soutenance a creteil universite paris val-de
publicité
SOUTENANCE A CRETEIL UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2005-2006 N° THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale -----------Présentée et soutenue publiquement le A CRETEIL (PARIS XII) ------------ Par FRYER-MORAND Marine Née le 29 mai 1979 -----------TITRE : Le retentissement clinique du syndrome dysexécutif dans la maladie d'Alzheimer DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE Madame DELSOL Rochanak Signature du Directeur de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire 2 Je remercie mon Directeur de thèse, le Docteur Rochanak Delsol, Praticien Hospitalier au Service de Gérontologie G6, Consultation mémoire de l’hôpital Joffre-Dupuytren (91Draveil) pour les encouragements, les conseils et l’aide précieuse qu’elle m’a prodigués. Je remercie également : - le Docteur Patrick Cunin, Attaché de Recherche clinique à l’hôpital Henri Mondor (94 - Créteil) ; sans sa participation active, il m’eût été impossible de réaliser ce travail ; - le Docteur Luc Martinez, Médecin généraliste (78 - Bois d’Arcy), SFMG ; Chargé des Relations avec l’ANAES ; - le Professeur Dominique Huas, Médecin généraliste (92 Nanterre), Maître de conférence associé au département de médecine générale de la Faculté Xavier Bichat ; - tous les enseignants du module Initiation à la Recherche en Médecine Générale ; - le Docteur Marie-Thérèse Rabus, Chef du service Gérontologie G6 à l’hôpital Joffre-Dupuytren (91 - Draveil) ; - le Docteur Didier Béguin, Médecin généraliste (77 - Le Mée), enseignant à la faculté de médecine de Créteil et mon tuteur ; - Madame Marie-Aline Bouchez ; - Madame Sophie Louvel ; - Monsieur Denis Matray. Je tiens enfin à remercier tous ceux qui m’ont apporté leur aide et leur soutien dans de nombreux domaines. 3 SOMMAIRE Introduction .............................................................................................................................. 8 1 - Maladie d’Alzheimer et syndrome dysexécutif 1.1 - Epidémiologie .................................................................................................................. 10 1.2 - Neuropathologie............................................................................................................... 11 1.3 - Facteurs de risque ............................................................................................................ 12 1.4 - Critères diagnostiques ...................................................................................................... 14 1.5 - Manifestations cognitives ................................................................................................ 14 1.51 - La mémoire ........................................................................................................ 14 1.52 - Troubles du langage ........................................................................................... 16 1.53 - Troubles praxiques ............................................................................................. 16 1.54 - Troubles gnosiques............................................................................................. 17 1.6 - Les fonctions exécutives ................................................................................................. 17 1.61 - Approches conceptuelles des fonctions exécutives............................................ 17 1.62 - Troubles des fonctions exécutives ..................................................................... 19 1.7 - Troubles psychocomportementaux .................................................................................. 19 1.71 - Evaluation : l'Inventaire Neuropsychiatrique..................................................... 20 1.72 - Troubles affectifs ............................................................................................... 21 1.721 - Apathie ................................................................................................. 21 1.722 - Dépression /dysphorie .......................................................................... 21 1.723 - Irritabilité.............................................................................................. 22 1.724 - Troubles anxieux .................................................................................. 22 1.725 - Troubles émotionnels ........................................................................... 23 1.73 - Troubles psychotiques........................................................................................ 23 1.731 - Idées délirantes ..................................................................................... 23 1.732 - Hallucinations....................................................................................... 24 1.733 - Troubles de l’identification .................................................................. 24 4 1.74 - Troubles d’activité et troubles végétatifs .......................................................... 24 1.741 - Agressivité............................................................................................ 24 1.742 - Agitation............................................................................................... 25 1.743 - Comportement moteur aberrant............................................................ 26 1.744 - Troubles du comportement alimentaire................................................ 26 1.745 - Troubles de la sexualité........................................................................ 26 1.746 - Troubles du rythme veille-sommeil ..................................................... 27 1.747 - Troubles sphinctériens.......................................................................... 27 1.8 - Démarche diagnostique clinique...................................................................................... 27 1.81 - Signes d’alerte ................................................................................................... 27 1.82 - Exploration du déficit cognitif ........................................................................... 28 1.821 - Première évaluation cognitive ............................................................. 29 1.822 - Evaluation multidimensionnelle........................................................... 32 1.823 - Evaluation de l’autonomie.................................................................... 33 1.83 - Examens paracliniques....................................................................................... 34 1.831 - Bilan biologique ................................................................................... 34 1.832 - Imagerie cérébrale ................................................................................ 