avec le miconazole
(voie générale, gel buccal) et déconseillés avec la phénylbutazone (voie générale), le danazol (majoration possible
de l'hypoglycémie et augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfamides) et l'alcool.
Ils nécessitent des précautions d'emploi avec de nombreux
médicaments dont les AINS, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et le fluconazole..
3.1. Pharmacocinétique
La metformine est absorbée principalement dans l'iléon,
avec une biodisponibilité de 50 %. Elle circule à l'état libre.
Elle est éliminée intacte par voie rénale. La demi-vie d'élimination varie de 9 à 12 heures.
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie de la metformine
est augmentée, exposant à un risque d'accumulation.
1.7. Relais d'un autre antidiabétique oral
3.2. Pharmacodynamie
— Le relais d'un autre antidiabétique oral par un sulfamide
peut généralement être envisagé. Pour le passage à un sulfamide, le dosage et la demi-vie de l’antidiabétique oral
(sulfamide ou non) précédent doivent être pris en compte.
Dans certains cas, particulièrement avec les sulfamides à
demi-vie longue (tel le chlorpropamide), il peut être nécessaire de pratiquer une fenêtre thérapeutique de quelques
jours afin d'éviter l'addition des effets des deux médicaments, qui risquerait d'entraîner une hypoglycémie.
Contrairement aux sulfamides, la metformine ne stimule
pas la sécrétion d'insuline : elle n'a pas d'effet hypoglycémiant chez le sujet non diabétique ; chez le diabétique, elle
permet de réduire l'hyperglycémie sans entraîner d'accident
hypoglycémique (sauf en cas de jeûne ou d'association
synergique).
Le mode d'action périphérique de la metformine est une
diminution de la production hépatique de glucose (néoglucogénèse) à partir du lactate et du pyruvate, ainsi qu'une
augmentation de la sensibilité périphérique à l'insuline et de
l'utilisation cellulaire du glucose par une action sur les substrats IRS du récepteur de l'insuline.
— Lorsqu'un sulfamide doit prendre le relais d'un autre
antidiabétique oral (sulfamide ou non), il est recommandé
de suivre la même procédure que pour l'instauration du traitement par un sulfamide, c'est-à-dire de commencer par la
posologie initiale recommandée et d'augmenter la posologie
par paliers successifs en fonction des résultats métaboliques.
Elle entraîne également un ralentissement de l'absorption
intestinale du glucose.
Elle aurait des effets favorables sur le métabolisme lipidique, en réduisant le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides totaux.
2. Glinides (11, 50, 64)
Le mécanisme d'action des glinides est identique à celui des
sulfamides, mais ils ne se lient pas au même récepteur
membranaire de la cellule ß. Leur efficacité semble glucodépendante, et est d'autant meilleure que la glycémie est
élevée avant le traitement.
3.3. Effets indésirables
- La metformine peut entraîner des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) en début de traitement. Ces
troubles sont réduits par une introduction à dose progressivement croissante du traitement et par la prise de metformine à la fin du repas.
Comme pour les sulfamides, l'association à la metformine
améliore le contrôle glycémique.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
15
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Il est possible d'atténuer ces troubles par l’absorption, à titre
momentané, de poudres inertes (assurant un pansement de
la muqueuse gastro-intestinale) ou de dérivés atropiniques,
ou d'antispasmodiques. Leur persistance impose l'arrêt du
traitement.
Elles diminueraient l'insulino-résistance par action sur les
récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes
dénommés “peroxisomal proliferator actifated gamma”
(PPAR-γ) qui appartiennent à la famille des récepteurs hormonaux nucléaires, et qui contrôlent la synthèse des lipides
et le métabolisme des hydrates de carbone.
- Elle peut entraîner ou favoriser la survenue d'un état d'acidose lactique (1 cas pour 40 000 années/malade) entraînant
une mortalité élevée en l'absence de traitement précoce.
Son incidence peut et doit être réduite par une bonne surveillance des facteurs de risque (insuffisance rénale aiguë,
organique ou fonctionnelle, cétose, jeûne prolongé, éthylisme, insuffisance hépatocellulaire ainsi que tout état d'hypoxémie), et par l'arrêt de la metformine 48 heures avant
une anesthésie générale ou l’injection de produit de contraste iodé. Les signes prémonitoires sont des crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs
abdominales et d'une grande asthénie.
Les thiazolidinediones se fixent sur un hétérodimère formé
par le PPAR-γ et un récepteur nucléaire qui est le récepteur
de l'acide rétinoïque. L'hétérodimère ainsi activé peut alors
se fixer sur une séquence spécifique de l'ADN, la "thiazolidinedione-responsive element" (ThRE), gène qui module
l'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4.
Il n’est pas établi dans quelle mesure cette liaison est à l'origine de l'action sur la glycémie, mais l'affinité pour ce récepteur semble bien corrélée à leur action métabolique in vivo.
D'autres mécanismes sont possibles, comme une stimulation directe de la quantité de glucose disponible dans les
adipocytes et les myocytes, ou restent à explorer telles que
diminution du TNFα ou de la leptine.
3.4. Contre-indications
La metformine est contre-indiquée en cas : d'insuffisance
rénale (contre-indication relative pour certains auteurs),
même modérée, organique ou fonctionnelle ; de déshydratation (diarrhées, vomissements) ; de pathologie aiguë comportant un risque d'altération de la fonction rénale (fièvre,
état de choc, infection aiguë) ; d'insuffisance hépatocellulaire ; d’intoxication alcoolique aiguë ; d’acidocétose ; de
précoma diabétique ; de risque d'hypoxie tissulaire sévère
(insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, infarctus
du myocarde récent) ; d’exploration par des produits de contraste iodés.
Remarque :
Les PPAR régulent l'expression des gènes en se liant à des
séquences d'ADN appelées éléments de réponse aux PPAR.
Ces éléments ont été identifiés dans des régions régulières
de gènes codant pour des enzymes modulant le métabolisme des lipides, montrant un rôle physiologique des PPAR
dans la régulation de l'homéostasie lipidique.
Les PPAR-α sont activés par des concentrations micromolaires d'acides gras à longue chaîne et les PPAR-δ par des
composés appelés "peroxisome proliferators" parmi lesquels les fibrates. Les thiazolidinediones sont des ligands
des PPAR-γ. L'activation de ces récepteurs exprimés surtout
au niveau du tissu adipeux induisait la différenciation des
adipocytes. Leur liaison aux autres PPAR semble négligeable.
4. Thiazolidinediones
ou glitazones (11, 15, 19, 40, 57)
4.1. Généralités
4.2. Rosiglitazone
Le premier représentant des thiazolidinediones, la troglitazone, a été mis sur le marché japonais puis américain et
anglais en 1997. La demande d'AMM européenne de la troglitazone a été abandonnée à la suite de divers cas d'hépatites sévères suivies de plusieurs décès qui ont conduit à son
retrait du marché américain en mars 2000.
Le métabolisme des nouvelles thiazolidinediones - rosiglitazone et pioglitazone - permet d'espérer une bien meilleure tolérance. Contrairement à la troglitazone, elles n'augmentent pas le cytochrome P450 3A4 et n'interagissent pas
avec les contraceptifs oraux, la metformine, la digoxine et
la ranitidine.
Elles semblent améliorer la sensibilité périphérique à l'insuline au niveau des tissus adipeux, du muscle et du foie.
Elles stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à une diminution des acides gras libres circulants. La captation du glucose est ainsi amélioré.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Cf monographie, page 41.
4.3. Pioglitazone
Cf monographie, page 82.
5. Inhibiteurs des alphaglucosidases
Cf monographies de l’acarbose et du miglitol, pages 50, 70.
Les inhibiteurs des alphaglucosidases inhibent de façon
compétitive et réversible la liaison des oligosaccharides aux
alphaglucosidases de la bordure en brosse de l'intestin
grêle, retardant l'hydrolyse de ces glucides en monosaccharides et donc leur absorption (8, 16).
16
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Il en résulte une réduction des glycémies post-prandiales.
La prise en charge doit être globale, dirigée contre tous les
facteurs de risque, pour prévenir les complications micro et
macrovasculaires de la maladie. Elle fait appel à des
moyens non pharmacologiques, - alimentation et exercice
physique appropriés -, et pharmacologiques. Ces derniers
ont fait l’objet des recommandations de l’AFSSAPS,
publiées en 1999, puis de l’ANAES, publiées en 1999 et en
mars 2000 (3, 4, 5).
Remarque : digestion des glucides alimentaires.
La digestion des glucides alimentaires est assurée par les
alpha-amylases de la lumière intestinale (salivaire et pancréatique) et par les glucosidases de la bordure en brosse
des entérocytes.
- Les alpha-amylases hydrolysent la plupart des liaisons α
1-4 de l'amidon avec formation de maltose, maltotriose et
“α-dextrines limites”, comportant 5 à 8 résidus glucose.
Le régime et l’activité physique sont indispensables à toutes
les étapes de la stratégie thérapeutique.
- Les α-glucosidases hydrolysent tous les disaccharides alimentaires qui atteignent le jéjunum sans modification, ainsi
que les résidus provenant de la digestion de l'amidon à l'exception du lactose, hydrolysé par une β-glucosidase.
Prise en charge pharmacologique
de l’hyperglycémie (ANAES, mars 2000)
Les 3 principales enzymes impliquées sont la gluco-amylase qui hydrolyse les liaisons α 1-4 avec formation de glucose, la saccharase (sucrase) qui hydrolyse le saccharose en
glucose et fructose, et l'α-dextrinase (isomaltase) qui
hydrolyse les liaisons α 1-6 des “dextrines limites”.
Le diabète de type 2 est une maladie évolutive qui va généralement nécessiter au fil des années une escalade des traitements.
1. Objectifs glycémiques
L'absorption des glucides se fait de façon complète dans les
premiers 70 cm du jéjunum.
Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs
d'HbAlc. Ils doivent être individualisés en fonction de l’âge
du patient, des comorbidités et du contexte psychosocial.
Traitement non pharmacologique
Les valeurs de référence sont les suivantes :
- HbAlc ≤ 6,5 % : objectif optimal à atteindre ;
Cf chapitre “Stratégie thérapeutique”.
- HbA1c ≤ 6,5 % : une modification de traitement n’est pas
nécessaire (sauf effets indésirables sévères) ;
- HbA1c entre 6,6 et 8 % (sur deux contrôles successifs) :
une modification du traitement peut être envisagée, en fonction de l’appréciation par le clinicien du rapport avantages/inconvénients,
Stratégie thérapeutique
En bref. . La prise en charge doit être globale, dirigée contre
tous les facteurs de risque, pour prévenir les complications
micro et macrovasculaires. Les objectifs glycémiques se
traduisent en objectifs d'hémoglobine glyquée (HbAlc).
L'éducation du patient est à la base de la prise en charge du
diabète de type 2 et de son suivi : conseils individualisés pour
une diététique et pour une activité physique appropriées.
Aucun hypoglycémiant n’est nécessaire si l'HbA1c est ≤ 6,5
avec régime seul.
Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en
cas d'échec du régime et HbAlc > 6,5 %.
En cas d’échec, une bithérapie orale, associant deux médicaments de deux classes différentes est instaurée.
En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, la mise à
l'insuline est recommandée, sauf cas particuliers.
La prise en charge des facteurs de risque doit être d'autant
plus active que le risque cardio-vasculaire global du patient
est élevé. L'arrêt d’un éventuel tabagisme est impératif .
La pression artérielle recherchée est de 140-80 mmHg.
Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
- HbA1c > 8 % (sur deux contrôles successifs) : une modification du traitement est recommandée.
2. Première étape : non pharmacologique
Il est d’abord recommandé de donner des conseils individualisés pour une diététique et pour une activité physique
appropriées, sans médications hypoglycémiantes associées,
si l'HbA1c est ≤ 6,5 sous régime seul.
3. Deuxième étape : monothérapie orale
* Quand la prescrire ?
Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en
cas d'échec du régime seul : HbAlc sous régime seul > 6,5 %
sur deux contrôles successifs effectués à 3-4 mois d'intervalle.
17
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
* Quand la prescrire ?
La place éventuelle d’une bithérapie initiale, associant deux
classes d’hypoglycémiants oraux, chacune prescrite à
faibles doses, n’a pas été évaluée.
— Une bithérapie est conseillée lorsque l’HbAlc est > 6,5 %
sur deux contrôles successifs effectués à 3-4 mois d'intervalle sous monothérapie orale à posologie optimale.
— Elle est recommandée lorsque l'HbA1c est > 8 %, sous
monothérapie orale à posologie optimale.
* Quelle attitude en cas de surpoids ?
— Surpoids important avec un IMC > 28 et fonction rénale normale ou peu perturbée (clairance de la créatinine
calculée par la formule de Cockcroft > 60 ml/min) :
la metformine est généralement recommandée du fait d’un
avantage dans cette éventualité pour prévenir les différents
événements liés au diabète.
* Quelle bithérapie ?
Le choix de la bithérapie orale est laissé à l'appréciation du
clinicien à la lumière des rapports bénéfices/risques des différentes médications :
- sulfamides/metformine,
- sulfamides/inhibiteurs des alpha-glucosidases,
- metformine/inhibiteurs des alpha-glucosidases.
— Surpoids modéré (IMC < 28) et patients de poids normal :
le choix de la monothérapie initiale est laissé à l'appréciation du clinicien, à la lumière du rapport avantages/risques
des médications disponibles : metformine, sulfamides
hypoglycémiants ou autres insulinosécrétagogues (répaglinide), inhibiteurs des alpha-glucosidases.
La bithérapie sulfamides/metformine, - chaque médication
étant donné à posologie optimale -, représente le traitement
oral maxima.
Remarque
La place éventuelle d'une trithérapie associant sulfamide,
metformine et inhibiteur des alpha-glucosidases n'a pas été
évaluée.
* Quand remplacer une monothérapie insuffisamment
efficace par une autre monothérapie ?
Avant de s'orienter vers une bithérapie, le remplacement
d’une monothérapie insuffisamment efficace par une autre
monothérapie est conseillé dans deux circonstances :
5. Quatrième étape : insulinothérapie
— le remplacement de la metformine par un sulfamide ou
vice versa, lorsque des effets indésirables empêchent d'atteindre la dose maximale de l'AMM,
* Quand la prescrire ?
— la prescription d’un sulfamide hypoglycémiant ou de la
metformine en monothérapie, en remplacement d’un inhibiteur des alpha-glucosidases inefficace.
En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, la mise à
l'insuline est recommandée, sauf cas particuliers.
— L'indication d’une insulinothérapie est recommandée
lorsque l'HbA1c est > 8 % sur deux contrôles successifs
sous l'association sulfamide/metformine à posologie optimale.
Remarques
- À l’intérieur de chaque classe thérapeutique, des différences, notamment de pharmacocinétique pour les sulfamides et autres insulinosécrétagogues, peuvent orienter la
prescription.
— Elle est laissée à l'appréciation par le clinicien du rapport
bénéfices/inconvénients de l'insulinothérapie lorsque
l'HbA1c est comprise entre 6,6 et 8 % sous la même association.
- Chez le sujet âgé, les sulfamides hypoglycémiants à demivie longue et ceux à forme galénique de type libération prolongée doivent être évités en raison du risque hypoglycémique.
Dans les deux cas, la diététique aura au préalable été réévaluée et un facteur intercurrent de décompensation aura été
recherché.
Des cures transitoires d'insuline dans le but théorique de
restaurer l'efficacité du traitement oral ne sont pas recommandées, sauf en cas de facteur transitoire intercurrent de
déséquilibre.
- La posologie d'un sulfamide hypoglycémiant doit être lentement progressive.
4. Troisième étape : bithérapie orale
* Quelle insulinothérapie ? quelle association ?
En cas d’échec primaire ou secondaire de la monothérapie
orale initiale, il est recommandé de prescrire une bithérapie
orale, associant deux médicaments de deux classes d'hypoglycémiants différentes.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
— La prescription d’une insuline intermédiaire au coucher
peut constituer la première étape de la mise à I'insuline du
diabétique de type 2.
18
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
2. Mesures qualitatives
L'insuline au coucher est généralement, mais pas nécessairement dans un premier temps, associée à une monothérapie orale. La metformine doit être préférée aux sulfamides
en cas de surpoids.
Le régime ne doit pas être seulement hypocalorique car il
faut respecter un équilibre entre les différents nutriments
(glucides-protides-lipides).
— En cas d'échec de l'association hypoglycémiants
oraux/insuline au coucher à atteindre ou maintenir les
objectifs de l'HbA1c, une insulinothérapie conventionnelle
à 2 injections par jour d'insuline intermédiaire est généralement prescrite. Ce schéma d'insulinothérapie conventionnelle peut aussi être proposé d'emblée.
Protéines
L’apport de protéines doit être de 15 % ce qui correspond à
la consommation habituelle de la majorité de la population.
Le problème ne se pose qu'avec les glucides et les lipides.
Glucides
Il existe un consensus pour la valeur "plancher" des glucides.
140 g à 180 g par jour, soit 40 à 50 % des calories totales,
sont nécessaires pour les tissus gluco-dépendants dont le
SNC, afin de ne pas stimuler excessivement la néoglucogénèse à partir des protides du foie. Si cette valeur maximum
est supérieure à 55 %, la glycémie est mieux contrôlée mais
au détriment de la valeur gustative et de la palatabilité par
manque de lipides. Le meilleur équilibre se situe plutôt
entre 40 % et 55 % de glucides, les lipides représentant
alors 30 % à 45 % des calories totales.
La combinaison la plus fréquente associe 45 % de glucides
et 20 % d'acides gras (AG) mono-insaturés.
— En cas d’échec d’une insulinothérapie conventionnelle à
2 injections à atteindre ou maintenir les objectifs d'HbAlc,
une insulinothérapie intensive à 3 injections ou plus par
jour est recommandée.
Ce schéma d’insulinothérapie intensive peut aussi être proposé d'emblée. L’emploi d'un analogue rapide de l’insuline
avant chaque repas est une modalité efficace d'insulinothérapie intensive.
L'association d'hypoglycémiants oraux à une insulinothérapie conventionnelle ou intensive peut être recommandée si
les doses d'insuline nécessaires sont importantes ou pour
limiter la prise de poids (metformine).
La mise à l’insuline nécessite pour être efficace et sûre une
éducation appropriée (avis d’un diabétologue recommandé).
Lipides
Le rapport des AG mono-insaturés/poly-insaturés/saturés
doit être individualisé selon le patient. La formule 55 % de
glucides et 30 % de lipides (rapport des AG égal à 1/1/1) est
proposée en cas de poids normal et d'absence de dyslipidémie, alors que la formule 40 % et 45 % convient mieux en
cas d'obésité androïde (répartition abdominale et viscérale
des graisses) avec hypertriglycéridémie et HDL bas. Dans
ce dernier cas, le régime doit être enrichi en AG mono-insaturés (rapport des AG égal à 2,5/1/1).
Mesures hygiéno-diététiques
dans le diabète de type 2 (49)
Cf Annexe 1
1. Perte de poids
L'index glycémique des aliments devrait toujours être utilisé, mais il est en fait difficilement applicable en pratique. Il
est souvent préférable de formuler des recommandations
simples, qui restent un moyen très efficace de prévenir des
hyperglycémies, par exemple de consommer des aliments
amylacés en privilégiant ceux à faible indice glycémique
(pâtes, riz, légumes secs plutôt que pain et pommes de
terre), les sucres rapides ne devant être consommés qu'à la
fin des repas et ne devant pas dépasser 10% de l'apport en
hydrates de carbone et le moins possible de sucreries et
pâtisseries.
Les sujets diabétiques sont majoritairement obèses, et il a
été montré qu'une baisse du poids corporel de l'ordre de 5 à
10 % associée à un régime entraîne une baisse de la glycémie par diminution de la production hépatique de glucose et
augmentation de la sensibilité des tissus périphériques à
l'insuline.
Une perte de poids aurait une action à long terme supérieure sur la glycémie à celle de l'insuline.
Il semble que la baisse de la glycémie soit due à 40 % à la
restriction calorique et à 60 % à la perte de poids elle-même.
Une restriction calorique modérée mais soutenue est préférable.
3. Exercice physique (5, 49)
Une perte de 4 kg en quelques jours améliore notablement
la glycémie, mais l'effet est moins net pour la perte de 5 à 6 kg
supplémentaires pendant les 10 jours suivants. L'objectif est
une baisse du poids corporel de 2 à 4 kg par mois pour sauvegarder la masse maigre, éviter la fatigue et permettre d'atteindre un poids raisonnable.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
L’exercice physique doit être précédé d'un examen cardiovasculaire minutieux. Il permet chez les sujets diabétiques
de type 2 une diminution des triglycérides plasmatiques et
une augmentation du cholestérol HDL.
19
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2
à l’exclusion de la prise en charge des complications (ANAES, mars 2000)
Diabète de type 2 : glycémie à jeun = 1,26 g/l
Régime + activité physique
HbA1c > 8 %
HbA1c entre 6,6 et 8 %
HbA1c = 6,5 %
Évaluer bénéfices/inconvénients
continuer
Monothérapie orale
IMC > 28
IMC < 28
Au choix :
- metformine : bénéfice pondéral
- sulfamides : risque hypoglycémique
- inhibiteurs des alphaglucosidases :
activité hypoglycémiante globale légèrement inférieure
- metformine
- sulfamides ou inhibiteurs des alphaglucosidases
en cas d’intolérance à la metformine
Si insuffisant
Optimiser la posologie
HbA1c > 8 %
HbA1c entre 6,6 et 8 %
HbA1c = 6,5 %
Évaluer bénéfices/inconvénients
continuer
Bithérapie orale
Au choix :
Sulfamides + metformine
Sulfamides + inhibiteur des
alphaglucosidases
Metformine + inhibiteur des
alphaglucosidases
Si insuffisant
Sulfamides + metformine à posologie optimale
HbA1c > 8 %
HbA1c entre 6,6 et 8 %
HbA1c = 6,5 %
Évaluer bénéfices/inconvénients
continuer
Insulinothérapie
Insuline NPH au coucher
± metformine si surpoids
± sulfamides
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
échec
succès
20
2 NPH/j
échec
succès
3 ou 4 injections
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
1. Tabac
Des programmes d'entraînement sur plusieurs semaines
améliorent la glycémie à jeun, le taux de HbA1c et la tolérance au glucose.
Mais ces résultats bénéfiques sont temporaires.
L'activité doit être régulière (2 ou 3 fois par semaine) et
modérée plutôt qu'irrégulière et prolongée.
L'activité doit être supérieure à 50 % de la VO2max (dépense énergétique de 300 Kcal/h).
La durée idéale de l’exercice est de 30 à 60 minutes, car
c'est au-delà de 30 minutes que les acides gras des réserves
adipeuses sont mobilisés de manière significative, ce qui
laisse supposer un bénéfice chez l'obèse en terme de perte
de poids, à condition bien sûr de veiller à ce que le patient
n'augmente pas ses apports caloriques à l'issue de l'effort.
Les sports suivants sont conseillés : randonnée, jogging,
cyclisme, natation, golf, ski de fond, sans oublier que la
recommandation la plus facilement applicable est d'augmenter l'activité physique quotidienne telles que la marche
à pied et la montée des escaliers.
L'arrêt d’un éventuel tabagisme est impératif chez le diabétique de type 2 (35).
— Il faut d’abord informer le patient des risques liés au
tabagisme.
— Ensuite il faut évaluer sa dépendance envers la nicotine
(test de Fagerström).
— Enfin, il faut obtenir l’arrêt du tabagisme en tenant compte du profil du patient. L'emploi de substituts nicotiniques
est recommandé en cas de dépendance modérée ou forte.
2. Hypertension artérielle
Les valeurs cibles de la pression artérielle chez le diabétique de
type 2 sont définies : 140-80 mmHg (1, 2, 36, 48, 52).
L'instauration d’une thérapeutique antihypertensive et/ou la
modification d'une thérapeutique antihypertensive en cours
sont recommandées au-dessus de ces valeurs.
Éducation du patient (ANAES 2000)
Si toutes les classes d'antihypertenseurs peuvent être prescrites au patient diabétique de type 2, seuls les diurétiques à
doses modérées, les bêtabloquants (cardiosélectifs) et les
inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été évalués en
terme de bénéfices sur la morbi-mortalité.
Une bi ou plurithérapie est recommandée en cas d'échec
d'une monothérapie à atteindre ou à maintenir la pression
artérielle < 140-80 mmHg.
L'éducation du patient est à la base de la prise en charge du
diabète de type 2 et de son suivi. Elle consiste en l’information et la formation à l'autogestion du diabète et de son
traitement et de ses complications, et en l’évaluation ultérieure des acquis sur ces points particuliers.
Elle améliore l’observance du traitement non pharmacologique, favorise la réduction pondérale et est associée à un
meilleur contrôle glycémique.
L'autosurveillance glycémique est un outil utile dans certains cas pour cette éducation.
Le projet éducatif devra être personnalisé. Il sera énoncé en
termes d'objectifs et devra être conduit en termes de
“savoir-faire”.
3. Anomalies lipidiques
Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée chez
le diabétique de type 2 qui présente des anomalies lipidiques après obtention du meilleur contrôle glycémique
possible. En effet, à cholestérolémie égale, le risque d’infarctus du myocarde est plus élevé chez le diabétique de
type 2 par rapport au sujet normal (4, 59).
L'entourage du patient doit être associé au projet éducatif.
L'éducation du diabétique de type 2 devra être régulièrement réévaluée, pour s'assurer de la manière dont le patient
intègre progressivement à sa vie quotidienne les objectifs
d'éducation (accord professionnel).
Remarques
— L'aspirine à dose modérée (< 100 mg/jour) est recommandée en prévention primaire chez le diabétique de type 2
lorsqu’il existe d'autres facteurs de risque vasculaire associés (39).
— Le traitement du patient diabétique de type 2 âgé suppose d’établir un compromis au cas par cas entre des valeurs
cibles, qui peuvent être relevées en fonction de l’âge et des
comorbidités, et l'intérêt de réduire au mieux les polymédications pour limiter les risques d'hypoglycémies et les
risques liés à une insuffisance rénale.
Prise en charge des facteurs de risque
associés au diabète
La prise en charge des facteurs de risque doit être d'autant
plus active que le risque cardio-vasculaire global du patient
est élevé (accord professionnel).
Le risque cardio-vasculaire global, c'est-à-dire celui de présenter un accident vasculaire par exemple dans les 10 ans,
est évaluable à partir de logiciels ou de calculettes appropriées.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Il convient d’éviter les restrictions alimentaires.
21
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Surveillance
Une valeur supérieure à 7,7 mmol/l 1 h 30 après la fin d'un
repas lors d'un dépistage demande un complément d'investigations.
(Normale < 7 mmol/l à jeun).
du patient diabétique de type 2
Cf Annexe 2
* Suivi
En bref.
Le suivi biologique repose essentiellement sur la détermination de l’HbA1c effectuée tous les 3 à 4 mois.
D’autres dosages sont éventuellement utiles : fructosamine,
peptide C et insulinémie qui permettent d'apprécier l'état
d'insulino-résistance, clamp euglycémique hyperinsulinémique et hyperglycémique.
Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise en
charge des complications du diabète.
Le suivi du contrôle glycémique doit reposer sur le dosage
de l'HbA1c effectué tous les 3 à 4 mois dans un même laboratoire, la technique utilisée devant avoir des coefficients de
variation intra et inter-laboratoire inférieurs à 5 %.
L'objectif optimal est d’atteindre une valeur d'HbA1c ≤ 6,5 %
(normale = 4-6 %). Une modification du traitement peut
être envisagée pour une valeur (confirmée sur 2 dosages
successifs à 2 mois d'intervalle) d'HbA1c comprise entre
6,6 et 8 % ; elle doit être envisagée en cas de valeur supérieure à 8 %.
Suivi biologique
L'intérêt de l'auto-surveillance glycémique n'est pas démontré avec le régime et/ou les hypoglycémiants oraux, mais
elle peut être utile pendant la phase d'éducation, au début
d'un nouveau traitement (sulfamide notamment), et en cas
de maladie intercurrente ou de prescription d'une médication diabétogène. Elle est en revanche toujours nécessaire
en cas de traitement par l'insuline.
(Paramètres biologiques de surveillance ou d'exploration
du métabolisme du glucose (6, 13, 30, 31)
1. Surveillance habituelle
1.1. Hémoglobine glyquée ou glycosylée
La glycation est la liaison covalente du glucose aux groupements amines des protéines.
Le dosage d'une protéine glyquée reflète la glycémie
moyenne pendant sa demi-vie : 2 à 3 semaines pour l'albumine, 8 à 10 semaines pour l'hémoglobine.
La glycémie au laboratoire n'est pas indispensable mais
peut être pratiquée pour contrôler la précision dans le cas
d'une autosurveillance glycémique, ainsi qu'en l'absence
d'autosurveillance glycémique au début d'un nouveau traitement (sulfamide notamment), et en cas de maladie intercurrente ou de prescription d'une médication diabétogène.
Le dosage de l'HbA1c est la seule méthode validée par des
essais randomisés qui permet d'apprécier la moyenne de la
glycémie pendant les 2-3 mois précédant le prélèvement.
Il doit être pratiqué tous les 3 à 4 mois.
Les mesures systématiques de la fructosamine et de la glycosurie ne sont pas recommandées.
2. Autres dosages éventuellement utiles
(Normale = 4 à 6 %, artificiellement plus basse en cas
d'hémolyse et plus élevée en cas de splénectomie).
Elle peut dépasser 12 % chez le diabétique.
2.1. Peptide C
Le peptide C relie dans la molécule de pro-insuline les
chaînes A et B de l'insuline. Il n'est pas métabolisé par le
foie mais à 85 % par le rein, et une fraction d'environ 15%
est éliminée non dégradée dans les urines. Son taux périphérique reflète fidèlement l'insulino-sécrétion pancréatique endogène (d'autant que l'insuline du commerce n'en
contient pas).
