effets des carences en glucose et en acides aminés sur l`expression

N° d'ordre : 3085
THÈSE
présentée à
L'UNIVERSITÉ BORDEAUX I
ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES DU VIVANT, GEOSCIENCES,
SCIENCES DE L’ENVIRONNEMENT.
par Benjamin DROGAT
POUR OBTENIR LE GRADE DE
DOCTEUR
SPÉCIALITÉ : BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLECULAIRE
Ischémie et angiogenèse tumorale : effets des carences en glucose et en
acides aminés sur l'expression du VEGF-A par les cellules tumorales et
implication de la réponse UPR (« Unfolded Protein Response »).
Soutenue le : 13 décembre 2005
Après avis de :
Mme Josette Badet, Directeur de recherche INSERM Rapporteur
M Jean Plouet, Directeur de recherche CNRS Rapporteur
Devant la commission d'examen formée de :
M Jean Rosenbaum, Directeur de recherche INSERM Président
Mme Josette Badet, Directeur de recherche INSERM Rapporteur
M Jean Plouet, Directeur de recherche CNRS Rapporteur
M Eric Chevet, Assistant professor, Université McGill, Montréal Examinateur
M Andréas Bikfalvi, Professeur, Université Bordeaux 1 Examinateur
M Michel Moenner, Professeur, Université Bordeaux 1 Directeur de thèse
Membre invité :
M Cyril Petibois, Maître de conférence, Université Bordeaux1
- 2005 -

Remerciements
Ce travail a été réalisé sous la direction du Pr. Michel Moenner au sein de l’unité
INSERM E113 « Laboratoire des Mécanismes Moléculaires de l’Angiogenèse » dirigée par le
Pr. Andréas Bikfalvi.
Monsieur le Pr. M Moenner, je tiens à vous exprimer ma plus profonde gratitude pour
m’avoir donné la chance de réaliser cette thèse, pour votre implication, votre soutien dans ce
travail et votre amitié pendant toutes ces années passées ensemble.
Monsieur le Professeur A. Bikfalvi, je vous remercie de m’avoir accueilli au sein de
votre laboratoire et d’avoir accepté de participer à ce jury.
Je tiens également à exprimer toute ma reconnaissance à l’ensemble des membres du
jury, Madame Josette Badet et Messieurs Jean Rosenbaum, Jean Plouet, Eric Chevet, Andréas
Bikfalvi et Cyril Petibois pour le temps consacré à l’évaluation de ce travail.
J’adresse également tous mes remerciements aux membres du laboratoire, ainsi qu’à
Eric Chevet et son Labo et Cyril Petibois pour leurs précieux conseils, leur gentillesse et tout
ce qu’ils ont apporté à ce travail… Je remercie toutes les personnes qui m’ont permis et avec
qui j’ai pu faire de l’enseignement.
Je remercie tout particulièrement mes parents et ma famille pour leur soutien et leur
considération.
Je remercie vivement ceux dont la bonne humeur qu’ils transmettent au laboratoire et
en dehors ont rendu mon séjour au labo agréable : Renaud pour tous ces bons moments, tu es
arrivé trop tard au labo… je serai à ta soutenance… Marion pour les gâteaux coco et surtout
pour ton aide précieuse à la fin de cette thèse. Xavier pour ces 20% du temps que tu m’as
consacré… ne désespère pas tu me battras au billard, un jour, enfin peut être… Raphael, pour
ta participation à ce travail, tes brioches, pour ces quelques parties de billard et Montréal.
Fredo, merci pour ces petites pauses, ton aide et ta légendaire bonne humeur !!! Patrick, pour
tes conseils, ta gentillesse et pour Montréal. Sophie N, j’aurais aimé plus travailler avec toi.
Aline Vayssettes, dont les râleries vont forcément me manquer et à Martine Delbos dont les
« 4h » nous manque à tous, pour leur gentillesse et leur aide. Ahlame pour ses éternels
problèmes d’ordinateurs !!! Laurent, ne t’emballe pas petit poney !!! Un jour toi aussi tu seras
comme le grand chêne… Sophie D, tu es la prochaine… bon courage ! Fred dit « chouchou »
et Sylvie, pour ces cafés-chichi et parce que vous avez été là. Christelle, Maylis, Kinga, Kevin
et toutes les personnes de passage au labo dont certaines ont partagé ma paillasse : Pascal,
Johanna et Marie. Enfin, Zégut, pour toutes ces soirées passées à écrire cette thèse… Et à tous
ceux que j’ai omis de citer…
Mais surtout à Nath, pour tout ce que tu m’as apporté…

SOMMAIRE
LISTE DES ILLUSTRATIONS .............................................................................................5
ABREVIATIONS.....................................................................................................................7
PREAMBULE .........................................................................................................................11
INTRODUCTION..................................................................................................................13
CHAPITRE I : ANGIOGENESE ET ISCHEMIE TUMORALE.....................................................13
Partie I : L’angiogenèse physiologique et tumorale....................................................13
1. Formation du réseau capillaire.................................................................................13
1.1. Vascularisation embryonnaire...........................................................................13
1.2. L’angiogenèse et l’expansion du réseau primaire.............................................14
1.3. Remodelage et maturation du réseau vasculaire...............................................14
1.3.1. Remodelage vasculaire...............................................................................14
1.3.2. Stabilisation du réseau vasculaire ..............................................................14
2. L’angiogenèse tumorale...........................................................................................15
2.1. Notion de commutation angiogénique ..............................................................15
2.2. Déterminisme génétique....................................................................................17
3. Mécanismes et régulation de la vascularisation des tumeurs...................................19
3.1. L’angiogenèse ...................................................................................................19
3.1.1. Angiogenèse bourgeonnante......................................................................19
3.1.2. Angiogenèse par intussusception...............................................................21
3.2. Les autres mécanismes......................................................................................23
4. Les principaux activateurs de l’angiogenèse tumorale ............................................23
Partie II : Le VEGF-A et ses récepteurs......................................................................27
1. Le VEGF-A..............................................................................................................27
1.1. Gène du VEGF-A..............................................................................................27
1.2. Structure protéique et isoformes .......................................................................27
1.3. Régulation transcriptionnelle ............................................................................31
2. Fonctions biologiques du VEGF-A..........................................................................32
2.1. Activités biologiques.........................................................................................32
2.2. Fonctions physiologiques..................................................................................33
2.3. Fonctions pathologiques....................................................................................33
3. Les autres VEGFs.....................................................................................................35
4. Les récepteurs des VEGFs .......................................................................................35
Partie III : L’ischémie tumorale et l’induction du VEGF-A......................................41
1. Ischémie tumorale....................................................................................................41
2. Mécanismes de sélection clonale induits par l’ischémie tumorale ..........................41
3. Le phénotype glycolytique tumoral : effet Warburg................................................45
4. L’hypoxie.................................................................................................................46
4.1. Le facteur de transcription HIF-1......................................................................47
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