35 1.84 - Examen neuropsychologique ............................................................................. 35 1.85 - Evaluation des fonctions exécutives .................................................................. 37 1.851 - Evaluation des processus inhibiteurs.................................................... 38 1.852 - Evaluation de la flexibilité ................................................................... 38 1.853 - Evaluation des capacités de catégorisation .......................................... 39 1.854 - Test de dépistage : la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale ............ 39 2 - Etude 2.1 - Sujet ................................................................................................................................. 40 2.11 - Thème................................................................................................................. 40 2.12 - Objectifs ............................................................................................................. 41 2.121 - Objectif primaire ................................................................................. 41 2.122 - Objectifs secondaires............................................................................ 41 5 2.13- Hypothèses .......................................................................................................... 41 2.131 - Hypothèse primaire .............................................................................. 41 2.132 - Hypothèses secondaires ....................................................................... 41 2.2 – Méthode........................................................................................................................... 42 2.21 - Méthodologie .................................................................................................... 42 2.22 - Source de recrutement ....................................................................................... 42 2.23 - Sélection des patients ......................................................................................... 43 2.231 - Critères d’inclusion .............................................................................. 44 2.232 - Critères de non-inclusion...................................................................... 44 2.24 - Constitution de 2 groupes................................................................................... 45 2.25 - Variables analysées ............................................................................................ 45 2.26 - Analyse statistique ............................................................................................. 47 2.3 - Résultats .......................................................................................................................... 48 2.31 - Analyse univariée............................................................................................... 49 2.311 - Résultats de l’analyse du critère principal............................................ 49 2.312 - Résultats de l’analyse des critères secondaires ................................... 49 2.32 - Analyse multivariée ........................................................................................... 53 2.33 - Analyse croisée avec l’autonomie ..................................................................... 54 2.331 - Dépendance pour les activités de base de la vie quotidienne............... 54 2.331 - Dépendance pour les activités instrumentales de la vie quotidienne ... 55 3 - Discussion 3.1 - Biais et limites.................................................................................................................. 57 3.2 - Evaluation des fonctions exécutives ................................................................................ 59 3.3 - Syndrome dysexécutif...................................................................................................... 61 3.31 - Syndrome dysexécutif dans la maladie d’Alzheimer......................................... 61 3.311 - Fréquence du syndrome dysexécutif .................................................... 61 3.312 - Hétérogénéité des fonctions exécutives ............................................... 63 3.313 - Atteinte précoce des fonctions exécutives............................................ 65 3.32 - Syndrome dysexécutif dans le vieillissement normal ........................................ 67 3.4 - Localisation neuroanatomique et syndrome dysexécutif ................................................. 68 3.41 - Localisation neuroanatomique et syndrome dysexécutif dans le vieillissement normal ............................................................................ 69 6 3.42 - Localisation neuroanatomique et syndrome dysexécutif dans la maladie d’Alzheimer .............................................................................. 70 3.5 - Autonomie et syndrome dysexécutif .............................................................................. 71 3.51 - Autonomie et syndrome dysexécutif dans la maladie d'Alzheimer ................... 71 3.52 - Autonomie et syndrome dysexécutif dans diverses pathologies........................ 74 3.6 - Sévérité de la démence et syndrome dysexécutif............................................................. 75 3.7 - Début des troubles et syndrome dysexécutif .................................................................. 76 3.71 - Faible taux de détection ..................................................................................... 77 3.72 - Diagnostic précoce ............................................................................................. 79 3.8 - Facteurs de risque vasculaire et syndrome dysexécutif ................................................... 80 3.81 - Facteurs de risque vasculaire dans la maladie d’Alzheimer .............................. 80 3.82 - Facteurs de risque vasculaire et syndrome dysexécutif dans diverses pathologies ................................................................................... 82 3.83 - Facteurs de risque vasculaire et syndrome dysexécutif ..................................... dans la maladie d’Alzheimer ............................................................................. 82 3.9 - Anosognosie et syndrome dysexécutif ............................................................................ 84 3.10 - Troubles psychocomportementaux et syndrome dysexécutif ....................................... 88 3.10.1 - Troubles d’activité, troubles végétatifs et syndrome dysexécutif ................... 91 3.10.2 - Troubles psychotiques et syndrome dysexécutif............................................. 92 3.10.3 - Troubles affectifs ........................................................................................ 