(Normale = 1 à 5 mg/l ou 0,2 à 1 nmol/l à jeun).
En période post-prandiale, la valeur normale du peptide C
est ≤ 7 µg/l ou 1,4 nmole/l.
Remarque : plusieurs recommandations notent que l’absence de standardisation entre les différents laboratoires d’analyses est un facteur limitant l’interprétation des résultats de
la mesure de HbA1c.
1.2. Glycémie
* Définition
(diabète = glycémie à jeun > 7 mmol/l)
La glycémie représente le dosage essentiel dans le dépistage du diabète.
Après un repas contenant des hydrates de carbone, la glycémie s'élève transitoirement pendant 1 à 2 h.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
2.2. Fructosamine
La fructosamine correspond à la céto-amine constituée par
la liaison covalente du glucose aux protéines sériques.
22
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Le diabète et ses complications
Son dosage correspond donc en fait à celui de la fraction
glyquée des protéines sériques, essentiellement l'albumine.
Il reflète les variations glycémiques sur une période correspondant à la demi-vie de ces protéines, soit 1 à 3 semaines,
et n'est utile que s'il est besoin d'évaluer l'équilibre glycémique à court terme (à 15 jour par exemple, comme c'est le
cas au cours de la grossesse). Sa valeur est inférieure à 3,6
mmol/l en cas de diabète bien équilibré, et peut dépasser
dans le cas contraire 6 mmol/l.
Contrairement à l'HbA1c qui est un pourcentage, la fructosamine est une valeur absolue et est donc dépendante de la
protidémie totale et de l'état nutritionnel.
En bref.
Les complications du diabète de type 2 peuvent être :
- d’ordre métabolique : coma acido-cétosique (rare) avec
déshydratation extracellulaire ; coma par acidose lactique ;
coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique qui
peut révéler un diabète de type 2 méconnu ; hypoglycémie,
- d’ordre dégénérative : micro-angiopathie (néphropathie,
rétinopathie le plus souvent non proliférative, neuropathie
périphérique touchant le plus souvent les membres inférieurs) et macro-angioapathie (maladie coronaire, artériopathies des membres inférieurs),
- d’ordre infectieux (appareil urinaire).
Le dépistage du risque vasculaire nécessite un examen clinique, un électrocardiogramme, un suivi de la pression artérielle et un bilan lipidique Un bilan ophtalmologique, rénal
et neurologique régulier est recommandé.
(Normale = 1,5 à 2,8 mmol/l).
2.3. Insulinémie
Surtout utile dans l'étude des hypoglycémies, le dosage de
l'insuline permet aussi d'apprécier l'état d'insulino-résistance du patient par la mesure du taux d'insuline sécrétée pour
maintenir la glycémie à des valeurs normales.
(Normale = 10 à 20 mU/l ou 70 à 144 pmol/l)
Description (31)
1. Complications métaboliques
2.4. Clamp euglycémique hyperinsulinémique (17, 42)
Le clamp euglycémique hyperinsulinémique est un examen
d'exploration in vivo permettant d'étudier la capacité des tissus périphériques à utiliser le glucose en réponse à l'insuline.
La glycémie est maintenue normale et constante par une
perfusion de glucose précisément ajustée et mesurée, alors
que des doses croissantes d'insuline (par paliers d'au moins
60 minutes) sont administrées. Une courbe dose-réponse de
la quantité de glucose perfusée, et donc captée par les tissus
périphériques, en fonction des taux d'insuline ,est ainsi
dressée.
La valeur maximale de captation est normalement supérieure à 10 mg/kg/min, et abaissée en cas d'insulino-résistance.
1.1. Coma acido-cétosique
2.5. Clamp hyperglycémique (17, 42)
* Mécanisme
Le maintien d'une hyperglycémie à une valeur constante par
perfusion mesurée de glucose permet d'étudier l'insulinosécrétion par dosage de l’insulinémie.
Une diminution du taux sanguin de l'insuline ou l'augmentation de l'insulino-résistance périphérique conduit à l'incapacité des cellules musculaires à utiliser le glucose circulant.
La conséquence en est une hyperglycémie croissante et l'activation de l'autre source d'énergie (Acétyl-CoA/NADP)
que représente la voie des acides gras (lipolyse) avec production finale de corps cétoniques et acides, voie freinée en
temps normal par l'insuline.
Les corps cétoniques et acides entraînent lors de leur élimination une perte urinaire de sodium et surtout de potassium
(1/3 du stock).
* Étiologie
Le coma acido-cétosique concerne surtout le diabète de
type 1 et dans une moindre mesure le diabète de type 2.
Chez les patients présentant un diabète de type 1, les causes
de ce coma sont l'arrêt de l'insulinothérapie (10 %) ou un
stress {infection (35 %), accident cardiovasculaire (15 %),
chirurgie (5 %), grossesse (5 %)}.
Si les patients souffrant d’un diabète de type 2 présentent
rarement une acidocétose, ils peuvent présenter des corps
cétoniques et une acidose (habituellement légère), à cause
d’une réduction de l’apport alimentaire et d’une réduction
notable de la sécrétion d’insuline due à une hyperglycémie
sévère et persistante (toxicité du glucose).
Suivi clinique
Cf chapitre “Le diabète et ses complication”.
Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise en
charge des complications du diabète.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
23
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
* Symptomatologie
L'insulinémie serait à un taux suffisant pour inhiber la lipolyse et donc la production de corps cétoniques à partir des
acides gras libres, d'où l'absence de cétose, mais insuffisante pour permettre la pénétration intracellulaire du glucose.
L'hyperosmolarité extracellulaire due à l'hyperglycémie
entraîne une diurèse osmotique et en final une déshydratation extracellulaire (par fuite urinaire de glucose et d'eau).
Les autres conséquences sont l'hyperurémie par augmentation du catabolisme azoté et la sécrétion de glucagon et de
catécholamines.
Le coma hyperosmolaire apparaît le plus souvent chez le
sujet de plus de 60 ans, sans cétose mais avec une forte
hyperglycémie (> 33 mmol/l), expliquant la présence d’une
importante hyperosmolarité. Le rein élimine alors fortement le glucose, mais aussi l'eau (polyurie osmotique).
En l'absence d'apports hydriques suffisants, l'hypovolémie
qui en résulte a pour conséquences une souffrance cérébrale par déshydratation extracellulaire et une insuffisance
rénale fonctionnelle. Cette dernière a pour effet une hypernatrémie et une élévation importante du seuil rénal du glucose, ce qui augmente encore la glycémie.
De plus, l'insulino-sécrétion est diminuée par la libération
de catécholamines secondaire à l'hypovolémie. Une acidose métabolique peut apparaître par rétention de sulfates et
de phosphates, et augmentation des lactates.
* Traitement
Le traitement fait appel : à l'insuline administrée en intraveineuse continue ou toutes les heures, à la correction de la
déshydratation, avec perfusion de potassium (selon l’acidose) et de bicarbonates (0,5 à 1,0 litre si pH < 7) et au traitement de la cause déclenchante. Chez les patients atteints de
diabète de type 2, l’insuline n’est pas habituellement nécessaire si l’hyperglycémie sévère a été corrigée.
1.2. Coma par acidose lactique
Le coma par acidose lactique est un syndrome douloureux
avec crampes, troubles digestifs et douleurs abdominales.
La mortalité avoisine 40 %, par choc hyperkaliémique (l'insuline favorisant au contraire l'accumulation intracellulaire
de potassium) et anoxie tissulaire.
Le traitement consiste en une réhydratation (8 à 12 l
d'eau/24 h), un remplissage vasculaire, un apport de potassium et l’administration d’insuline si nécessaire - notamment chez le patient obèse -, sans oublier le traitement des
facteurs déclenchants et la prévention des complications du
décubitus et de l'intense déshydratation (thromboses).
L'accumulation d'acide lactique a 2 causes possibles :
- augmentation de sa production par catabolisme anaérobique excessif du glucose par la cellule périphérique, en cas
de mauvaise oxygénation cellulaire (états de choc, intoxication au CO...),
1.4. Hypoglycémie
Fréquente avec l'insulinothérapie, l’hypoglycémie peut
apparaître aussi avec tous les sulfamides hypoglycémiants
(ceux à demi-vie longue surtout) en cas d'insuffisance rénale ou lors d'une interaction médicamenteuse.
- diminution de son élimination par insuffisance hépatique
(le foie recyclant le lactate comme substrat de la néoglucogénèse) ou insuffisance rénale.
Pâleur, sueur et tachycardie sont des signes d'hyperadrénergie souvent plus évocateurs que les signes de neuroglucopénie (fatigabilité, troubles de l'humeur...).
Le traitement associe ventilation, perfusion de furosémide,
hémodialyse (pour éliminer lactates et potassium) et alcalinisation par bicarbonates.
En l'absence d'administration de sucre, une agitation psychomotrice, des convulsions et un coma peuvent apparaître,
témoigant d'une souffrance cérébrale pouvant évoluer vers le
décès.
Remarque. La metformine entraînerait une hyperproduction
de lactates par l'intestin, mais l'acidose lactique n'apparaît
qu'en cas d'accumulation de ce médicament dans l'organisme par insuffisance rénale. L'acidose lactique survient
essentiellement en cas de non respect des contre-indications
à la metformine, ou d'intoxication alcoolique aiguë.
2. Complications dégénératives
1.3. Coma hyperglycémique hyperosmolaire
2.1. Micro-angiopathies (60)
Le coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique
peut révéler un diabète de type 2 méconnu.
Il représente 5 à 10 % des comas métaboliques des diabétiques. C'est l'aboutissement d'un processus auto-entretenu,
caractérisé par une hyperglycémie, une déshydratation massive et un plasma hyperosmolaire conduisant à des troubles
de la conscience, accompagnés parfois de convulsions.
* Néphropathie (44 46)
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
La plus grave des complications dégénératives est la
néphropathie. Elle atteint 20 à 30 % des diab’tiques de type
1, et seulement 2 à 3 % des diabétiques de type 2. Toutefois,
le diabète de type 2 étant 10 fois plus fréquent que celui de
type 1, un diabétique dialysé sur 2 est un diabétique de type 2.
24
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
2.2. Macro-angiopathie (complications cardio-vasculaires)
Les complications cardiovasculaires consistent en une
atteinte coronarienne, une artériopathie des membres inférieurs et des accidents vasculaires cérébraux (60).
Le risque de mortalité entre 30 et 40 ans est multiplié par
100 par rapport à une population non diabétique.
— Pathogénie
La pathogénie est complexe. Son origine peut être hormonale, métabolique ou hémodynamique avec hyperfiltration.
L’hyperglycémie provoque la glycosylation des protéines
glomérulaires, responsable d’une glomérulosclérose pouvant évoluer vers l’insuffisance rénale.
* Insuffisance coronaire (23, 34)
L’ischémie myocardique indolore (ou ischémie silencieuse)
est fréquente chez le diabétique de type 2.
La maladie coronaire représente la cause majeure des décès
prématurés observés chez les patients diabétiques de type 2 :
mort subite, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque
congestive. Les sujets diabétiques représentent environ 20 %
des sujets hospitalisés pour un infarctus du myocarde (54).
— Diagnostic
Le diagnostic repose sur la recherche d’une microalbuminurie, d’une protéinurie et d’une HTA.
— Traitement
Le traitement repose sur les IEC et les inhibiteurs calciques
non dihydropyridiniques.
* Artériopathies des membres inférieurs
* Rétinopathie
L'ischémie et la neuropathie périphérique et végétative, par
les troubles circulatoires et la perte de la sensibilité qu’elles
entraînent, sont les causes de plaies négligées, surinfectées
et de maux perforants, notamment au niveau du pied (pied
diabétique avec risque d’amputation).
La rétinopathie touche plus de 95 % des diabétiques de type 1
et 50 % des diabétiques de type 2. Sa gravité est fortement
liée à l’ancienneté du diabète.
— Pathogénie
Les diabétiques de type 2 sont atteints plus souvent de la
forme non proliférative - avec atteinte œdémateuse de la
macula, microanévrismes capillaires et baisse de l'acuité
visuelle -, que de la forme la plus grave qui est la rétinopathie proliférative. La prolifération de néovaisseaux à ce
stade entraîne des complications sévères : réseau fibreux,
hémorragie intrarétinienne, décollement rétinien, glaucome
vasculaire.
La rétinopathie proliférative est objectivée par angiographie
à la fluorescéine.
3. Complications infectieuses
Les infections touchent surtout l'appareil urinaire. Les
infections cutanées, staphylococciques ou mycosiques, sont
fréquentes. Une étude cas-témoins récente (22) ne met
cependant pas en évidence le diabète comme un facteur de
risque significatif de survenue d'un érysipèle des membres
inférieurs.
— Traitement
Le contrôle du diabète et de la tension artérielle sont indispensables.
La photocoagulation peut atténuer ou supprimer la rétinopathie proliférative.
Le diabète est l'une des premières causes de cécité dans le
monde et la première cause de cécité en France.
4. Cas de la grossesse
Le diabète lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d'une
augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.
En période périconceptionnelle, un équilibre du diabète doit
être réalisé, afin de réduire le risque malformatif.
La rééquilibration du diabète permet de normaliser le
déroulement de la grossesse dans cette catégorie de
patientes. Elle fait appel impérativement à l'insuline.
Il est recommandé d'effectuer le relais d'un traitement oral
par l'insuline dès l'instant qu'une grossesse est envisagée ou
en cas de découverte fortuite d'une grossesse.
Ceci ne constitue pas l'argument systématique pour
conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une
attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
* Neuropathie
La neuropathie périphérique touche le plus souvent les
membres inférieurs, et prédispose à l'ostéoartropathie et au
mal perforant plantaire.
Il est distingué :
- la mononeuropathie (diplopie, paralysie faciale),
- et la dysautonomie se manifestant selon les organes
atteints par des diarrhées, un trouble de la vidange vésicale,
une impuissance, une hypotension orthostatique...
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Une surveillance néonatale de la glycémie est recommandée.
25
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
5. Conduite de véhicules
3. Complications rénales
Il est recommandé de mesurer une fois par an la créatininémie à jeun et de calculer la clairance à partir de la formule
de Cockcroft :
Les patients doivent être informés des précautions à prendre
avant de conduire un véhicule afin d'éviter une hypoglycémie, en particulier ceux chez qui les symptômes évoquant
une hypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux qui
présentent de fréquents épisodes d'hypoglycémie.
C = (140-âge x poids x K) / créatininémie
C en ml/min
K = 1,25 pour l'homme et 1 pour la femme.
âge en année
poids en kg
L'aptitude à conduire un véhicule doit être remise en question dans ces circonstances.
Des explorations complémentaires, notamment la mesure
de la clairance et de la créatinine endogène, doivent être
impérativement envisagées en cas de :
Dépistage (5, 6)
Cf Annexe 2
- albuminurie, hématurie ou infection urinaire,
1. Facteurs de risque vasculaire
- créatininémie > 105 mmol/l (11,8 mg/l) chez la femme
et > 135 mmol/l (15,2 mg/l) chez l'homme,
Un risque cardio-vasculaire global (équations de
Framingham et/ou Laurier) ≥ 2 % justifie une intervention
thérapeutique.
L'arrêt du tabac doit être impérativement envisagé.
- clairance calculée ≤ 60 ml/min.
La recherche d'une protéinurie par bandelette urinaire doit
être pratiquée une fois par an, ainsi que la mesure de la
micro-albuminémie si cette recherche est négative (6).
— Examen clinique. Une fois par an, l'interrogatoire doit
rechercher des signes évocateurs d'angor et/ou de claudication intermittente et/ou d'accident vasculaire cérébral ischémique transitoire. L'examen comporte la palpation des
pouls pédieux et tibial postérieur et la recherche de souffles
carotidiens, fémoraux et abdominaux.
Des explorations complémentaires seront proposées en cas
d'anomalies à l'examen clinique.
Un électrocardiogramme de repos annuel peut être recommandé.
Un ECBU systémique annuel n'est pas recommandé.
4. Complications neurologiques
Une fois par an, un examen doit rechercher :
- une neuropathie sensitive par l'évaluation de la sensibilité
tactile de la plante et du dos du pied,
- une artériopathie par la palpation des pouls périphériques,
— La pression artérielle doit être mesurée à chaque consultation (HTA définie par une PAS ≥ 140 mmHg et une PAD
≥ 90 mmHg).
- des déformations du pied et/ou des cals, ainsi que des
petites lésions, fissures, mycoses...
- des symptômes évocateurs de neuropathie autonome
(hypotension artérielle orthostatique, troubles digestifs,
anomalies de la vidange vésicale, impuissance...).
— Un bilan lipidique à jeun est recommandé une fois par
an. Ce bilan doit comporter une mesure du cholestérol total,
du HDL-cholestérol et des triglycérides, et une mesure ou
calcul - si le taux de triglycérides est < 4,5 g - du LDL- cholestérol. Cette dernière valeur sert de référence, après 6
mois d’un régime diététique et l’obtention des meilleures
valeurs de glycémie, pour instaurer un traitement hypolipidémiant.
5. Pied diabétique
Les règles concernant l'hygiène du pied doivent être rappelées : inspection et toilette quotidienne, chaussures adaptées, éviter les traumatismes et signaler toute lésion suspecte.
2. Complications oculaires
6. Divers
Un bilan ophtalmologique doit être pratiqué lors du diagnostic du diabète de type 2, puis une fois par an (6).
Il comprend le contrôle de l'acuité visuelle, de la pression
intra-oculaire, et l'examen du cristallin et du fond d'oeil.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Examen de la bouche et des dents, recherche d'une éventuelle infection cutanée ou génito-urinaire...
26
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Nécessité d'une prise en charge intensive
- des diminutions non significatives de 10 % des décès liés
au diabète et de 16 % des infarctus du myocarde et morts
subites,
précoce : les enseignements de l’UKPDS
- des hypoglycémies majeures, cependant plus fréquentes (1
à 1,8 %) dans le groupe conventionnel uniquement (0,7 %).
La nécessité d'une prise en charge intensive précoce pour
prévenir les complications dégénératives du diabète de type
2 est désormais clairement démontrée par les résultats de
l'UKPDS (United Kingdom Perspective Diabetes Study).
Le sous-groupe des patients en surpoids traités par metformine (n = 342) fait apparaître des résultats encore supérieurs (2) :
1. Méthodologie
- réduction significative des événements liés au diabète de
32 %,
Il s'agit d'une étude d'intervention prospective randomisée
menée dans 23 centres de 1977 à 1997 chez des patients
présentant un diabète de type 2 récemment découvert (1).
5102 sujets ont été inclus entre 1977 et 1991, et 4209 ont
été éligibles (valeur finale de glycémie à jeun comprise
entre 6,1 mmol/l et 15 mmol/l) après un régime de 3 mois
et ont participé effectivement à la randomisation (70/30) en
2 groupes.
- réduction significative des décès liés au diabète de 42 %,
- réduction des décès toutes causes confondues de 36 %.
L'analyse a comparé ce sous-groupe à celui des patients en
surpoids ayant suivi le traitement conventionnel (n = 411)
d'une part, et aux sous-groupes de patients obèses sous traitement intensif avec sulfamide (n = 542) ou insuline (n =
409) d'autre part.
- Le premier groupe a reçu un traitement intensif médicamenteux en monothérapie (sulfamide, insuline ou metformine chez le sujet en surpoids, la glycémie à jeun devant
rester inférieure à 6 mmol/l).
Une bithérapie voire une insulinothérapie a été instituée en
cas d'échec de la monothérapie défini par des hyperglycémies symptomatiques ou des glycémies à jeun supérieures
à 15 mmol/l).
Ces résultats sont controversés par ceux d’une méta-analyse et laissaient perplexes certains auteurs (51).
Remarque : la metformine a depuis juin 2000 pour la France
et février 2001 en Europe un nouveau libellé d’AMM: "
réduction du risque de complications (32 %) liées au diabète de type 2 en surpoids traités par metformine ", attribué au
vu des résultats de l’étude UKPDS.
- Le deuxième groupe a reçu un traitement conventionnel
c’est à dire a bénéficié seulement d’un régime diététique
(50 % d'hydrates de carbone), la glycémie à jeun ne dépassant pas 15 mmol/l, sans signe clinique d'hyperglycémie.
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l'étude (38) : cf page 64.
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(9131) : 837-53.
2. Résultats
3867 patients (25 à 65 ans, âge médian = 54 ans) ont fait
l'objet d'une analyse en intention de traiter (1) : traitement
conventionnel (n = 1138), traitement par sulfamide (n =
1573), traitement par insuline (n = 1156).
2 % des patients ont été perdus de vue et 4 % non joints la
dernière année.
2 - Anonyme. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)
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Le suivi médian a été de 10 ans.
Le groupe traitement intensif a montré, versus traitement
conventionnel :
4 - ANAES. Suivi du patient diabétique de type 2 à l’exclusion du
suivi des complications : recommandations de l’ANAES. Presse
Méd 1999 ; 29 (19) : 1023-27.
- une valeur finale de HbA1c de 7 % versus 7,9 %,
5 - ANAES. Recommandations pour la pratique clinique de
l’ANAES. Stratégie de prise en charge du patient diabètique de
type 2 à l'exclusion de la prise en charge des complications. Site
web de l'ANAES. http://www.anaes.fr. (mars 2000).
- des diminutions significatives de :
. 12 % des événements liés au diabète,
. 25 % des atteintes microvasculaires,
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
27
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
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Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
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Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
68 - “Résumé des Caractéristiques du Produit” des médicaments
concernés.
29
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Monographies et stratégie thérapeutique
Répaglinide
DCI
Répaglinide
Nom déposé
NOVONORM®
Laboratoire
Novo Nordisk Pharmaceutique
C’est un dérivé de l'acide carbamoylméthyl benzoïque.
Il stimule la libération d'insuline par les cellules ß du pancréas,
effet qui dépend du bon fonctionnement de ces cellules.
Il agit en augmentant l'afflux de calcium dans la cellule par
la fermeture des canaux potassiques ATP-dépendants, ce
qui entraîne la dépolarisation de la membrane cellulaire.
L'entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d'insuline par les cellules ß.
Le répaglinide se lie à un récepteur différent de celui des
sulfamides hypoglycémiants.
Classe pharm thér. Antidiabétique oral
(Dérivé de l'acide carbamoylméthyl
benzoïque) - Dérivé glinide
Code ATC
A10BX02
Statut
AMM
- 0,5 mg : EU/1/98/076/001 ; CIP 348402-7
- 1,0 mg : EU/1/98/076/004 ; CIP 348403-3
- 2,0 mg : EU/1/98/076/008 ; CIP 348405-6
Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas survient 30 minutes après la prise d'une
dose orale de répaglinide. L’effet hypoglycémiant obtenu
persiste durant tout le repas. La forte concentration d'insuline ne persiste pas au-delà de la stimulation liée au repas.
Une diminution de la glycémie dose-dépendante a été
observée chez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu
des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg. Le
répaglinide a une efficacité optimale quand il est administré
15 minutes (0 à 30 minutes) avant chaque repas principal.
Remb Séc Soc 65 %
Agrément Coll Oui
Liste
I
Renseignements généraux et galéniques (8)
1. Présentation
* Comprimés ronds, bombés et gravés avec le logo du laboratoire, blancs (0,5 mg), jaunes (1 mg) ou rouges (2 mg)
sous plaquettes thermoformées (aluminium / aluminium)
Dosage : 0,5 mg, 1 mg, 2 mg. Boîte de 90.
2. Pharmacocinétique
2.1. Absorption
Le répaglinide est rapidement absorbé : Tmax = 0,9-1,4 h ;
t1/2 = 0,6-1,4 h. La biodisponibilité absolue est de 63 %
pour une dose de 1 mg/kg. Le pic plasmatique apparaît en 1
heure. Les concentrations plasmatiques présentent une
grande variabilité interindividuelle (60 %).
* Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline
(E640), stéarate de magnésium, amberlite (polacriline
potassium), hydrogène phosphate de calcium anhydre,
méglumine, polyvidone, poloxamère, glycérol 85 % ;
oxyde de fer jaune (E172) pour le comprimé à 1 mg, oxyde
de fer rouge (E172) pour le comprimé à 2 mg.
2.2. Distribution
2. Conservation de la spécialité
La liaison aux protéines plasmatiques est de 96 à 98,6 %.
Le volume de distribution est faible, 30 l, en relation avec
la distribution dans les liquides intracellulaires.
Le répaglinide et ses métabolites sont rapidement distribués
dans tous les tissus, dont le cerveau.
4 ans, dans son conditionnement d'origine, emballage bien
fermé, à l’abri de l’humidité.
L'aire sous la courbe (± DS) après administration d’une
dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants
hépatiques) est de :
Propriétés pharmacologiques
- 31,4 ng/ml x heure (± 28,3) chez les volontaires sains,
1. Mécanisme d’action
- 304,9 ng/ml x heure (± 228,0) chez les patients insuffisants hépatiques,
Le répaglinide est insulino-sécrétagogue.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
30
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
* Troubles du métabolisme et de la nutrition : épisodes
hypoglycémiques
Rares, modérés, liés à des facteurs individuels, cessant rapidement après prise de sucre. En cas de réactions sévères,
une perfusion de glucose peut être nécessaire.
- et 117,9 ng/ml x heure (± 13,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2.
Après un traitement de 5 jours (répaglinide : 2 mg 3 fois par
jour) chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 20 - 39 ml/min), les résultats
montrent une augmentation significative de 2 fois l'aire
sous la courbe et de la demie-vie par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale.
* Troubles digestifs comparables à ceux observés avec
autres insulinosécréteurs.
- Rares : douleurs abdominales et nausées,
- Très rares : diarrhées, vomissements, constipation.
2.3. Métabolisme
* Réactions d'hypersensibilité cutanées
Rares. Picotement, rash, urticaire. Il n'y a pas de raison de
suspecter une allergie croisée avec les sulfamides comptetenu des différences structurales de ceux-ci avec le répaglinide.
Le répaglinide est quasi totalement métabolisé par oxydation et glucuroconjugaison. Aucun des métabolites ne présente d'effet hypoglycémiant cliniquement significatif.
* Troubles visuels en début de traitement, rares et transitoires.
2.4. Élimination
Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures.
La demi-vie d'élimination est d'environ 1 heure.
L'élimination est biliaire pour près de 92 %, et urinaire pour
moins de 8 %.
2. Tolérance biologique
Augmentation isolée des enzymes hépatiques, rare, modérée et transitoire, ayant rarement conduit à l'arrêt du traitement.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et
chez les patients diabétiques de type 2 âgés, la biodisponibilité du répaglinide est augmentée.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine = 20 - 39 ml/min), il est noté une
augmentation de l’aire sous la courbe et de la demi-vie.
Renseignements thérapeutiques (8)
1. Indications
La posologie du répaglinide devrait être adaptée en fonction
de la réponse clinique.
Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de
type 2 ou diabète sucré non-insulino-dépendant, lorsque
l’hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l’exercice physique et la
perte de poids.
Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques de type 2 insuffisamment équilibrés par la metformine en monothérapie.
Remarques :
- Le répaglinide étant essentiellement éliminé par voie
biliaire, il peut être utilisé en cas de fonction rénale altérée.
- Le risque d'hypoglycémie en cas de saut d'un repas est
moindre qu'avec le glibenclamide mais il n'a pas été comparé au glimépiride sur ce point.
2. Posologie
Études cliniques
Le répaglinide doit être pris avant les repas et sa posologie
adaptée en fonction de chaque patient afin d'obtenir le
contrôle glycémique optimal.
Cf Tableaux.
2.1. Posologie initiale
Effets indésirables (8)
La posologie initiale recommandée est de 0,5 mg.
Des paliers de une à deux semaines sont nécessaires avant
de modifier la posologie (en fonction de la réponse glycémique).
Chez des patients déjà traités par un autre antidiabétique
oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg.
1. Nature et fréquence
Sur la base de l'expérience disponible avec le répaglinide et
les autres antidiabétiques oraux, les effets indésirables suivants ont été observés lors des études {fréquences définies
par rare (entre 1/1000 et 1/10 000) , très rare (< 1/10 000)}.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
(suite du texte page 39)
31
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Répaglinide - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of type 2 diabetes - 1998 (2).
Objectif
Évaluation effet-dose d'efficacité et
de tolérance du répaglinide versus
placebo (phase II).
Méthodologie
Étude contrôlée, randomisée, en
double aveugle, multicentrique (5
centres).
99 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 66, dont 77 % précédemment traités par sulfamide
hypoglycémiant) :
répaglinide :
0,25 mg à 8 mg 3 fois par jour
avant les repas.
La dose est ajustée pendant
les 6 premières semaines pour
obtenir une glycémie à jeun
comprise entre 5,0 et 8,9 mmol/l
(0,9 à 1,6 g/l),
puis maintenue 12 semaines.
* Bras 2 (n = 33, dont 91 % précédemment traités par sulfamide
hypoglycémiant) :
placebo.
Durée de l’étude
18 semaines.
Inclusion
- Patients traités par sulfamide
hypoglycémiant (arrêt depuis
au moins 2 semaines),
ou patients naïfs.
- 40-75 ans, poids entre 90 et
150 % de la normale.
- Diabète présent depuis au
moins 3 mois.
- Glycémie à jeun :
. patients naïfs : entre 8,9 et
16,7 mmol/l,
. patients traités :
< 10 mmol/l avant wash-out
et ≤ 17 mmol/l après wash-out,
c’est à dire une augmentation
d'au moins 1,4 mmol/l.
Exclusion
- Anomalie ECG.
- Autre maladie chronique.
- Insulinothérapie antérieure.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Glycémie post-prandiale
(2 heures).
- Insulinémie à jeun.
- Insulinémie post-prandiale.
- Peptide-C.
- Consommation de sulfamide.
Analyse en intention de traiter.
* Arrêt traitement :
- bras 1 : 15 % (effets indésirables = 1 ; noncompliance = 5 ; inefficacité = 3 ; autre = 1),
- bras 2 : 45 % (effets indésirables = 1 ; noncompliance = 2 ; inefficacité = 10 ; autre = 2)
* Patients ayant achevé l'étude :
- bras 1 : 85 %,
- bras 2 : 55 %,
* HbA1c
- bras 1 : diminution de 8,3 % à 7,8 %,
- bras 2 : augmentation de 8,1 % à 9,3 %,
soit une différence de 1,7 % (p < 0,0001).
* Glycémie à jeun
- bras 1 : diminution de 1,7 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 1,7 mmol/l,
(p < 0,05).
* Glycémie post-prandiale
- bras 1 : diminution de 2,6 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 3,1 mmol/l,
(p < 0,05).
* Insulinémie à jeun
- bras 1 : augmentation de 33,6 pmol/l,
- bras 2 : diminution de 6,6 pmol/l
(p = 0,009).
* Insulinémie post-prandiale
Différence significative à la 20ème semaine en
faveur du groupe 1.
* Peptide C à jeun et post-prandial
Différence significative à la 20ème semaine en
faveur du groupe 1.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Cette étude démontre que le répaglinide est bien toléré et efficace pour
diminuer la glycémie, en particulier en période post-prandiale, chez des
patients naïfs ou déjà traités.
Remarque CNHIM
La randomisation "2:1" a entraîné des différences entre les 2 bras (3 fois
plus de patients traités par sulfamide et plus d'antécédents cardiovasculaires, pulmonaires ou immunologiques dans le bras répaglinide), mais
l'analyse par sous-groupe n'a pas montré de différence, notamment pour
HbA1c.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Résultats
32
* Consommation de sulfamide
- bras 1 : diminution de 0,1 %,
- bras 2 : augmentation de 1,7 %
(p < 0,0001).
Tolérance
* Hypoglycémie (modérée) :
bras 1 : 36 % ; bras 2 : 6 %.
* Divers :
bras 1 : 0,2 % ; bras 2 : 0,3 %.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Repaglinide in type 2 diabetes : a 24-week, fixed-dose efficacy and safety study - 2000 (3).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de 2 doses de répaglinide versus
placebo dans le diabète de type 2.
Méthodologie
Étude contrôlée, randomisée, en
double aveugle, multicentrique (20
centres).
361 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 140) :
répaglinide : 1 mg
3 fois par jour avant les repas.
* Bras 2 (n = 146) :
répaglinide : 4 mg
3 fois par jour avant les repas.
* Bras 3 (n = 75) :
placebo
3 fois par jour avant les repas.
Durée de l’étude
24 semaines.
Inclusion
- Patients traités par sulfamide
hypoglycémiant (arrêt depuis
au moins 2 semaines)
ou patients naïfs.
- 40-75 ans, poids entre 90 et
150 % de la normale.
- Diabète présent depuis au
moins 6 mois, avec un dosage
de HbA1c entre 6,5 et 12 %
et une glycémie à jeun entre 6,2
et 12 mmol/l.
Exclusion
- Augmentation de la glycémie
à jeun < 1,39 mmol/l après arrêt
traitement antérieur.
- Insuffisance cardiaque décompensée ou infarctus du
myocarde de moins d’un an.
- Angor.
- Hypertension artérielle sévère
(PAS > 190, PAD > 105).
- Créatininémie >142 µmol/l,
- ASAT > 120 U/l
ou ALAT > 195 U/l.
- Traitement par corticoïdes.
- Traitement antérieur par insuline ou répaglinide.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
Résultats
- Analyse d’efficacité :
bras 1 = 135 ; bras 2 = 143 ; bras 3 = 74.
- Patients ayant achevé l’étude :
bras 1 = 77 % ; bras 2 = 69 % ; bras 3 = 40 %.
- Sorties d’étude
. manque d’efficacité :
bras 1 = 8 % ; bras 2 = 12 % ; bras 3 = 31 %,
. effets indésirables :
bras 1 = 6 % ; bras 2 = 8 % ; bras 3 = 16 %,
. autres :
bras 1 = 9 % ; bras 2 = 11 % ; bras 3 = 13 %.
* HbA1c
- bras 1 et 2 : diminution de 1,8 à 1,9 %,
avec valeur finale = 8,2 %,
- bras 3 : augmentation
avec valeur finale = 10 %,
(p < 0,01).
Chez les patients précédemment traités par sulfamide :
- bras 1 : diminution de 0,07 %,
- bras 2 : diminution de 0,05 %,
- bras 3 : augmentation de 0,05 %
* Glycémie à jeun à 24 semaines :
- bras 1 : 11, 2 mmol/l
diminution de 2,61 mmol/l,
- bras 2 : 10, 7 mmol/l
diminution de 2,72 mmol/l,
- bras 3 : 14, 7 mmol/l
augmentation de 1,06 mmol/l,
(p < 0,001).
Tolérance
* Pas d'épisodes d'hypoglycémies sévères
(< 2,72 mmol/l).
Conclusion
Conclusion de l'étude
Le répaglinide est bien toléré aux doses de 1 et 4 mg, doses administrées
sans adaptation aux paramètres biologiques.
Remarque CNHIM
Incidence d'effets indésirables étonnamment élevée dans le groupe placebo.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
33
* Hypoglycémies modérées :
bras 1 = 1 ; bras 2 = 2 ; bras 3 = 0.
* Hyperglycémies
bras 1 = 1 ; bras 2 = 2 ; bras 3 = 3.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
A double-blind randomized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide
and glyburide in well-controlled type 2 diabetic patients - 1999 (1).
Objectif
Comparaison de l'influence des repas
sur la glycémie en cas de traitement
par répaglinide et glibenclamide
dans le diabète de type 2.
Méthodologie
Étude contrôlée, randomisée, en
double aveugle.
83 patients.
Inclusion
- Patients traités (arrêt depuis
au moins 2 semaines) ou
patients naïfs.
- 40-75 ans, poids entre 90 et
150 % de la normale.
- Diabète présent depuis au moins
6 mois, avec une glycémie à
jeun entre 5 et 7,78 mmol/l,
après 3 semaines d'adaptation de
la posologie.
Résultats
Analyse per protocole.
Patients ayant effectivement participé à l'étude
de 3 jours :
- bras 1 : 40 %,
- bras 2 : 61 %.
(40 patients exclus pour glycémie à jeun trop
élevée ou non compliance)
* Glycémie moyenne sur 24 heures :
pas de différence significative (p = 0,44).
Schéma posologique
* Après randomisation, 3 semaines
d'adaptation de la posologie.
* 3 jours d'analyse :
- J1 = 2 repas par jour,
- J2-J3 = 3 repas par jour
pour la moitié des patients
de chaque bras, et l'inverse
pour l'autre moitié.
Exclusion
- Hypoglycémie récente
(≤ 3 mois).
- Traitement pouvant modifier
la glycémie (corticoïdes...).
Évaluation
- Glycémie à jeun.
- Glycémie moyenne.
- Glycémie minimale.
2 bras :
* Bras 1 (n = 42) :
répaglinide : 0,5 mg à 4 mg
3 fois par jour avant les repas.
* Variation de la glycémie minimale lors de
l'omission d'un repas :
- bras 1 : diminution de 4,34 à 4,23 mmol/,
- bras 2 : diminution de 4,28 à 3,39 mmol/l
(p = 0,014).
Tolérance
Épisodes d'hypoglycémies :
- bras 1 : 0,
- bras 2 : 6.
* Bras 2 (n = 41) :
Glibenclamide : 2,5 mg à 15 mg
par jour.
Durée de l’étude
3 jours.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'omission d'un repas n'entraîne pas de baisse de la glycémie minimale avec le répaglinide contrairement au glibenclamide.
Remarque CNHIM
L'analyse per protocole de l'efficacité est d'interprétation limitée, compte-tenu du faible nombre de patients qui ont été analysés et qui diffèrent entre les 2 bras.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
34
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 3)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide
and glyburide for the treatment of type 2 diabetes - 1999 (7).
Objectif
Comparaison de l'efficacité et de la
tolérance du répaglinide et du glibenclamide dans le diabète de type 2.
Méthodologie
Étude contrôlée, randomisée, en
double aveugle, multicentrique (32
centres).
419 patients sur 425 randomisés.
Schéma posologique
2 bras :
* Bras 1 (n = 280) :
répaglinide : 0,5 mg à 4 mg
2 fois par jour avant les repas.
* Bras 2 (n = 139) :
Glibenclamide : 1,75 mg à 10,5 mg
par jour.
Inclusion
- Patients :
. naïfs (avec régime seul)
. ou traités par sulfamide hypoglycémiant (wash-out de 1 à 2
semaines).
- HbA1c :
. naïfs > 6,5 %,
. traités < 12 %.
- Âge : 40 -75 ans.
- IMC = 21 à 35 kg/m2.
Exclusion
- Créatininémie >140 mmol/l.
- Insuffisance cardiaque
décompensée.
- Angor instable ou infarctus du
myocarde de moins d'un an.
- Hypertension artérielle sévère :
. PAS > 200,
. PAD > 110.
- ASAT ou ALAT > 2 N.
- Traitement par corticoïdes.
Durée de l’étude
12 mois.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
Résultats
Analyse en intention de traiter.
Patients ayant achevé l’étude :
bras 1 = 211 ; bras 2 = 109.
Sorties d’étude (bras 1 + 2) : 25 % (n = 125) :
. manque d’efficacité : 19,
. effets indésirables : 61,
. non compliance : 6
. autres : 29
* Variation de HbA1c
- Ensemble des patients :
. diminution jusqu'au 6ème mois,
pas de différence significative.
. suivie d’une légère augmentation
au 12ème mois :
bras 1 : 0,58 %,
bras 2 : 0,45 % (p = NS).
- Sous-groupe des patients naïfs :
. bras 1 : diminution de 1 %,
. bras 2 : diminution de 2,4 %
(p < 0,05).
- Sous-groupe des patients traités :
. bras 1 : augmentation de 0,7 %,
. bras 2 : augmentation de 0,6 %
(p < 0,05).
* Glycémie à jeun
même tendance que pour HbA1c.
Tolérance
* Épisodes d'hypoglycémies
- bras 1 : 9 %,
- bras 2 : 9 %.
* Autres effets indésirables :
pas de différence.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Effet comparable du répaglinide et du glibenclamide sur la glycémie et HbA1c.
Peu d'hypoglycémies observées avec le répaglinide comme avec le glibenclamide.
Remarque CNHIM
Il n’est pas légitime d’effectuer une analyse par sous-groupe (patients naïfs) pour HbA1c car la différence est non significative sur l'effectif total.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
35
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 4)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patients previously treated with
sulphonylureas - 1999 (4).
Objectif
Comparaison de l'efficacité et de la
tolérance du répaglinide et du glibenclamide dans le diabète de type 2.
Méthodologie
Étude contrôlée, randomisée, en
double aveugle, multicentrique (21
centres).
195 patients.
Schéma posologique
2 bras :
* Bras 1 (n = 94) :
répaglinide : 0,5 mg, 1 mg, 2 mg
ou 4 mg 3 fois par jour avant les
repas.
* Bras 2 (n = 101) :
Glibenclamide : 1,75 mg, 3,5 mg,
7,0 mg ou 10,5 mg en 1 à 2 prises
par jour.
Inclusion
- Patients traités par sulfamide
hypoglycémiant (au moins 6
mois) avec une élévation de la
glycémie à jeun d'au moins 1,5
mmol/l durant une période de
wash-out de 1 à 2 semaines.
- Diabète depuis au moins 12
mois, avec un dosage de HbA1c
entre 6,5 et 12 % et une glycémie à jeun entre 6,2 et 12
mmol/l.
Résultats
Exclusion
- Maladie rénale ou hépatique.
- Insuffisance cardiaque décompensée.
- Angor, infarctus du myocarde, hypertension artérielle sévère mal contrôlée.
- Complications diabétiques
sévères.
- Traitement par corticoïde ou
autre antidiabétique que sulfamide.
* Glycémie à jeun :
. bras 1 : 7,1 mmol/l,
. bras 2 : 7,4 mmol/l
(différence non significative).
Durée de l’étude
14 semaines.
Évaluation
* Critère principal :
- HbA1c,
- glycémie moyenne, différence
entre glycémie et glycémie à
jeun, glycémie post-prandiale.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- fructosamine, peptide-C,
- pro-insuline et insuline,
- lipides sanguins.
* Diminution de HbA1c
. bras 1 : de 7,8 à 7,5 %,
. bras 2 : de 8,0 à 7,6 %,
(IC à 95 % de la différence = [-0,3%, 0,3%]
les traitements sont équivalents car la borne
supérieure de l'IC est < 1 %).
* Glycémie post-prandiale à 2 heures :
. bras 1 : 8,1 mmole/l,
. bras 2 : 9,1mmole/l
(p = 0,07).
* Glycémie à jeun :
. bras 1 : diminution de 2,9 mmol/l
(de 13,1 à 10,2),
. bras 2 : de 3,4 mmol/l
(de 13,5 à 10,1)
(différence non significative).
* Taux de pro-insuline, d’insuline, de fructosamine et de peptide C : différence non significative entre les deux groupes.
Tolérance
* Épisodes d'hypoglycémies modérées :
- bras 1 : 20 chez 9 patients,
- bras 2 : 15 chez 9 patients.
* Épisodes d'hyperglycémies :
- bras 1 : 11 faibles et 2 modérées à sévères,
- bras 2 : 6 faibles et 3 modérées à sévères.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Le répaglinide est aussi bien toléré que le glibenclamide et d'efficacité équivalente sur le contrôle de la glycémie à jeun et
de l'HbA1c, l'amélioration de la glycémie post-prandiale pouvant être supérieure avec le répaglinide
Conclusion CNHIM
p = 0,07 pour glycémie post-prandiale, donc tendance à une supériorité non significative sur ce paramètre même si la significativité statistique est proche. Les résultats ne montrent pas d'équivalence sur le critère glycémie à jeun, contrairement à
ce que concluent les auteurs.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
36
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 5)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial - 1999 (5).
Objectif
Comparaison de l'efficacité et de la
tolérance du répaglinide et du glibenclamide dans le diabète de type 2,
pour montrer que le répaglinide est
au moins équivalent.
Méthodologie
Étude multicentrique contrôlée, randomisée, en double aveugle.
576 patients.
Ajustement de la dose sur 8
semaines pour atteindre une glycémie à jeun comprise entre 4,4 et 7,7
mmol/ l.
Randomisation 2:1.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 383) :
répaglinide :
0,5 mg à 4 mg x 3 avant les repas.
Inclusion
- Patients traités par sulfamide
hypoglycémiant (87 %),
ou patients naïfs (13 %).
- Âge : 35-75 ans.
- IMC : 20-40kg/m2.
- Diabète de type 2 depuis au
moins 6 mois.
- HbA1c : entre 6,5 % et 14,6 %.
Exclusion
- Hypertension artérielle mal
contrôlée.
- Problème cardiaque.
- Rétinopathie proliférative.
- Insulinothérapie.
- Créatininémie > 142 µmol/l.
- ASAT > 120 U/l
ou ALAT > 195 U/l.
- Traitement par corticoïde.
- Prise antérieure de répaglinide.
* Bras 2 (n = 193) :
Glibenclamide :
2, 5 mg à 15 mg.
Évaluation
* Critère principal :
- HbA1c,
- glycémie à jeun.
Durée de l’étude
1 an, après ajustement de la dose sur
8 semaines.
* Critères secondaires :
- lipides,
- poids corporel.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Le répaglinide permet un contrôle glycémique efficace avec une bonne
tolérance, une augmentation plus faible du peptide-C et de l'insulinémie
que le glibenclamide, et une moindre prise de poids chez les patients naïfs.
Remarque CNHIM
Un essai d'équivalence correspondait mieux à l'objectif des auteurs et
aurait été préférable. Le résultat est médiocre avec les patients déjà traités, mais la moyenne de l'HbA1c était plus basse que dans le groupe de
patients naïfs. Cependant l'analyse du sous-groupe des patients naïfs
n'est pas envisageable puisque la différence n'est pas significative sur
l'ensemble de l'effectif, et la conclusion concernant la prise de poids n'est
pas acceptable.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
37
Résultats
* Patients ayant achevé l'étude :
bras 1 : 60 % ; bras 2 : 63 %.
* Sorties d’étude (bras 1 + bras 2) :
non compliance = 5 % ; inefficacité = 18 % ;
intolérance = 7 à 8 %, perdus de vue et autres :
8 % à 9 %.
* HbA1c
- HbA1c moyenne à J0, analyse per-protocole :
. patients déjà traités : 8,5 %,
. patients naïfs : 9,4 %.
- HbA1c à 1 an :
. bras 1 : augmentation de 0,08 %,
patients déjà traités : augmentation de 0,3 %,
patients naïfs : diminution de 1,3 %,
. bras 2 : augmentation de 0,1 %,
patients déjà traités : augmentation de 0,3 %,
patients naïfs : diminution de 1,1 %.
* Glycémie à jeun à 1 an :
. bras 1 : augmentation de 0,53 mmol/l,
patients déjà traités : augmentation de
0,87 mmole/l,
patients naïfs : diminution de 1,72 mmol/l,
. bras 2 : augmentation de 0,36 mmol/l,
patients déjà traités : augmentation de
0,41 mmol/l,
patients naïfs : diminution de 0,04 mmol/l.
* Insulinémie à jeun :
bras 1 : 4,83 µUI/ml ; bras 2 : 6,17 µUI/ml.
* Augmentation du peptide-C :
bras 1 : de 0,41 ng/ml ; bras 2 : de 0,77 ng/ml
(p = 0,018), ce qui suggère un risque plus élevé
d'hypoglycémie dans le bras 2.
* Lipides sanguins et poids corporel : différence non significative entre les deux groupes.
Tolérance
* Hypoglycémie : bras 1 : 15 % ; bras 2 : 19 %.
* Céphalée : bras 1 : 4 % ; bras 2 : 3 %.
* Augmentation de l'appétit :
bras 1 : 3 % ; bras 2 : 0 %.
* Hyperglycémie
bras 1 : 2 % ; bras 2 : 3 %.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 6)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control
in patients with type 2 diabetes - 1999 (6).
Objectif
Comparaison de l'efficacité et de la
tolérance du répaglinide, de la metformine, et de leur association.
Méthodologie
Étude randomisée, multicentrique
(9 centres), en double aveugle.
83 patients.
Après 4 à 5 semaines de metformine
seule (1 à 3 g/j), randomisation en 3
bras.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 27) :
Metformine : 1 - 3 g/j
* Bras 2 (n = 29) :
répaglinide :
0,5 à 4 mg x 3 par jour,
dose déterminée sur 4-8 semaines.
Inclusion
- Patients traités depuis au moins
6 mois par metformine seule et
non équilibrés.
- Âge : 40-75 ans.
- IMC : 21 kg/m2.
- HbA1c : > 7,1 %.
Exclusion
- Elévation cliniquement significative de la créatininémie ou
des enzymes hépatiques.
- Anémie.
- Vitamine B12 < 150 pmol/l
associée à une baisse de l’hémoglobine.
- Insulinothérapie antérieure.
- Maladie cardiaque, hypertension mal contrôlée.
- Abus d'alcool ou toxicomanie.
- Antécédent d'acidose lactique.
- Grossesse prévue.
* Bras 3 (n = 27) :
metformine + répaglinide.
Durée de l’étude
90 jours.
Évaluation
* Critère principal :
- HbA1c,
- glycémie à jeun.
* Critères secondaires :
- peptide-C,
- insuline,
- lipides sanguins.
Résultats
Analyse en intention de traiter.
Sorties d’étude : 1 dans chaque bras pour
hyperglycémie.
* HbA1c :
- bras 1: diminution de 0,33 %,
- bras 2 : diminution de 0,38 %,
- bras 3 : diminution de 1,41 %
(bras 1 versus bras 2 et 3 : p < 0,05).
* Glycémie à jeun :
- bras 1: diminution de 0,25 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 0,49 mmol/l,
- bras 3 : diminution de 2,18 mmol/l
(bras 1 versus bras 2 et 3 : p < 0,05).
* Taux d'insuline, peptide C et lipides :
pas de différence significative entre le bras 3 et
les 2 autres bras.
Tolérance
* Hypoglycémie :
- bras 1 : 0 %,
- bras 2 : 11 %,
- bras 3 : 33 %.
* Diarrhée :
- bras 1 : 30 %,
- bras 2 : 7 %,
- bras 3 : 18 %.
* Céphalées :
- bras 1 : 15 %,
- bras 2 : 11 %,
- bras 3 : 22 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Le répaglinide produit le même effet hypoglycémiant que la metformine. L'association répaglinide-metformine permet un
contrôle glycémique supérieur à chacune de ces monothérapies.
Remarque CNHIM
L'efficacité sur la glycémie à jeun tend à être inférieure pour le répaglinide en monothérapie versus la metformine (un test
statistique aurait été utile pour juger de cette différence).
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
38
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
(suite du texte de la page 31)
Ceci pourrait être dû à une aggravation du diabète ou à une
diminution de la réponse au médicament.
Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l'échec primaire, où le médicament est inefficace
dès sa première utilisation. Avant de classer un patient
parmi les échecs secondaires, les possibilités d'ajustement
de la dose et un contrôle du suivi du régime alimentaire et
de l'exercice physique seront envisagés.
2.2. Dose d'entretien
La dose maximale recommandée par prise est de 4 mg, à
prendre aux principaux repas. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 16 mg.
2.3. Groupes de patients spécifiques
- L'utilisation du répaglinide après échec des autres insulinosécréteurs n'a pas été étudiée lors d'essais thérapeutiques ;
de même, l'association à un autre insulinosécréteur, à l'acarbose, à une thiazolidinedione ou à l'insuline n'ont pas été
étudiées.
- Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients de
plus de 75 ans ou chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique.
- Chez les patients en insuffisance rénale, la clairance plasmatique totale est diminuée ; la sensibilité à l'insuline étant
augmentée, il est conseillé d'être prudent lors de l'adaptation posologique.
- L'association à la metformine augmente le risque d'hypoglycémie.
- En cas de stress (fièvre, traumatisme, infection, chirurgie),
une perte du contrôle glycémique est possible, et un relais
par insuline doit être envisagé.
- Chez les patients affaiblis ou dénutris, la dose initiale ainsi
que la dose d'entretien doivent être diminuées. L'ajustement
posologique sera progressif afin d'éviter les hypoglycémies.
5. Interactions médicamenteuses
- Le répaglinide peut être prescrit en association avec la
metformine lorsque celle-ci ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dans ce cas, la posologie de
metformine sera maintenue et le répaglinide administré en
même temps. La posologie initiale de répaglinide est de 0,5
mg, à prendre avant les principaux repas.
5.1. Augmentation de l'effet hypoglycémiant
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants non sélectifs, inhibiteurs de l'ACE (enzyme de
conversion angiotensine), salicylés, anti-inflammatoires
non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants.
- Chez des diabétiques de type 2 en déséquilibre glycémique passager habituellement équilibrés par un régime
seul, une administration transitoire de répaglinide peut être
suffisante.
5.2. Diminution de l'effet hypoglycémiant
Contraceptifs oraux, thiazides, corticostéroïdes, danazol,
hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.
3. Contre-indications
- Hypersensibilité connue au répaglinide ou à l’un des excipients de la spécialité.
5.3. Médicaments ne présentant pas d’interactions avec le
répaglinide
- Diabète de type 1, peptide-C négatif (correspondant à une
absence d'insulino-sécrétion).
- Enfant de moins de 12 ans.
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de la digoxine,
de la théophylline et de la warfarine en cas de co-administration avec le répaglinide ; la cimétidine ne modifie pas
l'activité du répaglinide.
- Insuffisance hépatique sévère.
5.4. Divers
- Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.
- Grossesse / Allaitement (cf chapitre correspondant).
Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes d'hypoglycémie.
4. Précautions d'emploi - Mises en garde
L'alcool peut majorer et prolonger l'effet hypoglycémique
du répaglinide.
- Ce médicament ne doit être administré qu'après échec des
mesures hygiéno-diététiques pour contrôler la glycémie.
En cas d'administration ou d'arrêt de ces médicaments chez
un patient traités par répaglinide, un contrôle glycémique
sera effectué avec attention afin de détecter toute éventuelle modification.
- Le répaglinide peut induire des hypoglycémies comme les
autres insulinosécréteurs. L'effet hypoglycémiant de ce type
de médicament finit par s'atténuer chez de nombreux patients.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
39
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
8. Données de sécurité préclinique
Chez le volontaire sain, l'administration simultanée d'autres
substances métabolisées par le CYP 3A4, comme la nifédipine, la cimétidine et les oestrogènes, ne modifie pas significativement l'absorption et l'élimination du répaglinide.
L'effet du kétoconazole, inhibiteur potentiel du CYP 3A4
sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez le
volontaire sain. Les résultats montrent que l'élimination du
répaglinide n'est pas modifiée en cas d'association.
Les résultats des études conventionnelles de sécurité d'emploi, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de
génotoxicité et de potentiel carcinogène ne révèlent aucun
effet spécifique chez l'homme
Références bibliographiques
En cas d'administration simultanée du répaglinide avec
d'autres médicaments excrétés principalement par voie
biliaire, une interaction potentielle ne peut être éliminée.
1 - Damsbo P, Clauson P, Marbury TC, Windfeld K. A doubleblind randomized comparison of meal-related glycemic control
by repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetic
patients. Diabetes Care 1999 ; 22 (5) : 789-94.
6. Grossesse/allaitement
2 - Goldberg RB, Einhorn D, Lucas CP, Rendell MS, Damsbo P,
Huang WC, Strange P, Brodows RG. A randomized placebocontrolled trial of repaglinide in the treatment of type 2 diabetes.
Diabetes Care 1998 ; 21 (11) : 1897-903.
Aucune étude du répaglinide pendant la grossesse ou l'allaitement n'a été réalisée. En conséquence, la sécurité d'emploi du répaglinide chez la femme enceinte n'est pas évaluée.
3 - Jovanovic L, Dailey G 3rd, Huang WC, Strange P, Goldstein
BJ. Repaglinide in type 2 diabetes : a 24-week, fixed-dose efficacy and safety study. J Clin Pharmacol 2000 ; 40 (1) : 49-57.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène.
Chez des rats exposés à de forte doses en fin de gestation et
pendant l'allaitement, une embryotoxicité ainsi qu'un développement anormal des membres des fœtus et des nouveaux-nés ont été observés.
4 - Landgraf R, Bilo HJ, Muller PG. A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patients
previously treated with sulphonylureas. Eur J Clin Pharmacol
1999 ; 55 (3) : 165-71.
5 - Marbury T, Huang WC, Strange P, Lebovitz H. Repaglinide
versus glyburide : a one-year comparison trial. Diabetes Res Clin
Pract.1999 ; 43 (3) : 155-66.
Chez l'animal, le répaglinide a été détecté dans le lait.
Ainsi, le répaglinide doit être évité pendant la grossesse et
l'allaitement.
6 - Moses R, Slobodniuk R, Boyages S, Colagiuri S, Kidson W,
Carter J, Donnelly T, Moffitt P, Hopkins H. Effect of repaglinide
addition to metformin monotherapy on glycemic control in
patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999 ; 22 (1) : 11924.
7. Surdosage
L'administration de doses croissantes de 4 à 20 mg 4 fois
par jour durant 6 semaines n' a entraîné que des symptômes
d'hypoglycémie (vertiges, sueur, tremblements, céphalées)
cessant rapidement après ingestion de sucre (ou de glucose
IV en cas d’hypoglycémie sévère avec convulsions, perte
de conscience ou coma).
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
7 - Wolffenbuttel BH, Landgraf R. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for
the treatment of type 2 diabetes. Dutch and German Répaglinide
Study Group. Diabetes Care 1999 ; 22 (3) : 463-7.
8 - “Résumé des Caractéristiques du Produit” du médicament
concerné.
40
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Rosiglitazone
DCI
Rosiglitazone
Nom déposé
—
Laboratoire
GSK
L'association de la rosiglitazone à un sulfamide hypoglycérniant ou à la metformine a un effet synergique sur le
contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type
2, en raison de mécanismes d'action différents mais complémentaires.
Classe pharm ther Antidiabétique oral
Thiazolinediones ou glitazone
Code ATC
2. Pharmacocinétique
A10BG02
Statut
AMM juillet 2000
(mise sur le marché en France prévue en 2001)
2.1. Absorption
Remb Séc Soc en cours
La biodisponibilité absolue est environ de 99 %.
Agrément Coll en cours
Le pic maximal est atteint en 1 heure : 150 ng/ml après une
prise de 2 mg, 273 ng/ml après une prise de 4 mg.
Les concentrations plasmatiques sont sensiblement proportionnelles à la dose, dans l'intervalle des doses thérapeutiques. L'AUC est de 358 à 2971 ngh/m2 selon les études
après une prise de 4 mg.
Liste
I
Renseignements généraux et galéniques (6)
1. Présentation
La rosiglitazone peut donc être administrée indifféremment
à l'occasion ou en dehors des repas. Son absorption n'est pas
modifiée par une augmentation du pH gastrique.
Comprimé pelliculés à différents dosages : 1 mg, 2 mg,
4 mg, 8 mg sous forme de maléate de rosiglitazone.
Excipients
- Comprimé : carboxyméthylamidon sodique (type A),
hypromellose, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.
- Pelliculage : opadry orange OY-L-23028 (hypromellose
6cP, dioxyde de titane (El71), macrogol 3000, lactose
monohydraté, triacétate de glycérol, oxyde de fer jaune E
172, oxyde de fer rouge E 172, talc purifié).
2.2. Distribution
2. Conservation de la spécialité
2.3. Métabolisme
La liaison aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine, est de 99,8 % et n'est pas influencée par la concentration plasmatique ou par l'âge du patient.
La liaison aux protéines du principal métabolite (parahydroxy-sulfate) est très importante (> 99,99 %)
Le volume de distribution est de 14 litres.
La rosiglitazone est activement métabolisée par le foie
(CP450 2C8 surtout), principalement par N-déméthylation
et hydroxylation puis sulfo- et glucuro-conjugaison.
2 ans, sans précautions particulières de conservation.
Propriétés pharmacologiques (6)
2.4. Élimination
1. Mécanisme d’action
La rosiglitazone est éliminée par le rein à 64 %, uniquement
sous forme métabolisée, et pour 25 % par les fèces.
La rosiglitazone, agoniste sélectif des récepteurs nucléaires
PPAR-γ (peroxisornal proliferator activated gamma) est un
agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones.
Elle réduit la glycémie en réduisant l'insulinorésistance, au
niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie
La rosiglitazone préserve la fonction de la cellule ß et prévient l'apparition d'une hyperglycémie franche.
Une diminution des lipides totaux contribue à l'effet antidiabétique.
La demi-vie est de 3 à 4 heures, et n'est pas modifiée par les
repas.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Études cliniques
Cf Tableaux.
(suite du texte page 47)
41
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Rosiglitazone taken once daily provides effective glycaemic control
in patients with type 2 diabetes mellitus- 1999 (2).
Objectif
Évaluation de l'efficacité d'une prise
unique quotidienne de rosiglitazone
versus placebo.
Méthodologie
Étude randomisée en double
aveugle, multicentrique (47 centres).
380 patients,
369 en intention de traiter.
Schéma posologique
- Wash-out de 3 semaines.
- Puis double aveugle.
4 bras:
* Bras 1 (n = 95) :
rosiglitazone :
4 mg une fois par jour.
* Bras 2 (n = 90) :
rosiglitazone :
8 mg une fois par jour.
* Bras 3 (n = 91) :
rosiglitazone :
12 mg une fois par jour.
Inclusion
- Âge : 40-80 ans.
- Glycémie à jeun = 7-15 mmol/l.
- Patients déjà traités : 61,6 %
(46,6 % par sulfamide),
ou patients naïfs.
Exclusion
- Insulinothérapie.
- Complication diabétique
nécessitant un traitement.
- Insuffisance hépatique,
cardiaque ou rénale sévère.
- Trouble hématologique.
- Femme susceptible d'être
enceinte, grossesse, allaitement.
Évaluation
* Critère principal :
glycémie à jeun à 8 semaines.
* Critères secondaires
Variation moyenne de :
- fructosamine,
- insulinémie,
- peptide C.
* Bras 4 (n = 93) :
placebo
Résultats
Analyse en intention de traiter sur 369 patients
(11 patients exclus pour manque de mesures).
Patients ayant achevé l'étude :
bras 1 : 88 % ; bras 2 : 90 %.
bras 3 : 94 % ; bras 4 : 88 %.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 10,4 à 9,6 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 10,6 à 8,6 mmol/l,
- bras 3 : diminution de 9,8 à 8,1 mmol/l,
- bras 4 : augmentation de 10,3 à 10,7 mmol/l
(bras traités versus placebo : p < 0,0003).
* Cholestérol total et LDL :
augmentation significative pour les bras 1, 2 et
3 versus le bras 4.
* Fructosamine et peptide-C :
diminution significative pour les bras 1, 2 et 3
versus le bras 4.
* Poids corporel :
augmentation significative pour les bras 2 et 3
versus le bras 4.
* Gamma-GT :
diminution de 20 à 33 % dans les bras 1, 2 et 3
et inchangée dans le bras 4.
Tolérance
Arrêts traitement (8 %)
et effets indésirables (< 6 % : hypoglycémie,
hyperglycémie et céphalées),
comparables entre les 4 bras
Durée de l’étude
12 semaines.
Conclusion
Conclusion de l'étude
La tolérance est comparable aux antidiabétiques de référence, pour l'hypoglycémie et la fonction hépatique en particulier,
et l'efficacité de la rosiglitazone offre une alternative de traitement possible dans le diabète de type 2.
La posologie de 12 mg n'offre pas une meilleure efficacité.
Remarque CNHIM
Suivi probablement un peu court (12 semaines) ne permettant pas de juger de l'efficacité sur l'HbA1c ou de la tolérance
sur la fonction hépatique.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
42
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control
in type 2 diabetic patients - 2000 (5).
Objectif
Étude de l'amélioration du contrôle
glycémique par de faibles doses de
rosiglitazone versus placebo chez le
patient diabétique de type 2 déjà traité par sulfamide.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle
de phase IIIA, multicentrique (60
centres).
593 patients.
Schéma posologique
- 2 à 4 semaines en simple aveugle :
sulfamide + placebo 2 fois par jour
- 26 semaines en double aveugle.
3 bras avec :
sulfamide + rosiglitazone ou placebo.
* Bras 1 (n = 205) :
rosiglitazone : 1 mg.
* Bras 2 (n = 190) :
rosiglitazone : 2 mg.
* Bras 3 (n = 198) :
placebo .
Durée de l’étude
2 à 4 + 26 semaines.
Inclusion
- Âge : 30 à 80 ans.
- IMC : 22-38 kg/m2.
- Glycémie à jeun : ≤ 15 mmol/l.
- HbA1c : ≥ 7,5 %.
- Peptide C : ≥ 0,27 nmole/l
- Patients traités par sulfamide
depuis au moins 6 mois.
Exclusion
- Insuffisance hépatique
ou rénale.
- Neuropathie diabétique nécessitant un traitement.
- Anomalie de l'ECG.
- Autre antidiabétique que sulfamide.
- Bilirubine totale, phosphatases
alcalines ou transaminases :
> 2,5 N.
Évaluation
* Critère principal :
HbA1c à 26 semaines.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun.
- fructosamine.
- insulinémie.
- gamma GT.
- albuminurie.
- acides gras libres.
- insulinorésistance (d'après
glycémie et insulinémie).
Résultats
Analyse en intention de traiter pour 574 patients
(bras 1 = 199 ; bras 2 = 183 ; bras 3 = 192).
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 0,59 %,
- bras 2 : diminution de 1,03 %,
- bras 3 : augmentation de 0,20 %
{bras traités versus placebo (surtout de la 1ère à
4ème semaine) : p < 0,0001}.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 0,95 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 2,9 mmol/l,
- bras 3 : diminution de 0,32 mmol/l
{bras traités versus placebo (surtout de la 1ère à
4ème semaine) : p < 0,0001}.
* Fructosamine :
- bras 1 : diminution de 12,5 µmol/l,
- bras 2 : diminution de 32,7 µmol/l,
- bras 3 : augmentation de 13,8 µmol/l
(bras traités versus placebo : p < 0,0001).
* Insulinorésistance :
- bras 1 : diminution de 2,6 %,
- bras 2 : diminution de 17,4 %,
- bras 3 : augmentation de 15 %
(p : non renseigné).
* AG libres :
- bras 2 : diminution de 15 %,
- bras 3 : augmentation de 7 % (p significatif).
Conclusion
* Gamma GT :
- bras 1 : diminution de 25 %,
- bras 2 : augmentation de 7 % (p significatif).
Conclusion de l'étude
L'association sulfamide-rosiglitazone faible dose est associée à des taux
de HbA1c et une glycémie à jeun plus faibles qu'avec un sulfamide en
monothérapie, et est bien tolérée.
Tolérance
* Hypoglycémie :
bras 1 = 3 % ; bras 2 = 5 % ; bras 3 = 2 %.
Remarque CNHIM
Une faible dose de rosiglitazone permet d'abaisser significativement
l'HbA1c chez des patients déjà traités par sulfamide. L'analyse en intention de traiter n'est pas faite sur la totalité des patients (= 593) ayant participé à la randomisation, 19 étant "non évaluables" sans précisions de
la part des auteurs. Les baisses de l'insulinorésistance dans les bras 1 et
2 versus bras 3 n'ont pas fait l'objet d'un test statistique de comparaison.
Le nombre de patients n'ayant pas achevé l'étude est élevé (n = 175).
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
43
* Hyperglycémie :
bras 1 = 9 % ; bras 2 = 5 % ; bras 3 = 17 %.
* Effets indésirables sévères :
bras 1 = 7 % ; bras 2 = 4 % ; bras 3 = 9 %.
* Arrêts traitement :
bras 1 = 5 % ; bras 2 = 45 % ; bras 3 =12 %.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose
in patients with type II diabetes - 2000 (4).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de la rosiglitazone versus placebo
chez le patient diabétique de type 2.
Méthodologie
Étude randomisée en double
aveugle, multicentrique (35 centres).
303 patients, dont 256 analysés.
Schéma posologique
- 2 semaines en simple aveugle :
placebo 2 fois par jour.
- 8 semaines en double aveugle.
* Bras 1 (n = 68) :
rosiglitazone :
2 mg deux fois par jour.
* Bras 2 (n = 66) :
rosiglitazone :
4 mg deux fois par jour.
* Bras 3 (n = 71) :
rosiglitazone :
6 mg deux fois par jour.
Inclusion
- Âge : 40 - 80 ans.
- Diabète de type 2.
- Glycémie à jeun ≥ 7,8 mmol/l.
- HbA1c : ≥ 7,5 %.
- peptide C : ≥ 0,27 nmol/l.
Exclusion
- Insuffisance cardiaque ou
angor de classe III ou IV
(NYHA).
- Anomalie hématologique.
- Créatininémie > 160 µmol/l.
- Enzymes hépatiques : >2,5 N.
- Insulinothérapie.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Fructosamine.
- Insulinémie.
- Peptide C.
- Lipides sanguins.
- Glycémie post-prandiale.
* Bras 4 (n = 69) : placebo
Durée de l’étude : 2 + 8 semaines.
Tolérance
Effets indésirables comparables dans les 4 groupes ; pas d'augmentation
des valeurs de ALAT ou ASAT.
* Sorties d'étude :
- pour effets indésirables : bras 1 : 5 % ;
bras 2 : 4 % ; bras 3 : 4 % ; bras 4 : 9 % ;
- pour manque d'efficacité :
bras traitement : < 2 % ; bras placebo : 5 %.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 2,0 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 2,4 mmol/l,
- bras 3 : diminution de 2,6 mmol/l,
- bras 4 : augmentation de 1,1 mmol/l
(bras traités versus placebo : p < 0,0001).
* Fructosamine :
- bras 1 : diminution de 3,3 µmol/l,
- bras 2 : diminution de 27,2 µmol/l,
- bras 3 : diminution de 19,9 µmol/l,
- bras 4 : augmentation de 39,0 µmol/l
(bras traités versus placebo : p < 0,0001).
* HbA1c :
- bras 1 : augmentation de 0,4 % (p = 0,003
versus bras 4),
- bras 2 et 3 : stable,
- bras 4 : augmentation de 1,0 % (p < 0,0001
versus bras 2 et 3).
* Fructosamine :
- bras 1 (n = 37 %) : diminution de 2,0 mmol/l,
- bras 2 (n = 41 %) : diminution de 2,4 mmol/l,
- bras 3 (n = 31 %) : diminution de 2,5 mmol/l,
- bras 4 (n = 31 %) : augmentation de 1,1 mmol/l
(bras traités versus placebo : p < 0,05).
* Insulinémie : bras 3 versus bras 4
diminution significative.
Conclusion
Conclusion de l'étude. La rosiglitazone améliore les glycémies à jeun et
post-prandiale comparée au placebo. Les résultats dose-réponse suggèrent l'utilisation des doses de 4 et 8 mg par jour. Elle réduit de plus l'insulinémie et les acides gras libres.
Conclusion CNHIM. La durée de 8 semaines est insuffisante pour apprécier l’évolution de l'HbA1c. Malgré l'augmentation du cholestérol total
et du LDL, les ratios cholestérol total/HDL et LDL/HDL sont inchangés. L'insulinémie n'est abaissée significativement que pour la dose non
recommandée par les auteurs (bras 3).
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Résultats
Patients ayant achevé l'étude :
bras traitement : 87 % ; bras placebo : 76 %.
44
* Cholestérol LDL et total : bras traités versus
placebo : augmentation significative.
* Acides gras libres : bras traités versus placebo : diminution significative.
* Peptide C : bras traités versus placebo :
diminution non significative.
* Glycémie post-prandiale : bras traités versus
placebo : diminution significative.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques (suite 3)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus :
a randomized controlled trial - 2000 (1).
Objectif
Étude de l'amélioration du contrôle
glycémique par deux doses de rosiglitazone associée à la metformine
versus metformine seule.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle
versus placebo, multicentrique (36
centres).
348 patients.
Schéma posologique
- 2 à 4 semaines en simple aveugle :
metformine + placebo 2 fois par jour.
- 26 semaines en double aveugle.
3 bras avec :
metformine + rosiglitazone ou placebo.
* Bras 1 (n = 116) :
metformine : 2,5 g/j,
rosiglitazone : 4 mg/j.
* Bras 2 (n = 119) :
metformine : 2,5 g/j,
rosiglitazone : 8 mg/j.
* Bras 3 (n = 113) :
placebo
Inclusion
- Âge : 40 à 80 ans.
- IMC : 22-38 kg/m2,
stable (+ 10 % au maximum)
- Glycémie à jeun :
7,8-16,7 mmol/l.
- Peptide C : ≥ 0,27 nmol/l.
Exclusion
- Insuffisance hépatique
ou rénale.
- Neuropathie diabétique symptomatique.
- Angor ou insuffisance cardiaque classe III ou IV (NYHA).
- Anomalie de l'ECG.
- Anomalie biologique
- Insulinothérapie.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Fructosamine.
- Insulinémie.
- Lipides.
- Lactate.
- Sensibilité à l'insuline.
Résultats
- Patients ayant achevé l'étude :
bras 1 : 81 % ; bras 2 : 85 % ; bras 3 : 84 %.
- Sorties d’étude : effets indésirables ou
manque d'efficacité.
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 0,56 %,
- bras 2 : diminution de 0,78 %,
- bras 3 : augmentation de 0,45 %
{bras traités versus placebo (surtout de la 4ème
semaine) : p < 0,01}.
* HbA1c finale < 7 % :
- bras 2 : 28 % des patients,
- bras 3 : 8 % des patients.
HbA1c finale < 8% :
- bras 2 : 57 % des patients,
- bras 3 : 36 % des patients.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de1,8 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 2,7 mmol/l,
- bras 3 : diminution de 0,3 mmol/l
{bras traités versus placebo (surtout de la 4ème
semaine) : p < 0,01}.
* Insulinorésistance :
bras traités versus placebo :
diminution significative de 30 %.
Durée de l’étude : 26 semaines.
* Prise de poids et augmentation dose-dépendantes des cholestérol HDL et LDL :
bras traités versus placebo : p < 0,01.
Conclusion
* Ratio cholestérol total/HDL et des triglycérides. Bras traités versus placebo : différence
non significative.
Conclusion de l'étude
L'association de rosiglitazone et de metformine est efficace sur le
contrôle glycémique, bien tolérée, et permet d'améliorer l'insulinorésistance qui est la principale cause du diabète de type 2 plutôt que l'approche classique de la stimulation de l'insulinosécrétion. Le contrôle
glycémique permettant d'atteindre une valeur de HbA1c < 7 % est 3 fois
supérieur à la metformine seule. Il reste à évaluer les effets à long terme
sur le ralentissement de la progression de la maladie et la diminution du
risque cardiovasculaire.
Remarque CNHIM
La présentation des résultats est claire, même si celle concernant les lipides
est plus complexe avec l'analyse par sous-groupes.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
45
* ALAT ou ASAT : pas d’augmentation.
* Fructosamine :
- bras 1 : diminution de 2,39 µmol/l,
- bras 2 : diminution de 3,68 µmol/l,
- bras 3 : augmentation de 1,23 µmol/l
(p = non renseigné).
* Lactate : bras traités versus placebo :
diminution significative.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques (suite 4)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes - 2001 (3).
Objectif
Comparaison de l'efficacité et de la
tolérance d'une prise unique quotidienne de rosiglitazone versus 2
prises et versus placebo.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle
multicentrique (65 centres).
959 patients.
Schéma posologique
- Wash-out de 14 jours puis placebo
pendant 4 semaines avant la randomisation.
- 26 semaines en double aveugle.
5 bras.
* Bras 1 (n = 181) :
rosiglitazone : 4 mg x 1/j.
* Bras 2 (n = 186) : /j,
rosiglitazone : 2 mg x 2/j.
* Bras 3 (n = 181) :
rosiglitazone : 8 mg x 1/j.
* Bras 4 (n = 181) :
rosiglitazone : 4 mg x 2/j.
* Bras 5 (n = 173) :
placebo
Durée de l’étude : 26 semaines.
Conclusion
Conclusion de l'étude
La rosiglitazone aux doses de 4 et 8
mg par jour, en une ou deux prises, a
amélioré significativement le contrôle glycémique de patients avec un
diabète de type 2 et a été bien tolérée.
Remarque CNHIM
Efficacité démontrée mais oedèmes,
prise de poids et augmentation du
LDL-cholestérol significativement
supérieurs dans les groupes traités.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Inclusion
- Âge : 40 à 80 ans.
- IMC : 22-38 kg/m2,
- Glycémie à jeun :
7,8-16,7 mmole/l.
- Peptide C : ≥ 0,27 nmol/l.
- 75 % des patients étaient déjà
traités par antidiabétiques oraux
(60 % en monothérapie et 15 %
en association),
et 25 % étaient naïfs
Exclusion
- Insuffisance rénale.
- Angor ou insuffisance cardiaque classe III ou IV
(NYHA).
- Neuropathie diabétique symptomatique.
- Élévation bilirubine totale,
phosphatases alcalines, transaminases hépatiques ≥ 2,5N.
Évaluation
* Critère principal :
variation HbA1c.
* Critères secondaires :
variation moyenne de :
- glycémie à jeun,
- insulinémie,
- peptide C,
- lipides sanguins,
- insulinorésistance (HOMA).
Tolérance (bras 1, 2, 3, 4, 5) (p
< 0,0001 versus bras 5) :
- oedèmes : bras 1 = 5,2 %, bras
2 = 4,1 %,
bras 3 = 6,4 %, bras 4 = 6,6 %,
bras 5 = 1,6 %
- variation poids : bras 1 à 4 :
augmentation respective de ,2,
1,5, 2,6, 3,3 kg, contre diminution de 0,9 kg pour placebo.
Résultats
Sorties d’étude :
- bras 1 à 4 versus bras 5 : 20,7 versus 38,4 %,
- manque d'efficacité : 6,6 versus 16,8 %,
- effets indésirables : 5,6 versus 10,8 %,
- déviation protocole: 1,4 versus 1,1%,
- perdus de vue : 2,4 versus 2,2 %,
- autres : 4,7 versus 7,6 %.
* HbA1c :
- Baisse significative (p < 0,0001) dans les bras
traités versus placebo :
. bras 1 : diminution de 0,8 %,
. bras 2 : diminution de 0,9 %,
. bras 3 : diminution de 1,1 %,
. bras 4 : diminution de 1,5 %,
. bras 5 : augmentation (% = non renseigné).
- bras 1 et 2 équivalents,
bras 4 > bras 3 (test d'équivalence).
- sous-groupe naïfs (bras 1, 2, 3, 4) :
diminution de 0,85 %, 0,89 %, 0,80 %, 1,1 %
contre augmentation de 0,35 % dans bras 5.
- sous-groupe traités par monothérapie
. bras 1 et 2 : augmentation de 0,14, et de 0,02 %,
. bras 3 et 4 : diminution de 0,26 et 0,54 %
. bras 5 : augmentation de 0,98 %.
-s ous-groupe traités par association d'antidiabétiques oraux : diminution de 0,43% dans bras
4 seulement.
* Insulinorésistance (bras 1, 2, 3, 4, 5) :
bras 1, 2, 3, 4 : diminution de 0,7, 11,3, 8,0,
18,6 % ; bras 5 : augmentation de 15,8 % (p = non
renseigné).
* Lipides (bras 1, 2, 3,4, 5) : différence significative versus placebo sauf si non significatif
précisé.
- Acides gras libres : diminution respective de
0,05 (NS), 0,08, 0,13, 0,14 et 0,02 mmol/l
- LDL cholestérol : bras 1, 2, 3 et 4 : augmentation respective de 0,37, 0,36, 0,54, 0,39 ; bras
5 : diminution de 0,07 mmol/l
- HDL : augmentation significative dans les 5
bras (de 0,10 à 0,15 mmol/l)
- triglycérides (NS): bras 1, 2, 3 et 4 : augmentation respective de 0,3, 0,23, 0,29 et 0 mmol/l ;
bras 5 diminution de 0,04 mmol/l.
46
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
* Appareil gastro-intestinal
Peu fréquent : douleurs abdominales, flatulences, nausées,
augmentation de l'appétit.
(suite du texte de la page 41)
Effets indésirables (6)
* Peau et Annexes
Peu fréquent : alopécie, rash.
Les fréquences des effets indésirables rapportées sont définies
par : peu fréquent (entre 1/100 et 1/1000) , fréquent (< 1/10).
1. En association avec la metformine
* Général
Fréquent : fatigue, asthénie
* Lignée érythrocytaire
Fréquent : anémie.
3. Tolérance biologique
* Métabolisme et nutrition
- Fréquent : hypoglycémie, hyperglycémie.
Des cas isolés d'élévation des enzymes hépatiques et de
dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après
la commercialisation.
- Peu fréquent : hyperlipémie, acidose lactique, aggravation
du diabète, hypercholestérolémie.
* Systèmes nerveux central et périphérique
- Fréquent : céphalées.
- Peu fréquent : vertiges.
Renseignements thérapeutiques (6)
* Général
Fréquent : fatigue
1. Indications
La rosiglitazone est indiquée dans le traitement du diabète
de type 2, uniquement en association avec un antidiabétique
oral chez les patients insuffisamment équilibrés par la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant à dose maximale :
* Appareil gastro-intestinal
- Fréquent : diarrhée, flatulences, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie.
- Peu fréquent : vomissements, anorexie, constipation.
- en association avec la metformine uniquement chez les
patients obèses,
2. En association
avec un sulfamide hypoglycémiant
- en association avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour
lesquels la metformine est contre-indiquée.
* Lignée érythrocytaire
Peu fréquent : anémie
L'expérience issue des études cliniques avec la rosiglitazone est actuellement limitée à 2-3 ans
* Saignement et coagulation
Peu fréquent : thrombocytopénie
2. Posologie
* Métabolisme et nutrition
- Fréquent : hypoglycémie, hyperglycémie, prise de poids.
- Peu fréquent : hypercholestérolémie, hyperlipidémie,
hypertriglycéridémie.
2.1. Généralités
La posologie initiale recommandée est de 4 mg par jour en
1 ou 2 prises, avec ou sans aliment.
* Psychiatrie
Peu fréquent : somnolence.
La posologie de 4 mg 2 fois par jour s'est montrée plus efficace dans les essais cliniques.
* Système nerveux central et périphérique
Peu fréquent : vertiges, céphalées, paresthésies.
2.2. Association avec la metformine
La dose recommandée de 4 mg peut être augmentée à 8 mg
par jour, après 8 semaines si un meilleur contrôle glycémique est nécessaire.
* Appareil Respiratoire
Peu fréquent : dyspnée.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
47
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
2.3. Association avec un sulfamide hypoglycémiant
Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques
devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par
rosiglitazone. Le traitement ne devra pas être instauré chez
les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT >
2.5 fois la limite supérieure de la normale).
Il n'existe pas actuellement de données concernant des
posologies de rosiglitazone supérieures à 4 mg par jour.
2.4. Cas particulier
En cas d'ictère ou d'augmentation confirmée de 3 fois la
normale des enzymes hépatiques, le traitement doit être
interrompu.
* Insuffisance rénale
Il n'est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les
patients atteints d'une insuffisance rénale moyenne à modérée. La rosiglitazone ne doit pas être administrée chez les
patients atteints d'une insuffisance rénale sévère.
4.3. Prise de poids
Une prise poids a été rapportée lors des essais cliniques
avec la rosiglitazone, le poids doit donc être surveillé attentivement.
* Sujet âgé
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
4.4. Anémie
3. Contre-indications
Le risque d'anémie est augmenté durant le traitement par
rosiglitazone chez les patients dont le taux d'hémoglobine
avant instauration du traitement est bas.
L'administration de rosiglitazone est contre-indiquée chez
les patients ayant :
4.5. Cycle ovarien
- une hypersensibilité connue à la rosiglitazone ou à l'un des
excipients du comprimé,
Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une
reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes
ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulino-résistance.
Les patientes devront être informées du risque de grossesse
et lorsqu'une patiente souhaite devenir enceinte ou devient
enceinte, le traitement devra être arrêté.
- une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV),
- une insuffisance hépatique.
La rosiglitazone est aussi contre-indiquée en association
avec l'insuline.
5. Interactions médicamenteuses
4. Précautions d'emploi - Mises en garde
Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone était
principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9
constituant une voie mineure. Il n'a pas été réalisé d'étude
d'interaction in vivo avec les substrats du CYP2C8 (cérivastatine et paclitaxel).
La rosiglitazone ne doit pas être utilisée en monothérapie.
Il n'existe pas d'expérience clinique de son administration
en triple association avec d'autres antidiabétiques oraux.
4.1. Rétention hydrique et insuffisance cardiaque
L'administration concomitante de paclitaxel devra être réalisée avec prudence.
La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution d'une insuffisance cardiaque, plus particulièrement :
L'administration concomitante d'autres antidiabétiques
oraux comme la metformine, le glibenclamide et l'acarbose
n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques significatives.
- chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque,
- chez les patients âgés et chez les patients ayant une insuffisance rénale moyenne à modérée,
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration de rosiglitazone avec la digoxine, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l'éthinylestradiol et la noréthidrone (substrats de CYP3A4).
L'ingestion modérée d'alcool ne modifie pas le contrôle glycémique obtenu avec la rosiglitazone.
- et en cas d’association à l’insuline et aux AINS.
4.2. Surveillance de la fonction hépatique
Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est
recommandée.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
48
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
6. Grossesse/allaitement
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (PAF), le traitement par rosiglitazone, à une dose 200 fois
supérieure à la dose pharmacologique active, a provoqué
une augmentation de la multiplication tumorale au niveau
du colon.
Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur la
reproduction. Le risque potentiel n'étant pas connu chez la
femme, la rosiglitazone ne doit pas être utilisée pendant la
grossesse.
La signification de cet effet n'est pas connue. Toutefois, la
rosiglitazone entraîne une différenciation et une inversion
des modifications mutagènes des cellules cancéreuses de
côlon humain in vitro. Une série d'études de génotoxicité in
vivo et in vitro avec la rosiglitazone n'a pas montré d'effet
génotoxique; aucun cas de tumeur colique n'a été rapporté
dans des études à vie chez deux espèces de rongeurs.
Chez l'animal, la rosiglitazone a été détectée dans le lait. Le
risque de passage dans le lait maternel n'étant pas connu
chez la femme, la rosiglitazone ne doit pas être utilisée chez
la femme qui allaite.
7. Surdosage
En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique
du patient doit être instauré. La rosiglitazone est fortement
liée aux protéines et n'est pas éliminée par hémodialyse
Références bibliographiques
1 - Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Effect of
metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with
type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA
2000 ; 283 (13) : 1695-702.
8. Données de sécurité préclinique
2 - Nolan JJ, Jones NP, Patwardhan R, Deacon LF. Rosiglitazone
taken once daily provides effective glycaemic control in patients
with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2000 ; 17 (4) : 287-94.
Les effets indésirables observés chez l'animal qui pourraient avoir une signification clinique ont été les suivants :
une augmentation du volume plasmatique avec une diminution des paramètres biologiques des hématies et une augmentation du poids du coeur.
Des augmentations du poids du foie, des ALAT plasmatiques (chez le chien) et des tissus adipeux ont été également observés. Des effets semblables ont également été
constatés avec les autres thiazolidinediones.
3 - Phillips LS, Grunberger G, Miller E, Patwardhan R,
Rappaport EB, Salzman A. The Rosiglitazone Clinical Trials
Study Group. Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone
improves glycemic control in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care 2001 ; 24 (2) : 308-15.
4 - Raskin P, Rappaport EB, Cole ST, Yan Y, Patwardhan R,
Freed MI. Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting
and post-prandial glucose in patients with type II diabetes.
Diabetology 2000 ; 43 (3) :278-84.
Dans les études de toxicité sur la reproduction, il a été
observé des cas de morts foetales et de retards de développement foetal lors de l'administration de la rosiglitazone à
des rats à un stade moyen et tardif de la gestation. De plus,
la rosiglitazone inhibe la synthèse ovarienne d'œstradiol et
de progestérone diminuant ainsi les concentrations plasmatiques de ces hormones. Ceci entraîne des effets sur les
cycles menstruels et la fertilité.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
5 - Wolffenbuttel BH, Gomis R, Squatrito S, Jones NP,
Patwardhan RN. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic
patients. Diabet Med 2000 ; 17 (1) : 40-7.
6 - “Résumé des Caractéristiques du Produit” du médicament
concerné.
49
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Acarbose
DCI
Acarbose
Nom déposé
GLUCOR®
Laboratoire
Bayer Pharma
L'acarbose et son métabolite pharmacologiquement actif
sont peu absorbés par la muqueuse digestive. Leur biodisponibilité absolue est de l'ordre de 1%.
Classe pharm ther Antidiabétique oral
(inhibiteur des alphaglucosidases)
2.2. Distribution
Classe ATC
A10BF01
Statut
AMM : 337529-0 (50 mg - boîte de 90)
337531-5 (100 mg - boîte de 90)
La liaison aux protéines plasmatiques de l’acarbose, principalement l'albumine, est de 99,8 %.
Son volume de distribution est de 17,6 l.
Remb Séc Soc 65 %
2.3. Métabolisme
Agrément Coll oui
Liste
L'acarbose est peu fixé aux protéines plasmatiques (environ
15 %). Elle est métabolisée dans l’intestin en plusieurs
métabolites dont un est actif.
I
Renseignements généraux et galéniques (18)
2.4. Élimination
1. Présentation
- Comprimés blancs sous plaquettes thermoformées
(PVC/Aluminium).
Dosage : 50 et 100 mg.
La demi-vie d'élimination par voie orale est de 6 à 8 heures.
Les métabolites inactifs formés au niveau intestinal sont
absorbés et excrétés par voie urinaire dans une proportion
de 35 % de la dose administrée.
- Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline,
silice colloïdale, stéarate de magnésium.
Dans les fèces, on retrouve 51 % de la dose administrée.
Compte tenu de sa très faible absorption digestive et de son
métabolisme intestinal, la pharmacocinétique de l'acarbose
n'est pas modifiée chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal
modéré ou l'insuffisant hépatique.
2. Conservation de la spécialité
2 ans, à l'abri de l'humidité.
Études cliniques
Propriétés pharmacologiques (18)
Cf Tableaux.
Seuls les essais dont le suivi a été d’au moins 6 mois ont été
analysés ici.
1. Mécanisme d’action
L'acarbose est un pseudotétrasaccharide, inhibiteur compétitif des alpha-glucosidases de la bordure en brosse intestinale (qui dégradent les polysaccharides non absorbables en
monosaccharides absorbables).
Il diminue l'hyperglycémie post-prandiale, sans entraîner
d’hyperinsulinémie ni de modification de poids.
Effets indésirables (18)
1. Nature et fréquence
Flatulence, météorisme, diarrhée et douleur abdominale ont
été rapportés.
2. Pharmacocinétique
Ces effets diminuent généralement au cours du traitement.
Si ces symptôme persistent, la posologie devra être temporairement ou définitivement réduite.
2.1. Absorption
Après administration orale, l'acarbose est dégradé dans la
lumière intestinale par des enzymes bactériennes et des
enzymes de la muqueuse digestive.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
(suite du texte page 68)
50
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Therapeutic potentials of acarbose as first-line drug
in NIDDM insufficiently treated with diet alone - 1991 (7).
Objectif
Étude de l'acarbose en première
intention dans le traitement du diabète de type 2.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle.
100 patients.
Schéma posologique
- 4 semaines de régime.
- 24 semaines de traitement.
2 bras
* Bras 1 (n = 50) :
acarbose : 100 mg
3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 50) :
placebo
Durée de l’étude :
4 + 24 semaines.
Inclusion
- Âge : 40 à 70 ans.
- Patients naïfs.
- Diabète depuis plus de 3 mois.
- IMC < 35 kg/m2.
- Glycémie à jeun ≥ 7,8 mmol/l et
glycémie post-prandiale ≥ 10
mmol/l (après 4 semaines de
régime).
Exclusion
- Transaminases ≥ 0,9 mM.
- Créatinine > 200 µM.
- Entéropathies.
- Pancréatite chronique.
- Grossesse.
- Abus d'alcool.
- Tabagisme élevé.
- Prise de laxatifs et purgatifs.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie post-prandiale
(1 heure).
- Glycémie à jeun.
Résultats
Analyse per protocole :
bras 1 = 47 ; bras 2 = 47.
- Sorties d'étude :
- valeurs glycémie < à critères d'inclusion :
bras 1 = 1 patient ; bras 2 = 3 patients.
- effets indésirables :
bras 1 = 2 patients ; bras 2 = 0 patient.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 9,8 à 8,4 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 10,2 à 9,6 mmol/l
(p = 0,007).
* Glycémie post-prandiale à 1 heure (après 24
semaines) :
- bras 1 : diminution de 13,8 à 10,4 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 14,1 à 13,5 mmol/l
(p < 0,001).
HbA1c :
- bras 1 : diminution de 9,30 % à 8,65 %,
- bras 2 : diminution de 9,40 % à 9,32 %
(p = 0,003).
* Insulinémie post-prandiale par rapport à la
valeur à jeun :
- bras 1 : augmentation moyenne de 0,095 nM,
- bras 2 : augmentation moyenne de 0,135 nM
(30 % plus basse dans bras 1) (p < 0,05).
* Triglycérides post-prandiaux (à 1 heure) :
- bras 1 : diminution de 0,5 mM,
- bras 2 : pas de diminution (p < 0,05).
* Peptide C et insulinémie à jeun :
pas de différence significative.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose est un médicament efficace et bien toléré pour le traitement
du diabète de type 2 mal équilibré par le régime seul, avec une amélioration de l'hyperinsulinémie et de l'hypertriglycéridémie post-prandiales. Il peut représenter un traitement de 1ère intention chez le patient
obèse avec hyperinsulinémie.
Remarque CNHIM
La baisse des triglycérides post-prandiaux n'est significative que
quelques heures, et n'est pas un des critères de jugement principaux.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
51
Tolérance
* Flatulence :
- jusqu'à semaine 4 :
. bras 1 : 78 % (39/50),
. bras 2 : 28 % (p < 0,05),
- puis 32 % ensuite dans bras 1.
* Diarrhée :
- bras 1 : 14 %,
- bras 2 : 2 %.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Long-term effect of acarbose on glycaemic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus :
a placebo-controlled double-blind study - 1993 (11).
Objectif
Étude de l'efficacité à long terme de
l'acarbose dans le traitement du diabète de type 2.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle.
40 patients.
Inclusion
- Âge : 35 à 75 ans.
- Patients naïfs, avec régime
seul depuis au mois 3 mois.
- Glycémie post-prandiale (à 2
heures) ≥ 11,2 mmol/l (avec
régime seul).
Exclusion
Toute "complication".
Schéma posologique
- 4 semaines sans traitement.
- 24 semaines de traitement.
2 bras
* Bras 1 (n = 20) :
acarbose : 100 mg
3 fois par jour.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie post-prandiale
(à 2 heures).
- Glycémie à jeun.
* Bras 2 (n = 20) :
placebo
Durée de l’étude :
4 + 24 semaines.
Résultats
* Sorties d'étude :
- mauvaise compliance :
bras 1 = 1 patient ; bras 2 = 2 patients,
- effets indésirables :
bras 1 = 1 patient ; bras 2 = 1 patient,
- glycémie < 11,2mM :
bras 1 = 2 patients ; bras 2 = 1 patient,
- leucémie :
bras 1 = 0 patient ; bras 2 = 1 patient.
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 11,1 à 9,7 %,
- bras 2 : diminution de 10,3 à 9,9 %
(p < 0,05 entre les deux bras).
* Glycémie post-prandiale à 2 heures (après 24
semaines)
- bras 1 : diminution de 14,0 à 11,3 mmol/l
( p < 0,05),
- bras 2 : diminution de 14,4 à 14,2 mmol/l
(différence non significative),
(différence non significative entre les deux bras).
* Glycémie à jeun, poids corporel, lipides :
différence non significative entre les deux bras.
Tolérance
* Flatulence :
- bras 1 : 52,6 %,
- bras 2 : 38,9 %,
*Distension abdominale :
. bras 1 : 36,8 %,
- bras 2 : 22,2 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose a été partiellement efficace pour le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 mal équilibrés par le
régime seul, avec une efficacité maintenue à long terme.
Remarque CNHIM
Incidence étonnamment élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux dans les 2 bras.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
52
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, glibenclamide, or placebo
in NIDDM patients. The Essen Study - 1994 (8).
Objectif
Comparaison de l'efficacité et de la
tolérance de l'acarbose versus glibenclamide ou placebo chez le patient diabétique de type 2.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (4 centres).
96 patients randomisés (en intention
de traiter).
85 patients remplissant les critères
d'inclusion (per protocole).
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 28) :
acarbose : 100 mg
3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 27) :
glibenclamide : 3,5 mg
1 ou 3 fois par jour
(4,3 mg/jour en moyenne).
* Bras 3 (n = 30) :
placebo
Durée de l’étude :
24 semaines.
Inclusion
- Âge : 35 à 70 ans.
- IMC ≤ 35kg/m2.
- Diabète de type 2 depuis au
moins 3 mois.
- HbA1c entre 7 % et 9 %.
- Patients insuffisamment
équilibrés sous régime seul.
Résultats
Pas de sorties d'étude.
Exclusion
- Transaminases hépatiques :
≥ 50 UI/l,
- Cancer, entéropathie.
- Infection aiguë.
- Trouble hématologique sévère.
- Grossesse.
- Créatinine : > 2 mg/dl.
- Abus d'alcool.
- Tabagisme élevé.
- Prise de laxatifs et purgatifs.
* Augmentation relative de l’insulinémie
(post-prandiale versus à jeun) :
- bras 1: 1,10 pmol/l,
- bras 2 : 2,45 pmol/l ,
- bras 3 : 1,50 pmol/l,
différence significative entre bras 2 et 1
(p < 0,0001)
différence non significative entre bras 1 et
placebo.
Évaluation
* Critère principal : augmentation insulinémie post-prandiale.
* Critères secondaires :
- HbA1c.
- glycémie à jeun
et post-prandiale,
- insulinémie à jeun et postprandiale (1 heure après le
petit-déjeuner),
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose diminue l'insulinémie post-prandiale contrairement au glibenclamide qui l'augmente, et est donc supérieure sur ce point dans la
prévention du risque de maladie cardiovasculaire.
Remarque CNHIM
Les effets indésirables gastro-intestinaux de l'acarbose ont été nombreux mais modérés, et n'ont pas modifié la compliance. Les résultats ne
permettent pas du tout de conclure à une supériorité de l'acarbose dans
la prévention du risque de maladie cardiovasculaire.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
53
* Insulinémie post-prandiale (à 1 heure) :
- bras 1 : valeur inférieure de 80,7 pmol/l par
rapport au placebo (p = 0,003) et inférieure de
177,4 pmol/l par rapport au bras 2 (p < 0,0001),
- bras 2 : valeur supérieure de 96,7 pmol/l par
rapport au placebo (p < 0,03).
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 1,1 %,
- bras 2 : diminution de 0,9 % (p < 0,0001),
- bras 3 : valeur stable,
- pas de différence entre bras traités et placebo.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 1,4 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 1,6 mmol/l (p < 0,0001),
- bras 3 : valeur stable,
- pas de différence entre bras traités et placebo.
* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) :
- bras 1 : diminution de 2,2 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 1,9 mmol/l (p < 0,0001),
- bras 3 : valeur stable,
- pas de différence entre bras traités et placebo.
Tolérance
- Bras 1 : flatulence = 12/28,
- Bras 2 : hypoglycémie = 2/27,
- Bras 3 : pas d’effet indésirable.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 3)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.
A multicenter controlled clinical trial. - 1994 (2).
Objectif
Étude de l'efficacité à long terme de
l'acarbose dans le traitement du diabète de type 2.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (7 centres).
354 patients.
Schéma posologique
* Groupe 1 (n = 77) :
régime seul.
* Groupe 2 (n = 83) :
régime + metformine 0,5 - 1,5 g/j
* Groupe 3 (n = 103) :
régime + glibenclamide :
7,5 - 15 mg/jour.
* Groupe 4 ( n = 91) :
régime + insuline.
Au sein de chaque groupe, 2 bras
sont constitués par randomisation,
soit au total pour les 4 groupes :
- bras 1 (n = 172) :
acarbose 100 mg x 3,
- bras 2 (n = 182) : placebo.
Inclusion
- Diabète de type 2 depuis au
moins 6 mois.
- HbA1c : ≥ 7 % (6,5 % si régime seul).
- Fonctions hépatique et rénale
normales.
Exclusion
- HTA mal contrôlée.
- Prise de diurétiques thiazidiques.
- Bêtabloquants.
- Hypocholestérolémiants.
- Maladie gastro-intestinale.
Évaluation
* Critères principaux :
- HbA1c,
- AUC glycémie entre début et
fin traitement.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- glycémie post-prandiale,
- peptide C à jeun,
- peptide C post-prandial,
- lipides à jeun.
Durée de l’étude : 1 an.
Résultats
* Sorties d'étude :
bras 1 = 27 % ; bras 2 = 23 %
- effets gastro-intestinaux : bras 1 = 9 % ;
bras 2 = 11 %,
- hypoglycémies : bras 1 = 1 % ; bras 2 = 4 %.
* HbA1c :
pour les 4 groupes du bras acarbose, différence
significative par rapport au bras placebo :
- groupe 1 : diminution de 0,9 % (p = 0,005),
- groupe 2 : diminution de 0,8 % (p = 0,01),
- groupe 3 : diminution de 0,9 % (p = 0,002),
- groupe 4 : diminution de 0,4 % (p = 0,08).
* AUC de la glycémie post-prandiale :
pour les 4 groupes du bras acarbose, différence
significative par rapport au bras placebo :
- groupe 1: diminution de 4,73 mmol.h/l
(p < 0,001),
- groupe 2 : diminution de 2,06 mmol.h/l
(p = 0,01),
- groupe 3 : diminution de 2,65 mmol.h/l
(p < 0,001),
- groupe 4 : diminution de 3,13 mmol.h/l
(p = 0,001).
* Glycémie post-prandiale moyenne
(pic à 90 min) :
diminution de 19,0 ± 0,4 à 15,5 ± 0,4 mmol/l
pour l’ensemble du bras acarbose des 4 groupes
différence significative par rapport aux bras
placebo (p < 0,001).
* Peptide C et lipides :
pour les 4 groupes du bras acarbose, différence
significative par rapport au bras placebo,
mais pas de différence significative entre les
groupes.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose a amélioré le contrôle glycémique à long terme chez le patient diabétique de type 2 quel que soit le traitement
antidiabétique associé.
Remarque CNHIM
La différence sur le critère principal HbA1c est non significative dans le sous-groupe 4. L'incidence des hypoglycémies a
été plus faible dans le bras traité que dans le bras placebo.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
54
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 4)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Multicenter, placebo-controlled trial comparing acarbose (BAY g 5421) with placebo, tolbutamide,
and tolbutamide-plus-acarbose in non-insulin-dependent diabetes mellitus - 1995 (3).
Objectif
Comparaison de l'efficacité et de la
tolérance de l'acarbose, du tolbutamide, et de leur association versus
placebo chez le patient diabétique de
type 2 suivant un régime.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (2 centres).
290 patients.
Schéma posologique
4 bras
* Bras 1 (n = 76) :
acarbose : 200 mg
3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 72) :
tolbutamide : 250 à 1000 mg.
* Bras 3 (n = 70) :
acarbose + tolbutamide :
* Bras 4 (n = 72) :
placebo.
Durée de l’étude :
24 semaines.
Inclusion
- Âge : ≥ 18 ans.
- Diabète de type 2 depuis au
moins 6 mois.
- Glycémie à jeun : ≥ 140 mg/dl.
Résultats
Analyse d'efficacité :
255 patients (groupe 1 = 67 ; groupe 2 = 66 :
groupe 3 = 60 ; groupe 4 = 62).
Plus de sorties d'étude globalement dans le
groupe placebo par manque d'efficacité.
Exclusion
- Maladie pouvant décompenser le diabète.
- Anomalie de la motricité ou
de l’absorption digestive.
- Intolérance au lactose.
- Intolérance au tolbutamide.
- Insuffisance hépatique
ou rénale.
- Prise de certains autres médica ments : hypolipidémiant, insuline, sulfamide, glucocorticoïde.
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 0,54 %,
- bras 2 : diminution de 0,93 %,
- bras 3 : diminution de 1,32 %,
- bras 4 : augmentation de 0,04 %
différence significative des bras 1, 2 et 3 versus
placebo (p < 0,05).
Évaluation
* Critère principal :
HbA1c à semaine 24
* Critères secondaires :
- HbA1c à toutes les visites,
- dose finale tolbutamide,
- lipides.
* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) :
- bras 1 : diminution de 51 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 57 mmole/l,
- bras 3 : diminution de 82 mmol/l,
- bras 4 : diminution de 11 mmol/l
différence significative des bras 1, 2 et 3 versus
placebo (p < 0,03).
* Diminution de la glycémie post-prandiale par
rapport à glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 33 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 20 mmol/l,
- bras 3 : diminution de 37 mmole/l,
- bras 4 : diminution de 12 mmol/l
bras 2 versus 4 : différence non significative,
bras 1 versus 2 : p = 0,04.
Tolérance
* Troubles digestifs :
groupe 1 = 91 % ; groupe 2 = 59 % ;
groupe 3 = 84 % ; groupe 4 = 43 %.
(% supérieur dans bras 1 et 3, p < 0,0005).
* Arrêts traitement :
groupe 1 = 10 % ; groupe 2 = 5 % ;
groupe 3 = 17 % ; groupe 4 = 6 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose est efficace et bien tolérée en monothérapie chez le patient diabétique de type 2, avec un contrôle glycémique
supérieur au régime seul en particulier sur la glycémie post-prandiale. De plus, l'efficacité de l'association acarbose-tolbutamide est supérieure à celle du tolbutamide seul.
Remarque CNHIM
Un peu moins de troubles digestifs avec l'acarbose lorsqu'il est associé au tolbutamide (médicament retiré du marché).
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
55
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 5)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
A double-blind placebo-controlled trial evaluating the safety and efficacy of acarbose
or the treatment of patients with insulin-requiring type II diabetes - 1995 (4).
Objectif
Comparaison de l'efficacité de l'acarbose versus placebo chez le patient
diabétique de type 2 - suivant un
régime et une insulinothérapie -, sur
la glycémie et la baisse de la dose
d'insuline.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (3 centres).
219 patients, mais 207 analysés.
Schéma posologique
2 bras
* Bras 1 (n = 103) :
- acarbose : 50 à 300 mg
3 fois par jour,
- régime,
- insuline.
* Bras 2 (n = 104) :
- placebo,
- régime,
- insuline.
Inclusion
- Poids stable (± 5 kg) depuis
3 mois.
- Diabète de type 2
depuis au moins 6 mois.
- Insulinothérapie
depuis au moins 2 mois.
- Pas de sulfamide
depuis au moins 4 semaines.
Exclusion
Prise d’hypolipidémiant,
de glucocorticoïde, et de médicaments agissant sur motricité
digestive ou absorption.
Évaluation
* Critère principal :
- HbA1c,
- % moyen de variation de
la dose quotidienne d'insuline.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- glycémie post-prandiale
(à 60, 90 et 120 minutes).
Durée de l’étude :
24 semaines.
Résultats
Analyse d'efficacité :
bras 1 = 103 ; bras 2 = 104.
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 6,44 à 5,87 %
(en plateau après 6 semaines),
- bras 2 : diminution de 6,58 à 6,41 %,
soit une différence de 0,4 % (p = 0,0001).
* Dose insuline totale :
- bras 1 : diminution de 7,1 UI,
- bras 2 : augmentation de 1,2 UI
soit une différence de 8,3 % (p = 0,0015).
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 9,5 à 9,2 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 9,8 à 10,5 mmol/l
(p = 0,044).
* Glycémies post-prandiales :
- plus basses pour bras 1 (p < 0,0001),
- différence de 1,9 mmole/l à 60 minutes,
2,6 mmole/l à 90 minutes,
et 2,5 mmol/l à 120 minutes.
Tolérance
* Flatulences : bras 1 = 76 % ; bras 2 = 35 %.
* Diarrhées : bras 1 = 33 % ; bras 2 = 13 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Ces résultats suggèrent que l'acarbose est efficace et bien tolérée comme traitement ajouté au régime et à l'insulinothérapie chez le patient diabétique de type 2 ayant besoin d’insuline.
Remarque CNHIM
Il n’est pas rapporté pour quelles raisons 12 patients (219 à 207) n'ont pas été inclus dans l'analyse d'efficacité, et il n'y a
pas eu d'analyse en intention de traiter. Il n’est pas indiqué non plus si la différence des effets gastro-intestinaux observés,
2 fois plus élevée dans le groupe traité, est significative.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
56
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 6)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Acarbose in ambulatory treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus
associated to imminent sulfonylurea failure: a randomised-multicentric trial in primary health-care - 1997 (5).
Objectif
Comparaison de l'efficacité et de la
tolérance de l'acarbose associé à un
sulfamide à haute dose chez le
patient diabétique de type 2 récemment mal équilibré.
Méthodologie
Étude randomisée de phase III en
double aveugle, multicentrique (7
centres).
65 patients.
Inclusion
- Âge : > 40 ans.
- IMC stable : < 35 kg/m2.
- Diabète de type 2 ≥ 3 ans.
- HbA1c = 8-12 %.
- Dose glibenclamide :
> 10 mg/j.
Exclusion
- Hypersensibilité à l'acarbose.
- Prise de médicament pouvant
modifier la motricité ou l'absorption digestive.
- Intolérance au lactose.
Schéma posologique
2 bras
* Bras 1 (n = 36) :
acarbose :
- 50 à 300 mg 3 fois par jour
pendant 4 semaines,
- puis 100 mg 3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 29) :
placebo,
Évaluation
* Critère principal : HbA1c.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- glycémie post-prandiale
(à 1 heure),
- lipides.
Durée de l’étude :
24 semaines.
Résultats
Analyse des 65 patients recrutés.
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 9,0 à 7,9 %,
- bras 2 : diminution de 8,8 à 8,5 %
(p < 0,01).
* Glycémie post-prandiale :
- bras 1 : diminution de 11,9 à 9,6 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 12,4 à 11,1 mmol/l
(différence non significative).
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution 10,0 à 8,5 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 10,6 à 10,0 mmol/l
(différence non significative).
* Lipides :
différence non significative entre les 2 bras.
Tolérance
* % d’effets indésirables :
- bras 1 : 55,5 %,
- bras 2 : 37,9 %.
* Arrêt de traitement :
- bras 1 : 6 des 36 patients, soit 16,6 %,
- bras 2 : 1 des 29 patients, soit 3,8 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose semble être une alternative utile pour améliorer le taux d'HbA1c chez le diabétique de type 2 mal équilibré avec
sulfamide seul, car il améliore ou au moins stabilise l'HbA1c.
Remarque CNHIM
Il y a 4 fois plus d'arrêts de traitement pour effets indésirables avec l'acarbose.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
57
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 7)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients :
the Essen-II Study - 1997 (9).
Objectif
Comparaison de l'efficacité d'une
monothérapie avec l'acarbose ou la
metformine versus placebo chez le
patient diabétique de type 2 en première intention.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle
(sauf metformine simple aveugle),
multicentrique (4 centres).
96 patients, 94 analysés.
Inclusion
- Âge : > 35 à 70 ans.
- IMC stable : ≤ 35 kg/m2.
- Diabète de type 2 mal équilibré sous régime seul, depuis au
moins 3 mois.
- HbA1c : entre 7 % et 11 %.
* Bras 3 (n = 32)
placebo.
Exclusion
- Transaminases hépatiques :
≥ 50 UI/l.
- Créatinine : > 1,2 mg/dl.
- Insuffisance cardiaque
ou respiratoire.
- Cancer.
- Infection aiguë.
- Trouble hématologique sévère.
- Grossesse, allaitement.
- Entéropathie.
- Abus d'alcool.
- Tabagisme élevé.
- Prise de certains médicaments
(laxatif, glucocorticoïde,
sulfamide, sympathomimétique,
hormones...).
Durée de l’étude :
24 semaines.
Évaluation
* Critère principal : HbA1c.
Schéma posologique
3 bras
* Bras 1 (n = 32) :
acarbose :
100 mg 3 fois par jour.
* Bras 1 (n = 32) :
metformine :
850 mg 2 fois par jour.
* Critères secondaires :
- variation moyenne de glycémie et insulinémie à jeun.
- glycémie et insulinémie postprandiales à 1 heure.
- augmentation de l’insuline
post-prandiale.
- lipides.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose et la metformine sont efficaces en première intention chez le
patient diabétique de type 2 mal équilibré sous régime seul, l'acarbose
étant supérieur à la metformine sur les lipides sanguins, en particulier le
rapport LDL/HDL.
Conclusion CNHIM
Les flatulences causées par l'acarbose semblent diminuer avec le temps.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
58
Résultats
Sorties d'étude : 2, avant 18 semaines
(raison : non renseigné).
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 9,6 à 8,5 %,
- bras 2 : diminution de 9,7 à 8,7 %,
- bras 3 : augmentation de 9,4 à 9,8 %,
bras traité versus placebo : p < 0,01,
bras 1 versus bras 2 : différence non significative.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 9,1 à 7,6mmol/l,
- bras 2 : diminution de 8,8 à 7,8 mmol/l,
- bras 3 : augmentation de 8,7 à 9,2mmol/l,
bras traité versus placebo : p < 0,01,
bras 1 versus bras 2 : différence non significative.
*Glycémie post-prandiale à 1 heure :
- bras 1 : diminution de 11,1 à 8,7 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 10,9 à 9,0 mmol/l,
- bras 3 : inchangée à 10,9 mmol/l,
bras traité versus placebo : p < 0,01,
bras 1 versus bras 2 : différence non significative.
* Augmentation insulinémie post-prandiale :
- bras 1 : diminution de 1,94 à 1,09 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 2,07 à 1,03 mmol/l,
- bras 3 : augmentation de 1,71 à 1,90 mmol/l,
bras traité versus placebo : p < 0,0007,
bras 1 versus bras 2 : différence non significative.
* Insulinémie à jeun : pas d'effet significatif .
* Rapport LDL/HDL :
- bras 1 : diminution de 26,7 %,
- bras 2 : inchangé,
- bras 3 : augmentation de 14,4 %,
bras traité versus placebo : p = 0,001,
bras 1 versus bras 2 : différence non significative.
Tolérance (en intention de traiter)
Flatulence :
- bras 1 : 50 % des patients à 4 semaines,
14 % à 24 semaines,
- bras 2 : 6 %,
- bras 3 : 3 %.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 8)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Acarbose in NIDDM patients with poor control on conventional oral agents.
A 24-week placebo-controlled study - 1998 (13).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'addition d'acarbose chez le
patient diabétique de type 2 mal
équilibré recevant des doses maximales d'autres antidiabétiques oraux.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (3 centres).
90 patients.
Schéma posologique
- 6 semaines de régime seul.
- 24 semaines de traitement.
2 bras
* Bras 1 (n = 45) :
acarbose :
100 mg 3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 45) :
placebo,
Durée de l’étude :
6 + 24 semaines.
Inclusion
- Âge : > 35-70 ans.
- IMC stable : < 30 kg/m2.
- Diabète de type 2 depuis au
moins 6 ans.
- HbA1c : 8,4 % à 10,8 % au
moins 2 fois dans le mois précédent malgré des doses maximales d’antidiabétiques oraux.
Exclusion
- Créatininémie > 200 µmol/l.
- Transaminases > 2 N.
- Cétonurie.
- Hyperglycémie symptomatique.
- Anomalie de la motricité ou
de l’absorption digestive.
- Intolérance au lactose.
- Glucocorticoïde dans les 9
mois précédents.
Résultats
1 patient du groupe placebo n'a reçu aucun traitement.
Analyse d'efficacité sur 81 patients (compliants
sur 24 semaines).
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 9,3 à 8,8 %,
- bras 2 : augmentation de 9,3 à 9,4 %,
(p = 0,04).
* Glycémie post-prandiale :
- bras 1 : diminution de 2,3 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 0,7 mmol/l
(p < 0,001).
* Poids :
- bras 1 : diminution de 0,54 kg,
- bras 2 : augmentation de 0,42 kg
(p < 0,05).
* Glycémie à jeun, lipides, insulinémie à jeun :
pas de différence significative.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Glycémie post-prandiale
(à 1 heure).
- Insulinémie à jeun.
- Insulinémie post-prandiale
(à 1 heure).
- Lipides à jeun.
- Lipides post-prandiaux
(à 1 heure).
* Lipides, insulinémie à jeun et post-prandiale :
pas de différence significative.
Tolérance
* Flatulence faible à modérée :
- bras 1 : 62 %,
- bras 2 : 25 %
(plus importante chez 3 patients du bras 1)
* Arrêt de traitement :
- bras 1 : 2 %,
- bras 2 : 4 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose à dose modérée a entraîné un bénéfice sur le contrôle glycémique chez des patients diabétiques de type 2 mal
équilibrés avec antidiabétiques oraux conventionnels, en particulier sur la glycémie post-prandiale et le poids corporel.
L'ajout de l'acarbose peut être utile chez de tels patients réticents à l'insulinothérapie.
Remarque CNHIM
Absence d'analyse en intention de traiter. La flatulence apparaît particulièrement élevée mais n'a pas modifié la compliance.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
59
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 9)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
An Asian multicenter clinical trial to assess the efficacy and tolerability of acarbose compared
with placebo in type 2 diabetic patients previously treated with diet. Asian Acarbose Study Group - 1998 (1).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'acarbose versus placebo chez
le patient asiatique (recherche de différences éventuelles inter-ethniques)
dans le traitement du diabète de type
2 mal équilibré avec régime seul.
Inclusion
- Âge : > 35-70 ans.
- IMC stable : < 35 kg/m2.
- Diabète de type 2 depuis au
moins 3 mois.
- HbA1c : 7 % à 10 %.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (6 centres).
126 patients.
Exclusion
- Traitement antérieur par antidiabétique oral.
- Glucocorticoïde, bêta-bloquant.
- Antécédent de maladie gastrointestinale, cardio-vasculaire ou
rénale.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 63) :
acarbose :
- 50 mg 3 fois par jour
pendant 4 semaines,
- puis 100 mg 3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 63) :
placebo,
Durée de l’étude :
24 semaines.
Évaluation
* Critère principal : HbA1c.
* Critères secondaires :
- glycémie et insulinémie
à jeun,
- glycémie et insulinémie postprandiales (à 1 heure).
Résultats
Analyse en intention de traiter sur 121 patients
(valeurs de HbA1c mesurées).
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 0,70 %,
- bras 2 : diminution de 0,27 %
(p = 0,04).
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 0,37 mmole/l,
- bras 2 : augmentation de 0,41mmole/l
(p = 0,017)
* Glycémie post-prandiale :
- bras 1 : diminution de 0,77 mmole/l,
- bras 2 : augmentation de 0,65 mmole/l
(p = 0,05).
* Poids :
- bras 1 : diminution de1,31 kg,
- bras 2 : augmentation de 0,16 kg
(p = 0,020).
Tolérance
* Flatulence faible à modérée :
- bras 1 : 52 %,
- bras 2 : 37 %
(plus importante chez 3 patients du bras 1).
* Arrêt de traitement :
- bras 1 : 17 %,
- bras 2 : 10 %
(plus d'intolérance avec acarbose).
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose a été dans cette étude efficace et généralement bien tolérée chez des patients asiatiques de 6 groupes ethniques
différents pour le traitement du diabète de type 2 après échec du régime seul.
Un plus faible dosage peut être nécessaire chez certains patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux.
Conclusion CNHIM
L'analyse en intention de traiter n'est pas faite sur la totalité des patients ayant participé à la randomisation.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
60
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 10)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
No relationship between carbohydrate intake and effect of acarbose on HbA1c or gastrointestinal symptoms
in type 2 diabetic subjects consuming 30-60% of energy from carbohydrate - 1998 (17).
Objectif
Déterminer la relation entre la prise
d'hydrates de carbone et l'effet sur le
taux d'HbA1c chez des patients diabétiques de type 2 traités avec acarbose seul, acarbose + metformine ou
acarbose + insuline.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (7 centres).
354 patients.
Schéma posologique
* Groupe 1 (n = 77) :
régime seul.
* Groupe 2 (n = 83) :
régime + metformine 0,5 - 1,5 g/j.
* Groupe 3 (n = 103) :
régime + glibenclamide :
7,5 - 15 mg/jour.
Inclusion
- Diabète de type 2 depuis au
moins 6 mois.
- HbA1c : ≥ 7 %
(6,5 % si régime seul).
- Fonctions hépatique et rénale
normales.
Exclusion
- HTA mal contrôlée.
- Prise de diurétiques thiazidiques.
- Bêtabloquants.
- Hypocholestérolémiants.
- Maladie gastro-intestinale.
Évaluation
- HbA1c,
- Au moins 3 recueils en détail
du régime sur 3 jours auprès
des patients.
* Groupe 4 ( n = 91) :
régime + insuline
Au sein de chaque groupe, 2 bras
sont constitués par la randomisation,
soit au total pour les 4 groupes :
Résultats
* Patients présentant au moins 6 mois de traitement et au moins 3 recueils de leur régime :
- bras 1 : 27 %,
- bras 2 : 23 %
différence non significative.
L'analyse ne porte que sur le bras acarbose.
* Prise de sucres : de 30 à 60 % de la ration
calorique.
* Coefficient de corrélation entre la prise de
sucre et la variation de HbA1c :
- groupe 1 : r = + 0,35, p = 0,076,
- groupe 2 : r = + 0,26, p = 0,19,
- groupe 3 : r = + 0,24, p = 0,16,
- groupe 4 : r = - 0,27, p = 0,19.
* Consommation de glucides et HbA1c :
(différences non significatives)
- Prise de sucres < 50 % de la ration calorique :
(n = 80) :
diminution de HbA1c de 7,83 à 6,72 %.
- Prise de sucres > 50 % de la ration calorique :
(n = 34) :
diminution de HbA1c de 7,55 à 6,66 %.
Tolérance
Effets gastro-intestinaux :
plus nombreux avec l’acarbose (p < 0,001),
mais pas de lien entre sévérité des symptômes
et prise de glucides.
- bras 1 (n = 172) :
acarbose 100 mg x 3,
- bras 2 (n = 182) : placebo.
Durée de l’étude : 1 an.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Chez les sujets diabétiques de type 2 consommant 30 % à 60 % de leur ration calorique en hydrates de carbone, l'effet de
l'acarbose sur l'HbA1c et les effets indésirables gastro-intestinaux ne sont pas liés au pourcentage de glucides. Etant généralement admis que la plupart des patients consomment au moins 30 % de glucides, un régime n'apparaît donc pas nécessaire pour l'efficacité de l'acarbose sur le contrôle glycémique.
Remarque CNHIM
Il s'agit de l'étude de Chiasson et al (1994) dont le seul bras acarbose a été analysé.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
61
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 11)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Efficacy and safety of acarbose in metformin-treated patients with type 2 diabetes - 1998 (16).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'acarbose versus placebo chez
le patient diabétique de type 2 mal
équilibré par régime et metformine.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (7 centres).
168 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 84) :
acarbose :
25 - 50 mg 3 fois par jour
ou 50-100 mg 3 fois par jour
selon la glycémie.
* Bras 2 (n = 84)
placebo.
Durée de l’étude :
24 semaines.
Inclusion
- Âge : ≥ 30ans.
- Poids stable : ± 3kg après 4
semaines.
- Diabète de type 2 insuffisamment équilibré sous régime
(glucides = 50 %) + metformine
(2 à 2,5 g/j).
- HbA1c : 7 - 10 %.
Exclusion
- Maladie pouvant décompenser le diabète.
- Acidose.
- Cétonurie persistante.
- Anomalie de la motricité ou
de l’absorption digestive.
- Entéropathie.
- Infarctus du myocarde ≤ 2 mois.
- Créatininémie >1,4 mg/dl.
- Transaminases hépatiques :
> 1,8 N.
- Hb < 11 g/dl,
- HTA mal contrôlée.
- Abus d'alcool.
- Trouble hématologique sévère.
- Grossesse.
- Allaitement.
- Prise d’hypolipidémiant.
Évaluation
* Critère principal : HbA1c.
Résultats
* HbA1c {analyse per-protocole pour HbA1c
(bras 1 = 73 patients, bras 2 = 74 patients) et
analyse en intention de traiter (ITT)}.
- bras 1 : diminution de 0,57 %,
- bras 2 : augmentation de 0,08 %
soit une différence significative (p = 0,0001)
de 0,65 % en per-protocole et 0,71 % en ITT.
* Glycémie à jeun (analyse per-protocole :
74 patients dans chaque bras) :
- bras 1 : diminution de 12,70 mg/dl,
- bras 2 : augmentation de 1,83 mg/dl
(p = 0,02).
* Glycémie post-prandiale à 90 et 120 min
(analyse per-protocole : 74 patients dans chaque
bras) :
- bras 1 : diminution de 33,30 et 36,50 mg/dl,
- bras 2 : augmentation de 3,33 et 5,90 mg/dl
(p = 0,0001).
* Insulinémie post-prandiale à 90 et 120 min (analyse per-protocole : 74 patients dans chaque
bras) :
- bras 1 : diminution de 5,78 et 10,35 mg/dl,
- bras 2 : augmentation de 0,84 et 2,80 mg/dl
(p = 0,017-0,004).
Tolérance
* Flatulence : bras 1 : 31 % ; bras 2 : 5 %.
* Diarrhée : bras 1 : 17 % ; bras 2 : 11 %.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- glycémie post-prandiale,
- insulinémie,
- lipides.
* Douleurs abdominales : bras 1 : 6 % ;
bras 2 : 8 %.
* Arrêt traitement : bras 1 : 12 % ; bras 2 : 4 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Ces résultats démontrent que l'association de l'acarbose à la metformine et au régime est bien tolérée et que l'on obtient
une diminution significative de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, de la glycémie post-prandiale et de l'insulinémie.
Remarque CNHIM
Manque d'informations sur les 10 patients de chaque bras qui n'ont pas été inclus dans l'analyse per-protocole.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
62
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 12)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients with type 2 diabetes - 1998 (12).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'acarbose versus placebo chez
le patient diabétique de type 2 mal
équilibré avec régime et insuline.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (8 centres).
195 patients.
Schéma posologique
2 bras avec maintien insulinothérapie
(la dose d'insuline administrée
devant rester stable)
* Bras 1 (n = 98) :
acarbose :
. semaine 1 à 4 :
25 mg 3 fois par jour,
. puis 50 à 100 mg 3 fois par jour,
selon glycémie.
* Bras 2 (n = 97)
placebo.
Durée de l’étude :
24 semaines.
Inclusion
- Diabète de type 2 mal équilibré par l’insuline et le régime.
- Âge : ≥ 30 ans.
- HbA1c = 7-11 %.
Exclusion
- Diabète de type 1.
- Prise d'autre antidiabétique oral.
- Maladie pouvant décompenser le diabète.
- Acidose.
- Cétonurie persistante.
- Anomalie de la motricité ou
l’absorption digestive.
- Entéropathie.
- Infarctus du myocarde ≤ 2 mois.
- Créatininémie > 124 µg/dl.
- Transaminases hépatiques ≥ 1,8 N.
- Hb < 11 g/dl.
- HTA mal contrôlée.
- Abus d'alcool.
- Trouble hématologique sévère.
- Grossesse, allaitement.
- Prise de glucocorticoïdes ou
d’hypolipidémiant.
Évaluation
* Critère principal : HbA1c.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- glycémie post-prandiale,
- triglycérides post-prandiaux.
- triglycérides à jeun,
- cholestérol à jeun.
- Analyse per-protocole :
bras 1 = 72 patients ; bras 2 = 73 patients.
- et analyse en intention de traiter (ITT).
- Sorties d‘étude pour variation dans la dose
d'insuline :
bras 1 = 18 patients ; bras 2 = 19 patients.
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 0,58 %,
- bras 2 : augmentation de 0,11 %
soit une différence significative (p = 0,0001)
de 0,69 % en per-protocole et 0,63 % en ITT.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 2,84 mg/dl
- bras 2 : augmentation de 8,87 mg/dl
(différence non significative).
* Glycémie post-prandiale à 90 et 120 min :
- bras 1 : diminution de de 49,95 et 55,32 mg/dl,
- bras 2 : augmentation de 5,68 et 6,51 mg/dl
(p = 0,0004).
* Lipides :
- triglycérides post-prandiaux : augmentation
par rapport au placebo (plus importante à 90
min qu’à 120 min),
- triglycérides à jeun : différence non significative.
- cholestérol à jeun : augmentation par rapport
au placebo (p = 0,02),
- LDL cholestérol : diminution par rapport au
placebo,
- HDL cholestérol : diminution comparable,
- cholestérol total : diminution comparable.
Tolérance
* Flatulence : bras 1 : 71 % ; bras 2 : 26 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Cette étude a montré que l'addition d'acarbose à des patients diabétiques
de type 2 mal équilibrés avec régime et insuline est bien tolérée, et
entraîne une diminution significative de l'HbA1c et de la glycémie postprandiale.
Conclusion CNHIM
L’efficacitéde l’acarbose est tempérée par les effets indésirables gastrointestinaux qui ont conduit à 3 fois fois plus d'interruptions de traitement
dans le groupe acarbose que dans le groupe placebo.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Résultats
63
* Diarrhée : bras 1 : 25 % ; bras 2 : 15 %.
* Douleurs abdominales :
bras 1 : 7 % ; bras 2 : 5 %.
* Arrêt traitement :
bras 1 : 19/98 patients ; bras 2 : 6/97 patients.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 13)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
A randomized double-blind trial of acarbose in type 2 diabetes
shows improved glycemic control over 3 years - 1999 (10).
Objectif
Étude du bénéfice à long terme de
l'acarbose dans le traitement du diabète de type 2.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (23 centres).
1946 patients parmi les 4209 de l'étude UKPDS.
Schéma posologique
2 bras
- 14 % avec régime seul,
- 52 % avec monothérapie :
la moitié avec sulfamide,
- 34 % avec association
(dont 16 % sulfamide-metformine).
* Bras 1 (n = 973) :
acarbose :
. 50 mg une fois par jour,
. augmenté progressivement
sur 4 mois à :
100 mg 3 fois par jour
selon tolérance.
* Bras 2 (n = 973)
Placebo.
Inclusion
- Âge : 25-65 ans.
- Diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué.
- Glycémie à jeun : ≥ 6 mmol/l
(à 2 reprises, à 1 à 3 semaines
d'intervalle).
Exclusion
- Cétonurie : > 3 mmol/l.
- Créatininémie : >175 µmole/l.
- Infarctus du myocarde < 1 an.
- Angor ou insuffisance cardiaque.
- Plus d'un accident vasculaire
majeur.
- Rétinopathie photocoagulée.
- HTA maligne.
- Maladie endocrinienne non
équilibrée.
- Insulinothérapie non possible
(certaines professions).
- Maladie grave.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Poids corporel (à 1, 2 et 3 ans,
avec mesures tous les 4 mois).
Durée de l’étude :
3 ans.
Résultats
- Patients ayant achevé l'étude à 3 ans :
bras 1 = 39 % ; bras 2 = 58 %.
- Analyse en intention de traiter (ITT).
- Sorties d‘étude pour variation dans la dose
d'insuline : bras 1 = 18 patients ; bras 2 = 19 patients.
* HbA1c :
- Différence médiane :
. ITT : bras 1 versus bras 2 plus basse de 0,2 %,
. per protocole : bras 1 versus bras 2 plus basse
de 0,5 %,
même au bout de 3 ans, malgré une légère augmentation de la valeur de HbA1c durant l'étude
dans les 2 bras.
- HbA1c finale (p < 0,0001) :
bras 1 (n = 309) : 8,1 % ; bras 2 : (n = 470) : 8,6 %.
L'acarbose est aussi efficace associé au régime
seul qu'associé à un autre antidiabétique oral ou
même avec une association plus complexe
* Glycémie à jeun :
plus forte diminution dans le bras 1 versus bras 2 :
différence de 0,5 mmole/l,
mais différence non significative à 3 ans.
* Poids corporel :
plus forte diminution dans le bras 1 versus bras 2 :
différence de 0,7 kg,
mais différence non significative à 3 ans.
* Fréquence d'événements cliniques majeurs :
plus forte diminution dans le bras 1 versus bras 2,
mais différence non significative à 3 ans.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose améliore le contrôle glycémique significativement sur 3 ans
chez des patients diabétiques de type 2 quelle que soit la thérapeutique
associée. L'adaptation posologique est nécessaire pour éviter la non
compliance observée avec les effets gastro-intestinaux.
Remarque CNHIM
L'analyse per protocole est faite sur moins de la moitié des patients inclus
pour randomisation.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
64
Tolérance
Arrêts de traitement :
- bras 1 > bras 2 (p < 0,0001),
- % patients poursuivant l'étude à 1, 2, 3 ans :
bras 1 : 49, 43 puis 39 %,
bras 2 : 70, 60 puis 58 %,
- flatulences : bras 1 = 30 %, bras 2 = 12 %
(p < 0,00001),
- diarrhées : bras 1 = 16 %, bras 2 = 18 %
(p < 0,001).
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 14)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Acarbose treatment does not change the habitual diet of patients with type 2 diabetes mellitus.
The Finnish Acarbose Study Group - 2000 (14).
Objectif
Étude du comportement alimentaire
de patients diabétiques de type 2 traités par acarbose versus placebo.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (5 centres).
107 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 55) :
acarbose :
100 mg 3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 52)
placebo.
Calendrier de 4 jours de prise alimentaire détaillée avec calcul de la
ration glucidique et détermination du
type de glucides.
Durée de l’étude :
24 semaines.
Inclusion
- Âge : 25 à 70 ans.
- IMC : < 35 kg/m2.
- Diabète de type 2 depuis au
moins 2 mois (naïfs ou déjà
traités).
- Glycémie à jeun :
≥ 7 mmol/l
- Glycémie post-prandiale
(à 1 heure) : 10 à 19 mmol/l.
Résultats
Analyse per-protocole (n = 75) :
bras 1 = 36 patients ; bras 2 = 39 patients.
Pas de différence concernant le comportement
alimentaire (ration calorique et disaccharides
stables dans les 2 groupes) et le poids corporel,
sauf pour la prise de saccharose significativement supérieure dans le bras 1 (chez les
femmes seulement).
* Sorties d'étude précoces :
bras 1 = 18 % ; bras 2 = 21 %.
Exclusion
- Insulinothérapie antérieure.
- Infarctus du myocarde : < 6 mois.
- Créatininémie : > 150 µmol/l.
- Transaminases hépatiques :
> 50 UI/l.
- Cancer.
- Entéropathie.
- Infection aiguë.
- Abus d'alcool.
- Trouble hématologique sévère.
- Grossesse, allaitement.
- Prise de laxatif.
Évaluation
- Variation moyenne de glycémie à jeun.
- Glycémie post-prandiale (à 1
heure et 2 heures).
- HbA1c.
- Lipides à jeun.
- Poids corporel.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose améliore significativement le contrôle glycémique des diabétiques de type 2 mal équilibrés avec d'autres antidiabétiques oraux et
la tolérance s'améliore à long terme. Ces effets ne semblent pas être la
conséquence de modifications du régime alimentaire, puisque l'acarbose n'a pas induit de tels changements dans cette étude.
Remarque CNHIM
Une analyse en intention de traiter aurait été préférable pour juger de l'efficacité.
65
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 10,1 à 9,4 %,
- bras 2 : augmentation de 9,8 à 10,1 %
différence non significative.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 10 à 9,3 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 10 à 10,5 mmol/l
différence non significative.
* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) :
- bras 1 : diminution de 14,2 à 11,7 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 13,9 à 14,4 mmol/l
(p = 0,0008)
* Triglycérides et cholestérol à jeun :
pas de différence significative.
Tolérance
Analyse en intention de traiter.
* Météorisme :
- bras 1 : 42 % (48 % le 1er mois
contre 20 % le 6ème mois),
- bras 2 : 12 %.
* Diarrhées :
bras 1 = 16 % ; bras 2 = 6 %.
* Arrêt de traitement :
bras 1 = 5 % ; bras 2 = 6 %.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 15)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Effect of acarbose on insulin sensitivity in elderly patients with diabetes - 2000 (15).
Objectif
Étude de l'effet de l'acarbose versus
placebo sur la libération et la sensibilité de l'insuline chez des patients
âgés diabétiques de type 2.
Inclusion
- Patients naïf de tout traitement
antidiabétique.
- Âge : > 65 ans.
- HbA1c = 7,04 - 9,6 %.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (5 centres).
45 patients.
Exclusion
- Maladie dégénérative sévère.
- Anomalie de la motricité ou
de l’absorption digestive ou
médicament pouvant les modifier.
- Accident cardio-vasculaire
récent.
- Insuffisance hépatique ou
rénale.
Schéma posologique
Régime standardisé (calories et part
de glucides = 55 %).
2 bras.
* Bras 1 (n = 23) :
acarbose :
100 mg 3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 22)
placebo.
Durée de l’étude :
1 an.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Glycémie post-prandiale.
- Insulinémie.
- Sensibilité à l'insuline par
clamp hyperglycémique (voir
méthodes de surveillance dans
généralités).
Résultats
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 0,4 %,
- bras 2 : augmentation de 0,4 %
(p < 0,01)
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 0,5 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 0,2 mmol/l
(p < 0,05).
* Glycémie post-prandiale :
- bras 1 : diminution de 3,5 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 0,4 mmol/l
(p < 0,001)
* Insulinémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 13 pmol/l,
- bras 2 : diminution de 2 pmol/l
(p < 0,05).
* Insulinémie post-prandiale :
- bras 1 : diminution de 271 pmol/l,
- bras 2 : diminution de 89 pmol/l
(p < 0,01).
* Sensibilité à l’insuline :
- bras 1 : augmentation de 0,004 pmol/l,
- bras 2 : augmentation de 0,001 pmol/l
(p < 0,01).
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'acarbose apparaît augmenter la sensibilité à l'insuline mais non la libération de l'insuline chez le patient âgé.
Remarque CNHIM
La tolérance durant l’étude n’est pas indiquée.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
66
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 16)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Effects of combination of insulin and acarbose compared with insulin and glicazide
in type 2 diabetic patients - 1999 (6).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de l'association insuline-acarbose
versus insuline-gliclazide chez le
patient diabétique de type 2 traité par
insuline.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle.
40 patients.
Schéma posologique
2 bras, avec maintien de l’insulinothérapie :
* Bras 1 (n = 20) :
acarbose :
150 à 600 mg 3 fois par jour
selon la glycémie.
* Bras 2 (n = 20)
gliclazide 240 à 320 mg par jour
selon glycémie.
Inclusion
- Diabète de type 2 mal équilibré par insuline 2 fois par jour,
après échec des antidiabétiques
oraux à doses maximales.
- Glycémie à jeun :
> 7,78 mmol/l.
- Glycémie post-prandiale :
> 11,12 mmol/l.
Exclusion
Maladie hépatique, rénale ou
pulmonaire.
Évaluation
* Critère principal : HbA1c.
* Critères secondaires :
- indice de masse corporelle
(IMC),
- lipides sanguins.
Résultats
Analyse per-protocole :
- bras 1 : 20 patients,
- bras 2 : 18 patients (2 perdus de vue).
Avant traitement : glycémie à jeun, HDL-cholestérol significativement plus élevés et âge
moyen significativement plus bas dans bras 2
par rapport au bras 1.
* Diminution de HbA1c :
bras 1 versus bras 2 : différence non significative
- bras 1 : de 8,32 ± 0,26 % à 7,13 ± 0,18%,
- bras 2 : de 8,6 ± 0,15 % à 7,48 ± 0,21 %.
* Glycémie post-prandiale :
diminution significative dans les 2 bras.
* Lipides sanguins :
- bras 1 : diminution significative des cholestérol LDL et total.
- bras 2 : diminution significative du cholestérol HDL.
* IMC :
bras 1 et 2 : augmentation significative (mais
pas de test comparant les 2 bras).
(la dose d'insuline administrée
devant rester stable)
* Dose quotidienne d’insuline :
bras 1 et 2 : augmentation significative (mais
pas de test comparant les 2 bras).
Durée de l’étude :
6 mois.
Tolérance
- flatulence :
bras 1 = 6 ; bras 2 = 0,
- hypoglycémie :
bras 1 = 2 ; bras 2 = 1.
Conclusion
Conclusion de l'étude
L'association de l'acarbose à l'insuline est une bonne alternative pour ces patients sous insuline, et semble plus bénéfique
que l'association insuline-gliclazide sur l'IMC, le LDL-cholestérol et la dose d'insuline utilisée.
Remarque CNHIM
Pas de précision sur les doses moyennes des antidiabétiques oraux utilisées. Pas de test comparant les 2 bras pour les variations d'IMC, de lipides sanguins et de la dose d'insuline, n'autorisant aucune conclusion sur de si petits effectifs et en aucun
cas celle avancée par les auteurs.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
67
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
(suite du texte de la page 50)
- Insuffisant rénal sévère : en l'absence de données chez les
patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'acarbose ne
devra pas être utilisé chez des patients ayant une clairance
à la créatinine < 25 ml/mn/1,73 m2.
Dans de très rares cas, des subocclusions et des occlusions
après antécédents d'intervention chirurgicale abdominale
ont été observées.
Des cas isolés de réactions cutanées ont été observés tels
que : éruption, érythème, exanthème et urticaire.
- Allaitement.
4. Précautions d'emploi - Mises en garde
2. Tolérance biologique
- En cas d'hypoglycémie, l'acarbose retardant la digestion et
l'absorption du saccharose (sucre), il est recommandé d'administrer du glucose pour obtenir une remontée rapide de la
glycémie.
Quelques rares cas d'élévations isolées et asymptomatiques
des transaminases et, exceptionnellement des cas d'ictère
et/ou d'hépatite ont été rapportées.
- En cas d'insuffisance hépatique, un dosage des transaminases devra être pratiqué régulièrement.
En cas d'élévation du taux des transaminases, le traitement
devra être arrêté (cf Effets indésirables).
Renseignements thérapeutiques (18)
- En cas de suspicion de subocclusion ou d'occlusion, le
traitement doit être immédiatement arrêté (cf Effets indésirables).
1. Indications
Traitement du diabète de type 2, en complément du régime
alimentaire, en monothérapie comme en association aux
autres thérapeutiques antidiabétiques.
5. Interactions médicamenteuses
En cas d'association à un autre antidiabétique oral ou à l'insuline, l'abaissement de la glycémie peut nécessiter une
diminution de la posologie des médicaments associés.
2. Posologie
2.1. Posologie usuelle
6. Grossesse et allaitement
- La posologie initiale recommandée est de 50 mg trois fois
par jour. En fonction de l'effet observé sur les paramètres
glycémiques, la posologie pourra être portée à 100 mg trois
fois par jour.
6.1. Grossesse
L'acarbose ne s'est pas montré tératogène chez l'animal
mais, en cas de grossesse, un relais par insuline doit être
envisagé.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'acarbose lorsqu'il est administré
pendant la grossesse.
- Dans quelques rares cas, la dose pourra être augmentée
jusqu'à 200 mg trois fois par jour.
2.2. Mode d’emploi
Les comprimés doivent être avalés avec un peu d'eau au
début des repas ou croqués avec les premières bouchées.
6.2. Allaitement
3. Contre-indications
L’acarbose est contre-indiqué en cas d'allaitement.
- Hypersensibilité connue à l’acarbose.
7. Surdosage
- Enfant de moins de 15 ans, en l'absence de données.
- Appareil digestif : en raison de ses possibles effets indésirables digestifs, l'acarbose ne doit pas être prescrit en cas de
maladies chroniques associant des troubles de la digestion
et de l'absorption, de maladies inflammatoires chroniques
de l'intestin, d’hernie intestinale majeure, d’antécédents de
syndromes subocclusifs.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
Procéder à un traitement symptomatique des troubles digestifs (diarrhées).
Éviter l'absorption de boissons ou d'aliments contenant des
hydrates de carbones (poly-, oligo-, disaccharides) pendant
les 4 à 6 heures suivant le surdosage.
68
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Références bibliographiques
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with acarbose, glibenclamide, or placebo in NIDDM patients. The
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diet. Asian Acarbose Study Group. Diabetes Care 1998 ; 21 (7) :
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12 - Kelley DE, Bidot P, Freedman Z, Haag B, Podlecki D,
Rendell M, Schimel D, Weiss S, Taylor T, Krol A, Magner J.
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type 2 diabetes. Diabetes Care 1998 ; 21 (12) : 2056-61.
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NIDDM patients with poor control on conventional oral agents. A
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4 - Coniff RF, Shapiro JA, Seaton TB, Hoogwerf BJ, Hunt JA. A
double-blind placebo-controlled trial evaluating the safety and
efficacy of acarbose for the treatment of patients with insulinrequiring type II diabetes. Diabetes Care 1995 ; 18 (7) : 928-32.
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Schollberg K, Fucker K. Therapeutic potentials of acarbose as
first-line drug in NIDDM insufficiently treated with diet alone.
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17 - Wolever TM, Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C,
Rodger NW et al. No relationship between carbohydrate intake
and effect of acarbose on HbA1c or gastrointestinal symptoms in
type 2 diabetic subjects consuming 30-60% of energy from carbohydrate. Diabetes Care 1998 ; 21(10) : 1612-8.
8 - Hoffmann J, Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapy
with acarbose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM
patients : the Essen-II Study. Am J Med 1997 ; 103 (6) : 48390.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
18 - “Résumé des Caractéristiques du Produit” du médicament
concerné.
69
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Miglitol
DCI
Miglitol
Nom déposé
DIASTABOL®
Laboratoire
Sanofi Pharma
Le traitement par le miglitol permet également une réduction de la glycémie à jeun et une modification du taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c). Ces modifications peuvent
correspondre à une réduction ou à une moindre aggravation
des taux d'HbA1c selon l'état clinique du patient et l'évolution de la maladie. Ces paramètres sont modifiés par le
miglitol d'une façon dépendante de la dose.
Classe pharm ther Antidiabétique oral
(Inhibiteur des 'alphaglucosidases)
Code ATC
A10BF02
Statut
AMM
- 50 mg : 345867-9
- 100 mg : 345868-5
L'activité pharmacodynamique du miglitol est locale au
niveau du tractus gastro-intestinal.
Remb Séc Soc 65 %
2. Pharmacocinétique
Agrément Coll Oui
Liste
I
2.1. Absorption
Après administration orale de faibles doses (12,5 à 25 mg),
le miglitol est presque totalement absorbé. L'augmentation
de la dose orale de miglitol de 25 à 200 mg entraîne des
modifications non linéaires de son absorption.
Renseignements généraux et galéniques (7)
1. Présentation
Pour les doses recommandées de 50 mg et 100 mg, le taux
d'absorption est respectivement de 90 % et 60 %. Les caractéristiques d'absorption du miglitol suivent la cinétique de
Michaelis-Menten avec une fenêtre d'absorption de 6 à 10
heures suivant l'administration.
- Comprimés blancs sous plaquettes thermoformées
(Polypropylène blanc/aluminium)
Dosé à 50 et 100 mg.
Boîte de 90.
- Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline,
stéarate de magnésium.
2.2. Distribution
Le volume de distribution du miglitol est de 0,18 l/kg à
l'état d'équilibre. Il est distribué principalement dans l'espace extracellulaire.
2. Conservation de la spécialité
Trois ans.
Il se fixe de façon négligeable aux protéines plasmatiques
(< 4 %)
Sa demie-vie plasmatique est de l'ordre de 2 à 3 heures.
Propriétés pharmacologiques (7)
2.3. Métabolisme
1. Mécanisme d’action
Le miglitol n'est pas métabolisé.
Le miglitol est un inhibiteur réversible des alpha-glucosidases intestinales.
Sous l'influence du miglitol, la digestion des hydrates de
carbone complexes en monosaccharides absorbables au
niveau de l'intestin grêle est retardée d'une façon dépendante de la dose.
L'administration de miglitol réduit l'hyperglycémie postprandiale et les fluctuations glycémiques quotidiennes.
L'absorption de glucose administré par voie orale n'est pas
inhibée par le miglitol. Contrairement aux sulfamides, le
miglitol ne stimule pas l'insulinosécrétion pancréatique.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
2.4. Élimination
Le miglitol est éliminé sous forme inchangée, presque
exclusivement par voie rénale, l'excrétion biliaire étant
inférieure à 1 %.
La clairance totale est égale à la clairance rénale et correspond au taux de filtration glomérulaire (99 à 114 ml/min
chez le sujet jeune sain ; elle peut être réduite en cas d'insuffisance rénale.
70
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Études cliniques
2.2. Posologie d’entretien
En fonction de la tolérance, la posologie sera en général
portée à la dose d'entretien recommandée de 1 comprimé de
100 mg 3 fois par jour après 4 à 12 semaines de traitement.
Cf Tableaux.
2.3. Sujet âgé
Effets indésirables (7)
Aucune modification de la posologie n'est requise.
1. Nature et fréquence
2.4. Insuffisant hépatique
Compte tenu de son mode d'action, le miglitol peut entraîner chez certains patients une augmentation de la quantité
d'hydrates de carbone non digérés dans le côlon. Ces
hydrates de carbone peuvent aussi être utilisés par la flore
intestinale, entraînant alors une augmentation de la production de gaz intestinaux avec flatulence, diarrhée, et douleurs
abdominales. Un météorisme, des selles molles, des borborygmes et une sensation de réplétion peuvent également se
manifester. Ces effets peuvent être minimisés par une bonne
adhésion au régime diabétique prescrit, et en évitant le
sucre et les aliments sucrés. Si les symptômes sont mal tolérés, il est recommandé de réduire la posologie.
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez l’insuffisant
hépatique.
Nausées, constipation, dyspepsie, hypoglycémie en cas
d'association à d'autres traitements antidiabétiques (sulfamides et insuline) sont plus rarement observés.
- Hypersensibilité au miglitol ou à l'un des excipients.
2.5. Insuffisant rénal
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez l'insuffisant
rénal léger à modéré (clairance à la créatinine supérieure à
25 ml/min).
3. Contre-indications
- Enfant et sujets de moins de 18 ans.
- Grossesse et allaitement.
Lors de l'utilisation du miglitol en association à d'autres
traitements antidiabétiques (sulfamides et insuline), des cas
d'hypoglycémies ont été rapportés.
- Patients présentant une maladie inflammatoire du côlon,
une ulcération colique, une occlusion intestinale partielle
ou une prédisposition aux occlusions intestinales.
- Patients souffrant de troubles intestinaux chroniques associés
à des troubles importants de la digestion ou de l'absorption.
2. Tolérance biologique
- Patients dont l'état peut être aggravé par l'augmentation
de la formation des gaz intestinaux (ex : hernie intestinale
majeure).
Non renseigné
- Patients ayant une clairance à la créatinine inférieure à 25
ml/min.
Renseignements thérapeutiques (7)
1. Indications
4. Précautions d'emploi - Mises en garde
Le miglitol est indiqué en complément du régime ou du
régime associé aux sulfamides dans le traitement du diabète de type 2 chez des patients insuffisamment équilibrés par
un régime seul ou par un régime associé à un sulfamide.
Hypoglycémie
Le miglitol peut potentialiser l'effet hypoglycémiant des
sulfamides dont la posologie devra être ajustée en conséquence.
Des épisodes hypoglycémiques sont survenus lors des
essais cliniques en cas d'association avec l'insuline.
Les hypoglycémies survenant au cours du traitement doivent, si nécessaire, être traitées par une administration de
glucose et non de saccharose, car le miglitol retarde l'absorption des disaccharides et non des monosaccharides.
2. Posologie
2.1. Posologie initiale
La posologie initiale recommandée est de un comprimé à
50 mg trois fois par jour.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
(suite du texte page 78 )
71
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Miglitol - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Advantages of alpha-glucosidase inhibition as monotherapy in elderly type 2 diabetic patients - 1998 (3).
Objectif
Étude de l'efficacité et la tolérance
du miglitol versus glibenclamide et
placebo chez le patient âgé diabétique de type 2, non équilibré par le
régime seul.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (30 centres).
411 patients.
Inclusion
- Âge : 60 ans et plus (60 % des
sujets devant avoir plus de 65
ans).
- HbA1c : 6,5 % à10 %.
- Glycémie à jeun :
> 7,7 mmol/l.
- Régime seul depuis au moins
12 semaines.
Exclusion
Non renseigné.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 101) :
miglitol :
25 mg 3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 104) :
miglitol :
50 mg 3 fois par jour.
* Bras 3 (n = 104) :
Glibenclamide :
5 mg par jour.
* Bras 4 (n = 102)
placebo
Évaluation
* Critère principal : HbA1c.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- glycémie post-prandiale,
- insulinémie,
- albuminurie et glycosurie sur
24 heures,
- lipides sanguins.
Durée de l’étude :
56 semaines.
Résultats
Analyse d'efficacité :
bras 1 = 94 % ; bras 2 = 82 % ;
bras 3 = 88 % : bras 4 = 90 %.
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 0,50 %,
- bras 2 : diminution de 0,41 %,
- bras 3 : diminution de 0,93 %,
- bras 4 : diminution de 0,001 %
p < 0,05 à 0,01,
bras 1, 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,05,
bras 3 versus bras 1 et 2 : p < 0,05.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 0,75 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 1,08 mmol/l,
- bras 3 : diminution de 1,70 mmole/l,
- bras 4 : augmentation de 0,06 mmol/l
bras 1, 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,05,
bras 3 versus bras 1 : p < 0,05.
* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) :
- bras 1 : diminution de 2,44 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 3,21 mmole/l,
- bras 3 : diminution de 1,81 mmol/l,
- bras 4 : augmentation de 0,03 mmol/l,
bras 1, 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,05,
bras 2 versus bras 3 : p < 0,05.
Tolérance
* Diarrhée :
bras 1 = 15 % ; bras 2 = 23 % ;
bras 3 = 12 % : bras 4 = 11 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Le miglitol permet chez le sujet âgé diabétique de type 2 une amélioration significative de la glycémie, en particulier post-prandiale, au prix
d'effets indésirables gastro-intestinaux faibles à modérés qui s'atténuent
par la suite. Il expose le patient à moins de risque d'hypoglycémie.
Remarque CNHIM
Plus d'interruptions de traitement et de patients non inclus dans l'analyse
d'efficacité pour la posologie de miglitol la plus élevée.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
72
* Flatulence :
bras 1 = 24 % ; bras 2 = 34 % ;
bras 3 = 13 % : bras 4 = 14 %.
* Hypoglycémie :
bras 1 = 10 % ; bras 2 = 9 % ;
bras 3 = 46 % : bras 4 = 8 %.
* Arrêts d'étude :
bras 1 = 10 % ; bras 2 = 12 % ;
bras 3 = 6 % : bras 4 = 6 %.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Long-term titrated-dose alpha-glucosidase inhibition
in non-insulin-requiring hispanic NIDDM patients - 1998 (1).
Objectif
Étude d'efficacité et de tolérance
d'une dose titrée de miglitol chez le
patient hispanique diabétique de type
2.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (15 centres).
385 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 254) :
miglitol :
. 50 mg x 3 jusqu'à la 13ème semaine,
. 100 mg x 3 jusqu'à la 26ème semaine,
. 150 mg x 3 jusqu'à la 39ème semaine,
. 200 mg x 3 jusqu'à la 52ème semaine.
* Bras 2 (n = 131) :
placebo
Durée de l’étude :
52 semaines.
Inclusion
- Américain de type hispanique
(mexicain, cubain....).
- HbA1c : 6,5 % à 12 %.
- Régime seul
ou régime + sulfamide
depuis au moins 12 semaines
avant la randomisation.
Exclusion
Mal renseigné : "maladie pouvant interférer avec la participation à l'étude".
Évaluation
* Critère principal :
HbA1c à 6 mois.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- glycémie post-prandiale
à 2 heures,
- insulinémie,
- lipides sanguins.
Résultats
Analyse d'efficacité :
bras 1 = 87 % ; bras 1 = 92 %.
* HbA1c à 6 mois :
- bras 1 : diminution de 0,26 %,
- bras 2 : augmentation de 0,57 %
soit 0,83 % de différence
(0,63 % à la 13ème semaine, 0,92 % à 1 an).
* Glycémie post-prandiale à 6 mois :
- bras 1 : diminution de 1,41 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 0,53 mmole/l.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 0,10mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 0,59 mmol/l
p = 0,0587.
* Lipides : différence non significative.
Tolérance
* Flatulence :
- bras 1 = 60 % ;
- bras 2 = 34 %.
* Diarrhée :
- bras 1 = 56 % ;
- bras 2 = 14 %.
* Arrêts d'étude :
- bras 1 = 9 % ;
- bras 2 = 5 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
50 à 200 mg 3 fois par jour de miglitol entraînent une baisse de l'HbA1c sur 1 an statistiquement et cliniquement significative ; une dose supérieure à 100 mg n'amène pas une augmentation notable de l'efficacité.
Remarque CNHIM
Absence d'analyse en intention de traiter.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
73
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Chronic treatment of african-american type 2 diabetic patients with alpha-glucosidase inhibition - 1998 (2).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance d'une dose titrée de miglitol chez
le patient américain d'origine africaine diabétique de type 2.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (14 centres).
345 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 228) :
miglitol :
. 50 mg 3 fois par jour
pendant 12 semaines
. puis 100 mg 3 fois par jour
(cas de 93 % des patients à 6 mois)
* Bras 2 (n = 117) :
placebo
* Maintien régime et posologie du
sulfamide pendant les 6 premiers
mois (sauf si hypoglycémie).
Inclusion
- Américain d'origine africaine.
- HbA1c : 6,5 % à 12 %.
- Régime seul
ou régime + sulfamide
depuis au moins 12 semaines
avant la randomisation.
Exclusion
Mal renseigné : "maladie pouvant interférer avec la participation à l'étude".
Évaluation
* Critère principal :
HbA1c à 6 mois.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- glycémie post-prandiale
à 2 heures,
- insulinémie,
- lipides sanguins,
(variation moyenne).
Durée de l’étude :
52 semaines.
Résultats
Analyse per protocole :
bras 1 = 89 % ; bras 2 = 90 %
(% d'arrêts de traitement comparables).
85 % des patients étaient traités par sulfamides.
* HbA1c à 6 mois :
- bras 1 : diminution de 0,53 %,
- bras 2 : augmentation de 0,66 %
soit 1,19 % de différence (p < 0,0006).
* Glycémie à jeun à 6 mois :
- bras 1 : diminution de 0,3 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 1,6 mmol/l
(p < 0,0006).
* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) :
- bras 1 : diminution de 1,3 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 1,6 mmol/l
(p < 0,0006).
* Insulinémie : pas de différence significative.
* Triglycérides à jeun :
- bras 1 : diminution de 6,4 mmol/l,
- bras 2 : augmentation de 11,0 mmol/l
différence significative.
* Cholestérol LDL
- bras 1 : diminution de 0,04 mg/dl,
- bras 2 : augmentation de 0,2 mg/dl
différence significative.
Tolérance
Effets indésirables faibles à modérés uniquement :
Conclusion
Conclusion de l'étude
Dans le diabète de type 2, le miglitol apparaît aussi efficace chez le
patient américain d'origine africaine que dans la population diabétique
de type 2 en général, et peut représenter une option thérapeutique
importante pour ces patients à haut risque de complications microvasculaires.
Conclusion CNHIM
Absence d'analyse en intention de traiter.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
74
* Flatulence :
- bras 1 : 37 %,
- bras 2 : 8 % (p < 0,0001).
* Selles molles ou liquides :
- bras 1 : 47 %,
- bras 2 : 16 % (p < 0,0001).
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 3)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Long-term effectiveness of a new alpha-glucosidase inhibitor (BAY m1099-miglitol)
in insulin-treated type 2 diabetes mellitus - 1998 (4).
Objectif
Étude de l'efficacité à long terme du
miglitol versus placebo chez le
patient diabétique de type 2 traité par
insuline.
Inclusion
- Âge : 44 à 75 ans.
- HbA1c : 9 % à 13 %.
- Insulinothérapie depuis au
moins 1 an.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (15 centres).
120 patients.
Exclusion
Autre maladie que le diabète de
type 2.
Schéma posologique
Insuline
- maintenue et au besoin augmentée
si l’élévation de la glycémie postprandiale est de plus de 2,8 mmol/l
- ou diminuée si la glycémie à jeun
est < 3,8 mmol/l.
* Bras 1 (n = 60) :
miglitol :
. 50 mg 3 fois par jour
les 4 premières semaines,
. puis 100 mg 3 fois par jour.
Évaluation
* Critère principal :
HbA1c à 24 semaines.
* Critères secondaires :
- glycémie,
- peptide-C à jeun,
- glycémie et peptide-C postprandiaux (à 1 heure),
- glycosurie,
(variation moyenne).
* Bras 2 (n = 60) :
placebo
Résultats
Analyse d'efficacité :
bras 1 = 97 % ; bras 1 = 98 %.
* HbA1c à 24 semaines :
- bras 1 : diminution de 1,6 %,
- bras 2 : diminution de 0,3 %
soit 16 % de baisse relative dans le bras 1
(p < 0,0001).
* Glycémie post-prandiale à 24 semaines :
- bras 1 : diminution de 4,1 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 0,7 mmol/l
(p < 0,001).
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 1,4 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 0,5 mmol/l
(p < 0,001).
* Peptide C : pas de différence significative.
* Glycosurie :
- bras 1 : 17/58 (29 %),
- bras 2 : 54/59 (92 %)
(p = 0,01).
Tolérance
* Flatulence :
bras 1 = 30 % ; bras 2 = 0 %.
Durée de l’étude :
24semaines.
* Diarrhée :
bras 1 = 12 % ; bras 2 = 2 %.
* Hypoglycémie modérée :
bras 1 = 23 % ; bras 2 = 2 %.
* Arrêts d'étude :
bras 1 = 2 % ; bras 2 = 0 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Le miglitol est efficace et bien toléré chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré sous insuline.
Remarque CNHIM
Avec une incidence plus élevée d'effets indésirables modérés, mais pour une dose de miglitol assez importante.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
75
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 4)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Comparison of miglitol and glibenclamide in diet-treated type 2 diabetic patients - 1998 (5).
Objectif
Comparaison de l'efficacité du miglitol versus glibenclamide chez le
patient diabétique de type 2 avec
régime.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle.
100 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 50) :
miglitol :
- 50 mg 3 fois par jour
pendant 6 semaines,
- puis 100 mg 3 fois par jour
pendant 6 semaines.
* Bras 2 (n = 50) :
glibenclamide :
- 2,5 mg 2 fois par jour
pendant 6 semaines,
- puis 5 mg 2 fois par jour
pendant 18 semaines.
Inclusion
- Âge : 40 à 70 ans.
- IMC < 30kg/m2.
- HbA1c : 7 % à 11 %.
- Régime seul
ou patient précédemment sous
metformine (arrêt depuis au
moins 2 mois).
Exclusion
- Créatininémie > 176,8 mmol/l.
- Hb < 11dg/l.
- Traitement antérieur par antidiabétiques oraux autres que la
metformine.
Résultats
Analyse en intention de traiter.
Ont achevé l'étude :
bras 1 = 49 % ; bras 2 = 47 %.
* HbA1c :
- semaine 8 :
. bras 1 : diminution de 7,7 %,
. bras 2 : diminution de 6,9 % (p = 0,002),
- semaine 16 :
. bras 1 : diminution de 7,5 %,
. bras 2 : diminution de 6,7 % (p = 0,01),
- semaine 24 :
. bras 1 : diminution de 7,4 %,
. bras 2 : diminution de 6,8% (différence non
significative).
Évaluation
* Critère principal :
HbA1c à 24 semaines.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : 8,7 mmol/l,
- bras 2 : 8 mmol/l
(p < 0,0025).
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- lipides sanguins.
* Lipides : pas de différence significative.
Tolérance
* Effets indésirables
- bras 1 : 10 patients (20 %),
- bras 2 : 10 patients (21 %).
Durée de l’étude :
24 semaines.
* Flatulence :
- bras 1 : 8 patients,
- bras 2 : non renseigné.
* Selles molles ou liquides :
- bras 1 : 2 patients,
- bras 2 : non renseigné.
* Asthénie, sensation de faim modérées avec le
glibenclamide.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Le miglitol est efficace à long terme et bien toléré chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré sous régime seul, et
peut être administré en première intention.
Conclusion CNHIM
Le miglitol est moins efficace sur la glycémie à jeun. La tendance vers une valeur plus élevée de l'HbA1c comparée au sulfamide n'est plus significative à moyen terme.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
76
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 5)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
The efficacy and safety of miglitol therapy compared with glibenclamide
in patients with NIDDM inadequately controlled by diet alone - 1998 (6).
Objectif
Comparaison de l'efficacité du miglitol versus glibenclamide et placebo
chez le patient diabétique de type 2
suivant un régime.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
multicentrique (18 centres).
201 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 67) :
miglitol :
. 50 mg 3 fois par jour
les 4 premières semaines,
. puis 100 mg 3 fois par jour.
* Bras 2 (n = 69) :
Glibenclamide :
3,5 mg/j.
* Bras 3 (n = 65)
placebo
Inclusion
- Âge : 30 à 70 ans.
- IMC < 30kg/m2.
- HbA1c : 7,5 % à 9,5 %.
- Diabète de type 2
depuis au moins 3 mois.
Résultats
- Sorties d'étude :
bras 1 = 20 %, bras 2 = 18 %, bras = 9 %.
Exclusion
- Autre maladie que le diabète
de type 2.
- Autres antidiabétiques dans
les 3 mois précédant la
randomisation.
* HbA1c :
- bras 1 versus bras 3 : diminution de 0,75 %
(p = 0,002),
- bras 2 versus bras 3 : diminution de 1,01 %
(p = 0,0001).
Évaluation
* Critère principal :
HbA1c.
* Critères secondaires :
- glycémie à jeun,
- glycémie post-prandiale,
- insulinémie,
- poids corporel.
Durée de l’étude :
24 semaines.
- Résultats comparables pour l'analyse en
intention de traiter (n = 186) et pour l'analyse
per-protocole (n = 119) :
bras 1 = 40, bras 2 = 37, bras = 42.
* Glycémie à jeun :
- bras 1: diminution de 0,56 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 0,78 mmol/l,
- bras 3 : augmentation de 0,72 mmol/l
(p = 0,0001).
* Glycémie post prandiale :
- bras 1: diminution de 1,72mmol/l,
- bras 2 : diminution de 1,78 mmol/l,
- bras 3 : augmentation de 0,44 mmol/l
(p = 0,0001).
Tolérance
* Flatulence :
bras 1 = 16 % ; bras 2 = 9 % ; bras 3 = 5 %.
* Diarrhée :
bras 1 = 12 % ; bras 2 = 3 % ; bras 3 = 2 %.
* Tremblements (hypoglycémie possible) :
bras 1 = 0 % ; bras 2 = 9 % ; bras 3 = 0 %.
* Arrêt traitement :
bras 1 = 4 % ; bras 2 = 3 % ; bras 3 = 2 %.
Conclusion
Conclusion de l'étude
Le miglitol est efficace et bien toléré en monothérapie chez le patient diabétique de type 2, notamment dans le diabète
modéré récent. Il entraîne moins d'hypoglycémies, d'hyperinsulinémie et de prise de poids que le glibenclamide, mais est
moins efficace sur l'HbA1c et cause plus d'effets indésirables gastro-intestinaux
Conclusion CNHIM
L'analyse en intention de traiter n'est pas faite sur l'ensemble des patients randomisés (qui n'avaient pas tous au moins 1
mesure de HbA1c après randomisation!), et l'analyse per-protocole ne porte que sur 59 % des patients randomisés (qui
seuls avaient 1 mesure de HbA1c après 20 semaines), ce qui limite l'interprétation des résultats.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
77
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
(suite du texte de la page 71)
Un météorisme, des selles molles, des borborygmes et une
sensation de réplétion pourraient également survenir.
5. Interactions médicamenteuses
La consommation de boissons ou d'aliments contenant des
hydrates de carbone doit être évitée pendant les 4 à 6 heures
suivant la prise de miglitol. Les diarrhées doivent être traitées par les mesures symptomatiques usuelles.
- Les biodisponibilités du glibenclamide, de la metformine,
du propranolol ou de la ranitidine peuvent être légèrement
diminuées par l'administration concomitante de miglitol. La
pertinence de ces interactions n’est pas établie.
8. Données de sécurité préclinique
- Les adsorbants intestinaux (ex : charbon) ou les produits à
base d'enzymes digestives responsables de la digestion des
hydrates de carbone (ex : amylase, pancréatine) peuvent
diminuer les effets du miglitol et ne doivent donc pas être
administrés simultanément au miglitol.
Au cours des études de toxicité chronique avec le miglitol,
le facteur limitant de l'étude de la dose a été l'observation
d'une perte de poids.
- Le miglitol pouvant entraîner des troubles gastro-intestinaux telles que des selles molles et des diarrhées, les effets
des laxatifs peuvent être majorés.
Aucun organe cible spécifique de toxicité n'a pu être déterminé.
Il n'a pas été observé de potentiel génotoxique au cours des
tests de génotoxicité et aucun signe de carcinogénicité n'a
été induit chez le rat et la souris.
- Comme avec toute autre cause de diarrhées, il faut prendre
en compte les effets potentiels sur l'activité des médications
concomitantes, particulièrement les préparations à libération prolongée, en raison de la modification possible du
temps de transit gastro-intestinal.
Références bibliographiques
- Aucune interaction n'a été observée entre le miglitol et la
nifédipine, ni entre le miglitol et les antiacides à base d'hydroxyde de magnésium et d'aluminium.
1 - Johnston PS, Feig PU, Coniff RF, Krol A, Davidson JA,
Haffner SM. Long-term titrated-dose alpha-glucosidase inhibition in non-insulin-requiring Hispanic NIDDM patients. Diabetes
Care 1998 ; 21 (3) : 409-15.
6. Grossesse et allaitement
2 - Johnston PS, Feig PU, Coniff RF, Krol A, Kelley DE,
Mooradian AD. Chronic treatment of African-American type 2
diabetic patients with alpha-glucosidase inhibition. Diabetes Care
1998 ; 21 (3) : 416-22.
6.1. Grossesse
Les études expérimentales conduites chez l'animal n'ont pas
montré à ce jour d'effets nocifs.
Cependant, il est déconseillé d'utiliser le miglitol au cours
de la grossesse. Si une grossesse est découverte au cours
d'un traitement sous miglitol, le médicament devra être
arrêté et remplacé par une autre thérapeutique appropriés.
3 - Johnston PS, Lebovitz HE, Coniff RF, Simonson DC, Raskin
P, Munera CL. Advantages of alpha-glucosidase inhibition as
monotherapy in elderly type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol
Metab 1998 ; 83 (5) : 1515-22.
4 - Mitrakou A, Tountas N, Raptis AE, Bauer RJ, Schulz H,
Raptis SA. Long-term effectiveness of a new alpha-glucosidase
inhibitor (BAY m1099-miglitol) in insulin-treated type 2 diabetes
mellitus. Diabet Med 1998 ; 15 (8) : 657-60.
6.2. Allaitement
Le miglitol, excrété dans le lait maternel en très faible
concentration, ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
5 - Pagano G, Marena S, Corgiat-Mansin L, Cravero F, Giorda C,
Bozza M, Rossi CM. Comparison of miglitol and glibenclamide
in diet-treated type 2 diabetic patients. Diabete Metab 1995 ; 21
(3) : 162-7.
7. Surdosage
6 - Segal P, Feig PU, Schernthaner G, Ratzmann KP, Rybka J,
Petzinna D, Berlin C. The efficacy and safety of miglitol therapy
compared with glibenclamide in patients with NIDDM inadequately controlled by diet alone. Diabetes Care 1997 ; 20 (5) : 68791.
Il n'y a pas eu jusqu'ici de cas de surdosage rapportés avec
le miglitol. Il n'y a pas d'antidote actuellement connu.
Dans l'éventualité d'un surdosage, le patient est susceptible
de présenter des troubles gastro-intestinaux telles que flatulences, diarrhées et douleurs abdominales.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
7 - “Résumé des Caractéristiques du Produit” du médicament
concerné.
78
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Perspectives thérapeutiques
Natéglinide et pioglitazone
— Excrétion : le natéglinide et ses métabolites sont éliminés rapidement et totalement par voie urinaire (90 %) et voie
fécale (10 %).
Deux autres dérivés - un glinide, le natéglinide, et une glitazone, la pioglitazone - ont obtenu récemment une AMM
européenne en 2001. Peu d'études ont été jusqu'alors publiées.
— Effet de l'alimentation : la vitesse d'absorption est ralentie (diminution du Cmax et et un allongement du Tmax),
sans modification de l’AUC.
1. Natéglinide
— Sous-populations : l'âge, le sexe, une insuffisance hépatique légère à modérée, une insuffisance rénale légère à
modérée (clairance de la créatinine de 31 -50 ml/min) et
sévère (clairance de la créatinine de 15 - 30 ml/min) et ne
subissant pas de dialyse, ne provoquent pas de manière cliniquement significative de modifications cinétiques par
rapport aux sujets sains.
1.1. Renseignements généraux et galéniques
AMM européenne accordée à Novartis Europharm Limited
(janvier 2000). Code ATC : A1 0BX03
* Présentation
Comprimés pelliculés dosés à 60 , 120 et 180 mg de natéglinide.
Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, oxyde de fer (rouge, E 172), hypromellose, dioxyde
de titane (E 171), talc, macrogol, silice colloïdale anhydre.
1.3. Études cliniques
Cf tableaux I.
* Conservation : 2 ans, à température inférieure à 30°C.
1.4. Effets indésirables
Sur la base de l'expérience disponible avec le natéglinide et les autres antidiabétiques oraux, les effets indésirables suivants ont été observés {fréquences, définies
par : fréquent (entre 1/10 et 1/100), peu fréquent (entre
1/100 et 1/1000), rare (entre 1/1000 et 1/10 000) et très
rare (< 1/10 000)}.
1.2. Propriétés pharmacologiques
* Mécanisme d’action
Le natéglinide est un dérivé d'un acide aminé (phénylalanine). C’est un “glinide”, insulinosécrétagogue d'action rapide et de courte durée. Son effet est dépendant du fonctionnement des cellules bêta des îlots de Langhérans.
Son mécanisme d’action est semblable à celui du répaglinide (cf page 30). En association avec la metformine, qui agit
essentiellement sur la glycémie à jeun, le natéglinide induit
un effet additif sur le taux d'HbA1c, comparativement à
chacun des médicaments administré seul, L'efficacité du
natéglinide a été inférieure à celle de la metformine en
monothérapie.
* Hypoglycémie : dans les essais cliniques terminés, les
symptômes d'hypoglycémie ont été rapportés dans 10,4 %
des cas avec le natéglinide en monothérapie et 14,5 % des
cas avec l'association natéglinide + metformine.
* Troubles du système immunitaire
Rare : réactions d'hypersensibilité tels que éruptions cutanées, démangeaisons et urticaire.
* Pharmacocinétique
— Absorption et biodisponibilité : après administration
orale avant un repas, le natéglinide est rapidement absorbé,
les pics moyens de concentrations plasmatiques étant généralement atteints en moins d'une heure ; la biodisponibilité
absolue par vole orale est estimée à 72 %.
* Troubles du métabolisme et de nutrition
Fréquent : symptômes suggestifs d'hypoglycémie.
— Distribution : le volume de distribution du natéglinide à
l'état d'équilibre est d’environ 10 litres ; la liaison aux protéines sériques est très importante (97-99 %), essentiellement à l'albumine.
* Autres événements : troubles digestif, céphalées.
— Métabolisme : le natéglinide est largement métabolisé ;
l'activité des deux principaux métabolites est respectivement environ 5-6 et 3 fois moins importante que celle du
natéglinide. Seul le métabolite mineur isopropène exerce une
activité, presque aussi importante que celle du natéglinide.
* Indications
Le natéglinide est indiqué en association avec la metformine chez les patients présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la dose maximale tolérée de metformine en monothérapie.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
* Troubles hépato-biliaires
Rare : augmentations du taux des enzymes hépatiques.
Ces augmentations, légères et transitoires, n'ont que rarement nécessité l'arrêt du traitement.
1.5. Renseignements thérapeutiques
79
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau I : Natéglinide - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control
by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes - 2000 (5).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance du natéglinide et de la metformine
seul et en association, chez le patient
diabétique de type 2 mal équilibré
par le régime seul.
Inclusion
HbA1c : entre 6,8 % et 11 %.
Méthodologie
Étude randomisée, double aveugle
701 patients.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Glycémie post-prandiale.
- AUC de la glycémie postprandiale (Sustacal challenge)
Schéma posologique
4 semaines de placebo.
24 semaines de traitement.
4 bras.
Exclusion
Non renseigné
* Bras 1 (n = 179) :
natéglinide
120 mg avant les 3 principaux repas.
Résultats
*HbA1c en fin détude :
- bras 1 : diminution de 0,5 %,
- bras 2 : diminution de 1,4 %,
- bras 3 : diminution de 0,8 %,
- bras 4 : augmentation de 0,5 %
bras 1 et 2 versus bras 4 : p ≤ 0,0001,
bras 3 versus bras 1 et 2 : p ≤ 0,01.
*Glycémie à jeun en fin détude :
- bras 1 : diminution de 0,7 mmol/l,
- bras 2 : diminution de 1,6 mmol/l,
- bras 3 : diminution de 2,4 mmol/l,
- bras 4 : augmentation de 0,4 mmol/l,
bras 1 et 2 versus bras 4 : p ≤ 0,0001,
bras 3 versus bras 1 et 2 : p ≤ 0,01.
* AUC de la glycémie post-prandiale
(0-130 min)
- bras 1 : diminution de 2,1mmol.h/l,
- bras 2 : diminution de 1,1 mmol.h/l,
- bras 3 : diminution de 2,5 mmol.h/l,
- bras 4 : diminution de 0,6 mmol.h/l,
bras 1 versus bras2 et 4 : p ≤ 0,0001,
bras 3 versus bras 2 et 4 : p ≤ 0,0001.
* Bras 2 (n = 178) :
metformine
500 mg 3 fois par jour.
* Bras 3 (n = 172) :
natéglinide + metformine.
Tolérance
Bonne tolérance dans les 4 bras.
* Bras 4 (n = 172) :
placebo.
Durée de l’étude :
24 + 4 semaines.
Conclusion de l’étude
Natéglinide et metformine administrés en monothérapie permettent de contrôler la glycémie selon deux mécanismes différents :
- le natéglinide diminue l’hyperglycémie post-randiale,
- la metformine diminue principalement la glycémie à jeun.
Leur association a donc des effets complémentaires.
Remarque CNHIM
La comparaison de l’efficacité du natéglinide en association avec la metformine à celle de l’association metformine-sulfamide hypoglycémiant serait intéressante.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
80
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau I : Natéglinide - Études cliniques (suite)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Rapid and short-acting mealtime insulin secretion
with nateglinide controls both prandial and mean glycemia - 2000 (4).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de 4 doses de natéglinide chez le
patient diabétique de type 2.
Inclusion
Patient diabétique de type 2.
* Après un repas d’épeuve (liquide) :
En moins de 30 minutes, le natéglinide permet
l’augmentation de l’insulinémie et la diminution de la glycémie. La triglycéridémie n’est
pas modifiée.
Exclusion
Non renseigné.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
versus placebo, multicentrique.
289 patients.
Schéma posologique
12 semaines de traitement.
* Bras 1 (n = 51) :
natéglinide
30 mg avant les 3 principaux repas.
Résultats
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Fructosamine.
- Lipides sanguins.
Après un repas d’épeuve
(liquide) :
- glycémie et insulinémie,
- peptide C,
- triglycérides sanguins.
* Bras 2 (n = 58) :
natéglinide
60 mg avant les 3 principaux repas.
*HbA1c en fin détude :
- bras 1 : non renseigné,
- bras 2 : diminution de 0,45 %,
- bras 3 : diminution de 0,62 %,
- bras 4 : diminution de 0,64 %
- bras 5 : non rapporté dans la publication
bras 2, 3, 4 versus bras 5 : p <0,05.
*Glycémie à jeun en fin détude :
- bras 1 : non renseigné,
- bras 2 : non renseigné,
- bras 3 : diminution de - 1,14 mmol/l
- bras 4 : non rapporté dans la publication,
- bras 5 : non rapporté dans la publication,
bras 3 versus bras 5 : p <0,01.
* Bras 3 (n = 63) :
natéglinide
120 mg avant les 3 principaux repas.
Tolérance
Le natéglinide a été bien toléré quelle que soit
la dose.
* Bras 4 (n = 57) :
natéglinide
180 mg avant les 3 principaux repas.
* Bras 5 (n = 60) :
placebo.
Durée de l’étude :
12 semaines
Conclusion de l’étude
Le natéglinide permet un contrôle de la glycémie de manière dose-dépendant.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
81
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
* Posologie et mode d'administration
Le natéglinide doit être pris 1 à 30 minutes avant les repas.
La dose initiale recommandée est de 60 mg trois fois par
jour avant les repas. Celle-ci peut être augmentée à 120 mg
trois fois par jour. La dose maximale recommandée par
prise est de 180 mg à prendre avant les 3 principaux repas.
En l'absence de donnée, le natéglinide n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans et chez l’insuffisant
hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique ou rénale légère à modérée.
* Présentation
- Comprimés à 15 et 30 mg de chlorhydrate de pioglitazone.
- Excipients : carmellose calcique, hydroxypropylcellulose,
iglustine monohydraté et stéarate de magnésium.
* Conservation : 3 ans, sans précautions particulières.
2.2. Propriétés pharmacologiques
* Mécanisme d’action
La pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs
nucléaires PPAR-γ (peroxisornal proliferator activated
receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxisomes gamma). Son mécanisme d’action est
semblable à celui de la rosiglitazone (cf page 41).
* Contre-indications
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients
- Diabète de type 1, acidocétose diabétique, avec ou sans coma.
- Grossesse et allaitement
- Insuffisance hépatique sévère.
* Pharmacocinétique
— Absorption et biodisponibilité : après administration
orale, la pioglitazone est rapidement absorbée (Tmax = 2
heures) ; les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose ; l'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation de la substance active ou de ses métabolites ;
l'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La
biodisponibilité absolue est supérieure à 80 %.
* Précautions d'emploi
- Le natéglinide ne peut pas être utilisé en monothérapie.
- Risque d’hypoglycémies (majoré par des exercices physiques intenses ou par la consommation d'alcool).
- Insuffisance hépatique modérée
* Interactions médicamenteuses
- Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
(IEC) : majoration de l'effet hypoglycémiant du natéglinide.
- Diurétiques, corticostéroïdes et bêta 2-agonistes : réduction de l'effet hypoglycémiant du natéglinide.
Il conviendra, lors de l'administration ou de l'arrêt de ces
traitements, d'instaurer chez les patients sous natéglinide
une surveillance étroite afin de déceler des modifications de
l'équilibre glycémique.
— Distribution : le volume de distribution estimé est de
0,25 l/kg : la pioglitazone et tous les métabolites actifs sont
fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %).
— Métabolisme : la pioglitazone est hydroxylée dans le foie ;
l’un des métabolites est environ trois fois plus actif que la
molécule mère.
— Excrétion : l’élimination de la pioglitazone et de ses
métabolites se fait essentiellement dans les fèces (55 %) et
à un moindre degré dans les urines (45 %).
* Grossesse et allaitement
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur le
développement embryonnaire. Le natéglinide n'est pas
recommandé au cours de la grossesse.
Bien que son passage dans le lait humain ne soit pas établi,
le natéglinide ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.
— Effet de l'alimentation : pas d’influence sur l’absorption.
— Sous-populations
. L’âge n’influence pas la cinétique de la pioglitazone.
. Chez l’insuffisant rénal, il est noté une diminution des
concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses
métabolites mais la clairance plasmatique est inchangée.
. Chez l’insuffisant hépatique, la concentration plasmatique totale
reste inchangée, mais le volume de distribution est augmentée.
* Surdosage
Un surdosage pourrait se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré et l'apparition de symptômes d'hypoglycémie. Le traitement consiste en l'administration de glucose
per os, voire en intraveineux en cas d’hypoglycémies
sévères. En raison de la forte liaison aux protéines, la dialyse ne permet pas d’éliminer le natéglinide du sang.
2.3. Études cliniques
Cf tableaux II.
2.4. Effets indésirables
2. Pioglitazone
Les fréquences des effets rapportés sont définies comme suit :
fréquent entre 1/10 et 1/100 ; rare > entre 1/100 et 1/1000.
2.1. Renseignements généraux et galéniques
* En association avec la metformine
— Lignée sanguine rouge
Fréquent : anémie.
AMM européenne accordée à Takeda Europe (février 2001)
Code ATC : A1 0BG03.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
82
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
— Métabolisme et nutrition
Fréquent : prise de poids.
— Système nerveux central et périphérique
Fréquent : céphalées.
— Troubles de la vision
Fréquent : vision anormale.
— Système gastro-intestinal
Rare : flatulence.
— Système musculo-squelettique
Fréquent : arthralgie.
— Système urinaire
Fréquent : hématurie.
— Trouble de la reproduction
Fréquent : impuissance.
— Adulte
. En association avec la metformine, la pioglitazone peut
être utilisée à la dose de 15 ou 30 mg en une seule prise
quotidienne. Lors de l'instauration du traitement par pioglitazone, la metformine peut continuer à être administrée à la
même posologie.
. En association aux sulfamides hypoglycémiants, elle peut
être utilisée à la dose de 15 ou 30 mg en une seule prise
quotidienne. Lors de l'instauration du traitement par pioglitazone, le sulfamide hypoglycémiant peut continuer à être
présent à la même posologie. En cas d'hypoglycémie avérée, la dose de sulfamide hypoglycémiant devra être diminuée.
— Cas particuliers :
. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le
sujet âgé, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine > 4 ml/min).
. Elle ne doit pas être administrée chez les patients dialysés
et chez les sujets de moins de 18 ans (absence d’information) ainsi que chez les patients en insuffisance hépatique.
* En association avec un sulfamide hypoglycémiant
— Métabolisme et nutrition
Fréquent : prise de poids.
Rare : glycosurie, hypoglycémie, augmentation des LDH,
augmentation de l'appétit.
— Système nerveux central et périphérique
Fréquent : sensations d'étourdissement.
Rare : céphalées, vertiges.
— Troubles de la vision :
Rare : vision anormale.
— Système gastro-intestinal
Fréquent : flatulence
— Peau et annexes
Rare : sudation
— Système urinaire
Rare : protéinurie
— État général
Rare : fatigue
— Augmentation modérée du cholestérol total, principalement due à une augmentation du HDL-cholestérol.
— Élévation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, équivalente à celle du placebo.
* Contre-indications
- Hypersensibilité à la pioglitazone ou à l'un des excipients.
- Insuffisance cardiaque ou antécédents d'insuffisance cardiaque (NYHA stades I à IV).
- Insuffisance hépatique.
- Association avec l'insuline.
* Précautions d'emploi
La pioglitazone ne doit pas être utilisée en monothérapie.
- Recherche des symptômes de rétention hydrique et d’insuffisance cardiaque.
- Surveillance périodique des enzymes hépatiques. Un
dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant
l'instauration du traitement par pioglitazone. Un traitement
par pioglitazone ne devra pas être instauré chez les patients
ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la
limite supérieure de la normale). En cas d'ictère ou d'augmentation confirmée de 3 fois la normale des enzymes
hépatiques, le traitement doit être interrompu.
- Surveillance pondérale. Respect du régime alimentaire.
- Recherche d’une éventuelle anémie.
- Cycle ovarien. Du fait de l'amélioration de la sensibilité à
l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez
les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulinorésistance. Les patientes devront être informées du risque
de grossesse et lorsqu'une patiente souhaite devenir enceinte ou devient enceinte, le traitement devra être arrêté.
2.5. Renseignements thérapeutiques
* Indications
La pioglitazone est indiquée dans le traitement du diabète
de type 2, uniquement en association avec un hypoglycémiant
oral lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie
orale par metformine ou sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant :
- en association avec la metforrnine uniquement chez les
patients obèses,
- en association avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour
lesquels la metformine est contre-indiquée.
* Interactions médicamenteuses
La pioglitazone n'a pas d'effet notoire sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine.
Les inducteurs ou inhibiteurs des isoenzymes P450 ne
devraient pas modifier de façon significative la pioglitazone ou ses métabolites actifs.
* Posologie et mode d'administration
La pioglitazone est administrée par voie orale en une seule
prise par jour pendant ou en dehors des repas.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
83
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau II : Pioglitazone - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus :
a randomized, placebo-controlled study - 2000 (3).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de la pioglitazone association à la
metformine chez le patient diabétique de type 2.
Méthodologie
Étude randomisée, en double aveugle,
puis ouverte.
328 patients.
Schéma posologique
* Bras 1 (n = 168) :
pioglitazone : 30 mg
une fois par jour,
+ metformine.
* Bras 2 (n = 160) :
placebo + metformine.
* Étude ouverte (n = 154) :
(72 semaines) :
pioglitazone : 30 mg
(jusqu’à 45 mg),
+ metformine.
Inclusion
- HbA1c : ≥ 8 %.
- Peptide C : > 10 ng/ml.
- Patients traités par la metformine depuis au moins 30 jours.
- Âge moyen : 56 ans.
- Race blanche : 84 %.
- Hommes : 57 %
Exclusion
- Rétinopathie.
- Néphropathhie.
- Neuropathie.
- Insuffisance rénale.
- Insuffisance hépatique.
- Troubles cardiovasculaires.
- Troubles cérébrovasculaires.
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Lipides sanguins.
Résultats
- Ont achevé l’étude : 249 patients.
154 sont recrutés dans l’étude ouverte
* HbA1c :
- bras 1 : diminution de 0,83 %,
- bras 2 : non rapporté dans la publication,
bras 1 versus bras 2 : p ≤ 0,05.
* Glycémie à jeun :
- bras 1 : diminution de 37,7 mg/dl,
diminution apparaissant dès la première mesure à la 4ème semaine de traitement,
- bras 2 : non rapporté dans la publication,
bras 1 versus bras 2 : p ≤ 0,05.
* Triglycérides :
- bras 1 : diminution de 18,2 %,
- bras 2 : non rapporté dans la publication,
bras 1 versus bras 2 : p ≤ 0,05.
* HDL cholestérol :
- bras 1 : augmentation de 8,7 %,
- bras 2 : non rapporté dans la publication,
bras 1 versus bras 2 : p ≤ 0,05.
* HDL cholestérol :
- bras 1 : augmentation de 8,7 %,
- bras 2 : augmentation de 11,9 %,
différence non significative.
Durée de l’étude : 16 semaines.
* Cholestérol total :
- bras 1 : augmentation de 4,1 %,
- bras 2 : augmentation de 1,1 %,
différence non significative.
* Étude ouverte
HbA1c : diminution de 1,3 %,
Glycémie à jeun : diminution de 63,0 mg/dl.
Conclusion de l’étude
L’association pioglitazone + metformine permet un contrôle efficace et
durable de la glycémie chez les patients atteints de type 2, sans effet
hépatotoxique.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
84
Tolérance
Les deux traitements ont été bien tolérés.
Aucun patient n’a eu une augmentation des
ALAT ≥ 3N.
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Tableau II : Pioglitazone - Études cliniques (suite)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients
with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study - 2000 (1).
Objectif
Étude de l'efficacité et de la tolérance de 4 doses de pioglitazone en
monothérapie chez le patient diabétique de type 2.
Méthodologie
Étude randomisée en double aveugle,
versus placebo, multicentrique.
408 patients.
Schéma posologique
26 semaines de traitement.
Inclusion
- HbA1c : ≥ 7 %.
- Glycémie à jeun :
≥ 140 mg/dl.
- Peptide C : > 1 ng/ml.
- Patients naïfs ou déjà traités.
Exclusion
Non renseigné.
Résultats
*HbA1c :
- bras 1, 2, 3 et 4 :
diminution de 1,0 à 1,60 %,
- bras 5 : non renseigné
bras 1, 2, 3, 4 versus bras 5 :
différence significative,
(différence plus marquée chez les patients naïfs :
diminution de 2,55 % pour le bras 4).
*Glycémie à jeun :
- bras 1, 2, 3 et 4 :
diminution de 39,1 à 65,3 mg/dl,
dès la deuxième semaine de traitement,
maximale à la 10-14ème semaine jusqu’à la
fin de l’étude (26ème semaine),
- bras 5 : non renseigné
bras 1, 2, 3, 4 versus bras 5 :
différence significative,
(différence plus marquée chez les patients naïfs :
diminution de 79,9 mg/dl pour le bras 4).
Évaluation
- HbA1c.
- Glycémie à jeun.
- Lipides sanguins.
* Bras 1 (n = non renseigné) :
pioglitazone
7,5 mg 1 fois par jour.
* Bras 2 (n = non renseigné) :
pioglitazone
15 mg 1 fois par jour.
* Lipides sanguins :
- Triglycérides
bras 1, 2, 3 et 4 : diminution significative versus bras 5.
* Bras 3 (n = non renseigné) :
pioglitazone
30mg 1 fois par jour.
- HDL cholestérol
bras 1, 2, 3 et 4 : augmentation significative
versus bras 5.
* Bras 4 (n = non renseigné) :
pioglitazone
45 mg 1 fois par jour.
- LDL cholestérol et cholestérol total
différence non significative.
* Bras 5 (n = non renseigné) :
placebo.
Tolérance
La tolérance dans chaque bras a été équivalente, sans signes d’hépatotoxicité ou d’augmentation des ALAT.
Conclusion de l’étude
La pioglitazone permet un contrôle efficace et durable de la glycémie
chez les patients atteints de type 2, avec un effet bénéfique sur les
lipides sanguins et sans effet hépatotoxique.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
85
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
3.2. Benfluorex
Les AINS et la pioglitazone pouvant entraîner une rétention
hydrique, leur administration concomitante peut accroître le
risque d'oedème.
Le benfluorex pourrait devenir plus qu'un simple adjuvant
du diabète asymptomatique avec surcharge pondérale : il
permettrait de réduire les doses d'insuline chez des patients
diabétiques de type 2 obèses insulino-traités, et son action
sur la glycémie pourrait être comparable à la metformine
mais cela reste à confirmer (2).
* Grossesse et allaitement
— Grossesse
Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une diminution de la croissance fœtale chez des fœtus exposés. La
pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
3.3. Orlistat
L'orlistat est le premier inhibiteur des lipases intestinales
commercialisé dans l'obésité. Chez plus de 300 diabétiques
de type 2 traités par sulfamides pendant un an, ce médicament a permis parallèlement à la perte de poids : d'améliorer le contrôle glycémique par diminution de l'insulinorésistance liée à l'obésité et de diminuer la dose de sulfamide,
mais il est encore coûteux et non remboursé (2).
— Allaitement
En l'absence de données concernant le passage de la pioglitazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas être
utilisée chez la femme qui allaite.
* Surdosage
Un épisode d'hypoglycémie peut survenir en association avec les sulfamides hypoglycémiants ou l'insuline.
En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique
du patient doit être instauré.
3.4. Divers
- Vanadate : insulinomimétique.
- Agonistes des récepteurs bêta-3-adrénergiques : favorisent la captation périphérique du glucose et la sensibilité à
l’insuline.
Autres médicaments en développement
- Dichloroacétate, dérivés des acides monocarboxyliques
halogénés...
1. Les dérivés imidazoliniques
Les dérivés imidazoliniques agiraient en stimulant la sécrétion d’insuline selon un mécanisme d’action dépendant de
l’entrée du calcium dans les cellules cibles. Ils n’auraient
pas d’effet hypoglycémiant.
Références bibliographiques
1 - Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, Egan JW, Mathisen
AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride monotherapy
improves glycemic control in the treatment of patients with type
2 diabetes : a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care
2000 ; 23 (11) : 1605-11.
2. Les dérivés guanidiniques
Les dérivés guanidiniques seraient insulinosécréteurs, selon
un mécanisme d'action dépendant des canaux potassiques
ATP-dépendants de la cellule ß des îlots de Langhérans.
2 - Brogard JM, Neyrolles N, Andres E, Blicklé JF.Actualités
dans les traitements de diabète de type 2. Renouveau des médicaments de l'insulinorésistance; Rev Méd Interne 1999 ; 20 (suppl 3) :
371-8.
3 - Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL,
Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination with
metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study
Group. Clin Ther 2000 ; 22 (12) : 1395-409.
4 - Hanefeld M, Bouter KP, Dickinson S, Guitard C. Rapid and
short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controls
both prandial and mean glycemia. Diabetes Care 2000 ; 23 (2) :
202-7
3. Autres médicaments
3.1. Dérivés du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
Des dérivés du peptide Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
sont à l'étude. Ce peptide est sécrété physiologiquement par
les cellules L du tractus digestif inférieur (jéjunum distal,
iléon et côlon) et active la sécrétion d'insuline en se fixant
sur un récepteur de la cellule bêta pancréatique. Il a permis
de corriger seul l'hyperglycémie à jeun de patients mal
équilibrés sous traitement oral, mais n'a été utilisé qu'en
perfusion intraveineuse ou injections sous-cutanées rapprochées.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
5 - Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, Foley J,
Mallows S, Shen S. Nateglinide alone and in combination
with metformin improves glycemic control by reducing
mealtime glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care
2000 ; 23 (11) : 1660-5
86
Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Conclusion
La stratégie thérapeutique dans le diabète de type 2 a fait
l'objet d'une importante mise au point représentée par les
documents incontournables que sont les recommandations
de l'AFSSAPS puis de l'ANAES. Elles accordent cependant
peu de place aux deux nouvelles familles de médicaments
que sont les glinides et les glitazones qui étaient encore seulement en développement au moment de leur parution.
Pour certains auteurs (1), certains points essentiels méritent
d'être nuancés.
Ces mêmes auteurs insistent également sur la nécessité
d'une prescription d'insuline au coucher dès que la glycémie
à jeun dépasse 9 à 10 mmol/l (1,60 ou 1,80 g/l) malgré l'association metformine-sulfamide, même si l'HbA1c est
encore inférieure à 8 %, afin d'assurer une glycémie inférieure à 1,40 g/l au réveil et avant le stade de carence absolue en insuline.
En ce qui concerne les deux familles d'antidiabétiques
oraux les plus récentes - les glinides et les glitazones -, le
recul clinique est encore insuffisant.
Le premier est le seuil de HbA1c à partir duquel un traitement par antidiabétique oral doit être instauré. Certains
auteurs plaident pour une prescription de metformine ou
d'un inhibiteur des alphaglucosidases, sans risque d'hypoglycémie, et ce quel que soit l'IMC du patient, dès que la
valeur d'HbA1c est supérieure à la normale (> 6 %).
L'ANAES n'envisage une monothérapie que pour une
valeur supérieure à 6,5 % et en évaluant le rapport bénéfice-risque de cette prescription.
Les glinides devront montrer en pratique si leurs rapports
bénéfice/risque et bénéfice/coût sont supérieurs à ceux des
sulfamides, et si l'observance de ces traitements reste comparable malgré un nombre de prises souvent plus élevé avec
les glinides.
Si les glitazones diminuent la graisse viscérale et la stéatose hépatique, elles entraînent aussi une prise de poids et une
augmentation significative du LDL cholestérol dont l'impact sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'est pas encore évalué. La rosiglitazone et la pioglitazone devraient donc
être indiquées dans l'insulinorésistance en deuxième intention en association avec la metformine.
Le deuxième point est le choix du traitement de première
intention. L'ANAES ne recommande la metformine que si
l'IMC est supérieur à 28 kg/m2, alors que la réduction pondérale due à la metformine est bénéfique pour l'équilibre
glycémique de tous les patients (IMC < 28 inclus), et qu'au
contraire les sulfamides entraînent une prise de poids de 2 à 4 kg.
(1) - Grimaldi A, Hartemann-Heurtier A. Diabète de type 2: quelle stratégie thérapeutique? Presse Med 2001 ; 30 (6) : 288-97.
Abstract
NEW ORAL ANTIDIABETIC DRUGS IN TYPE 2 DIABETE TREATMENT
The type II diabete (non-insulin-dependent diabete) is a great public health problem because of the complications it produces.Its etiology is various.
The pancreas endocrinic activity involving insulin (pancreatic ß cells) and glucagon (pancreatic α cells) is responsible of
the glycemia stability. The regulation of the insulin secretion is controlled by a “glucose detector”, which is located on the
ß cells membrane as soon as the glycemia exceed 6 mnol/l.
The type II diabete physiopathology is characterised by a disturbed pancreatic hormonal secretion (decrease in insulin
secretion and increase in glucagon secretion) and an insulino-resistance. These troubles are more important in obese diabetic people.
The oral antidiabetic drugs combined with an appropriate diet constitute the main type II diabete treatment.
Sulfonylurea and glinides (repaglinide, nateglinide) stimulate the insulin secretion. Metformin decreases the glucose hepatic production and could increase the insulin activity on muscular cells. Thiazolidinediones (glitazone : rosiglitazone, pioglitazone) stimulate the lipogenesis. Alphaglucosidase inhibitors such as acarbose or miglitol, are essentially efficient on
postprandial glycemia. Sulfonylurea, glinides, glitazones and metformin decrease the insulino-resistance.
The education of the patient is essential in the type II diabete treatment and in its follow-up.
No antidiabetic drug is necessary if the glycated hemoglobin is ≤ 6,5% with a diet and physical activity only.
If the glycated hemoglobin is > 6,5% an oral monotherapy and then a bitherapy must be prescribed. If the bitherapy is not
efficient, then insulin is recommanded. The treatment monitoring is based upon glycated hemoglobin dosage every 3 to 4
monthes, and eventually fructosamine and C peptide dosages. Complications have to be detected and treated as soon as
possible.
Key words : acarbose, diet, glycated hemoglobin, hyperglycaemia, insuline, metformine, miglitol, nateglinide, oral antidiabetic, pioglitazone, repaglinide, review, rosiglitazone, type 2 diabete.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
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Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Annexe 1 : Éducation diététique du diabétique de type 2 (d’après ANAES 2000)
Faire au moins 3 repas par jour.
Arrêter tout grignotage entre les repas.
Manger peu de graisses.
Diminuer de façon préférentielle les graisses d’origine animale (viandes grasses, œufs, charcuterie, fromages, beurre,
crème fraîche) mais aussi les aliments riches en gras tels que les fritures, les cacahuètes ou autres fruits oléagineux, les
chocolats, les glaces, les pâtisseries et autres viennoiseries, les biscuits apéritifs.
Augmenter la fréquence de consommation des poissons. Préférer les viandes maigres (filet de porc, volailles sans la peau),
les laitages écrémés ou demi-écrémés.
Choisir, pour cuisiner, des matières grasses d'origine végétale riches en acides gras monoinsaturés (olive, arachide, colza)
ou polyinsaturés (tournesol, pépins de raisin, maïs, etc.) au détriment des acides gras saturés.
Favoriser les modes de cuisson sans graisse.
Éviter d'associer plusieurs aliments gras dans un même repas.
Manger suffisamment de glucides.
Privilégier la consommation de féculents (glucides complexes). Manger des fruits (glucides simples).
Répartir les glucides entre les différents repas (surtout en cas de traitement par sulfamides hypoglycémiants ou par insuline).
La quantité est à évaluer en fonction de l'activité physique (professionnelle ou privée) et de l'âge.
Favoriser les glucides qui ont un index glycémique bas (fruits, lentilles, haricots blancs, pâtes, etc.).
Ne pas interdire les produits sucrés avec du saccharose (sucre de table), surtout s'ils sont consommés en fin de repas.
Néanmoins, ils doivent être considérés en équivalence avec les autres aliments glucidiques du repas (attention, ils sont souvent gras, donc à consommer avec modération).
Les boissons sucrées sont les seuls interdits, sauf en cas d'hypoglycémie.
Proposer des édulcorants comme l’aspartam, la saccharine, l’acesulfame de potassium et les boissons édulcorées avec ces
produits (lire les étiquettes et comparer avec les produits de référence).
Manger des aliments riches en fibres : un fruit et/ou des légumes verts à chaque repas, penser aux céréales complètes et
aux légumes secs.
La consommation d'alcool considérée comme acceptable est de l’ordre de 2 verres de vin par jour. Elle doit se faire au
cours des repas.
Le pain doit faire partie de l’alimentation des diabétiques, à condition de le répartir entre les différents repas.
Dossier du CNHIM 2001, XXII, 4
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Évaluation thérapeutique
Traitement du diabète de type 2
Annexe 2 : Suivi du patient diabétique de type 2 (d’après ANAES 2000)
Tous les 3-4 mois*
Une fois par an
Interrogatoire
- Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques).
- Observance du traitement.
- Autosurveillance glycémique (si prescrite).
- Problèmes psychosociaux.
- Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques).
- Observance du traitement.
- Autosurveillance glycémique (si prescrite).
- Problèmes psychosociaux.
- Tabagisme ?
- Évaluation complémentaire de la prise en charge de sa
maladie par le patient :“Savez-vous quels sont les résultats du dépistage des complications ?”, “Quand devezvous être dépisté de nouveau ?”
- Symptômes de complications cardio-vasculaires ou
neurologiques.
- Pour les femmes en âge de procréer : contraception ou
désir d’enfant ?
Examen clinique : examen clinique complet et en particulier :
- Poids.
- Examen des pieds : état cutané, neuropathie sensitive
(monofilament nylon ± diapason).
- Réflexes ostéotendineux.
- Palpation des pouls.
- Recherche de souffles abdominaux, fémoraux
et carotidiens.
- Recherche d'une hypotension orthostatique.
- Examen de la bouche, de la sphère ORL, de la peau.
- Tension artérielle.
- Examen des pieds.
Examens paracliniques
- HbAlc.
- Examen par un ophtalmologiste.
- ECG de repos.
- Bilan lipidique à jeun : LDL, HDL, triglycérides
et cholestérol total.
- Créatininémie et calcul de la clairance par la formule
de Cockcroft.
- Protéinurie et hématurie, recherche d'infection par
bandelettes urinaires.
- Si pas de protéinurie, recherche de microalbuminurie.
Lors de la première visite d'un patient diabétique :
- pour les patients dont le diabète est déjà connu : anamnèse du diabète, traitement actuel et résultats des bilans précédents,
- diabète nouvellement diagnostiqué : recherche de signes en rapport avec un diabète secondaire,
- pour tous : antécédents médicaux, traitements en cours, antécédent familiaux coronariens, d'hypertension artérielle et de
dyslipidémie, habitudes alimentaires et activité physique, statut socio-économique,
- diagnostic éducatif : ”Que sait-il ? Quelles sont ses possibilités ?”
* pour un patient équilibré.
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