93 3.10.31 - Dépression et syndrome dysexécutif................................................ 93 3.10.32 - Apathie et syndrome dysexécutif ...................................................... 96 3.11 - Symptômes cognitifs, comportementaux et autonomie ................................................. 98 3.12 - Conséquences cliniques du syndrome dysexécutif ........................................................ 101 3.12.1 - Perte d’autonomie ........................................................................................... 102 3.12.2 - Risque de chute et d’égarement ...................................................................... 104 3.12.3 - Evaluation des compétences ........................................................................... 105 Conclusion................................................................................................................................ 107 Références ................................................................................................................................ 108 7 Annexes………………………………………………………………………………………. 119 Annexe I Critères diagnostiques de la maladie d'Alzheimer selon le DSM IV " II Critères diagnostiques de la maladie d'Alzheimer selon le NINCDS-ADRDA " III Batterie Rapide d'Evaluation Frontale " IV Echelle des activités de la vie quotidienne de Katz " V Echelle des activités instrumentales de la vie quotidienne de Lawton " VI Mini Mental State Examination " VII Questionnaire de Mac Nair simplifié " VIII Questionnaire de Plainte Cognitive " IX Inventaire Neuropsychiatrique " X Test de Stroop " XI Test du tri des cartes de Wisconsin " XII Trail Making Test Partie B " XIII Epreuve graphique de Luria 8 Introduction La maladie d’Alzheimer a été longtemps considérée comme une affection cérébrale dégénérative rare survenant avant 60 ou 65 ans. Les troubles cognitifs et comportementaux des personnes âgées étaient regroupés sous le terme de démence sénile. Les progrès de la neuropsychologie ont permis de distinguer les différentes maladies neurodégénératives. La maladie d’Alzheimer est actuellement considérée comme une maladie homogène. Elle commence toujours par des troubles de la mémoire et les troubles comportementaux sont bien identifiés. La définition de la maladie est clinicopathologique. Néanmoins la valeur prédictive positive d’un diagnostic clinique fondé sur les critères actuels est d’autant plus élevée que les patients bénéficient d’un suivi régulier, ce qui amène à redresser ou affiner le diagnostic La maladie d’Alzheimer est la première cause de dépendance lourde du sujet âgé et la cause principale d’entrée en institution [73 ; 74]. C’est aussi une cause majeure de décès en raison des complications de décubitus liées à l’état grabataire. La présence d’un syndrome démentiel même modéré peut être à l'origine d'un refus de soin (pacemaker, intervention chirurgicale, dialyse…). La maladie a également un retentissement majeur sur les proches, conjoint ou enfants, en raison de son caractère particulièrement éprouvant, de la gêne liée aux troubles du comportement et de sa durée d’évolution. La maladie d’Alzheimer constitue un réel problème de santé publique du fait de sa prévalence dans la population générale, des projections démographiques et des conséquences de la maladie [59]. Le besoin de formation en soins primaires est directement lié à la prévalence et aux conséquences de ce problème dans la patientèle des médecins généralistes. Les personnes âgées représentent un nombre non négligeable de patients susceptibles de consulter en médecine générale. Les médecins généralistes sont encore trop peu sensibilisés [177]. Dans plus de 50 % des cas, la démence à son début, n’est reconnue ni par la famille, ni par le médecin généraliste [168 ; 216]. 9 Le développement de mesures de prévention et un diagnostic précoce sont nécessaires. L’existence de traitement spécifique de cette maladie et leur meilleure efficacité aux stades précoces nécessitent de poser le diagnostic le plus précocement possible. Il est nécessaire pour les médecins généralistes d’avoir une bonne connaissance des différentes manifestations cliniques de la maladie. L’altération des fonctions exécutives ou dysfonction exécutive est fréquemment observée dans la maladie d’Alzheimer mais largement méconnue des médecins généralistes. Les liens avec les différents éléments cliniques sont encore mal connus. Elle témoigne probablement de lésions plus importantes dans les lobes frontaux. Certaines études ont pu mettre en évidence un lien entre dysfonction exécutive et perte d’autonomie pour les activités de la vie quotidienne. De même, un lien a pu être établi avec l’existence de certains troubles du comportement comme les symptômes psychotiques. L’objectif de ce travail est dans un premier temps de préciser les éléments essentiels pour le diagnostic de maladie d’Alzheimer pouvant être utilisés au sein d’un cabinet médical et de décrire les fonctions exécutives. Dans un second temps, nous chercherons à déterminer dans la maladie d’Alzheimer, les liens entre un dysfonctionnement exécutif et la perte d’autonomie, les troubles psychocomportementaux, l’intensité de la plainte mnésique, la présence de facteurs de risque vasculaire, la sévérité de la démence ainsi que le délai entre le début des troubles et le diagnostic. Nous rapportons une étude transversale de 95 patients atteints de la maladie d’Alzheimer répartis en 2 groupes selon l’existence ou non d’un syndrome dysexécutif. Puis nous discuterons de l’intérêt clinique à rechercher l’existence d’un syndrome dysexécutif. 10 1-Maladie d’Alzheimer et syndrome dysexécutif 1.1 - Epidémiologie Selon l’étude PAQUID (estimations 2003) [192], les démences concernent 1% de la population française. La prévalence de la démence est estimée à 15 % entre 80 et 84 ans, et 47 % après 90 ans. Plus des deux tiers des personnes âgées vivant en institution seraient des sujets déments. On estime le nombre de personnes démentes, en France métropolitaine en 2005, à 850 000 [102]. La maladie d’Alzheimer constitue la principale cause de démence (79,6 % des cas démence). Les méta-analyses menées dans les pays européens ont estimé la prévalence de la maladie d’Alzheimer à 0,6 % entre 60 et 65 ans, doublant tous les 4 ans pour atteindre 22.2 % après 90 ans [140-102]. En France, comme dans bien d’autres pays industrialisés, il y a une diminution continue et régulière de la mortalité. L’espérance de vie était de 69 ans pour les hommes et 76,9 ans pour les femmes en 1975 contre 76,7 ans pour les hommes et 83,8 ans pour les femmes en 2005 [185]. Selon l’INSEE, l’espérance de vie des Français atteindra 82 ans et celle des Françaises 91 ans en 2050 [107]. De même les centenaires, autrefois rares, augmentent régulièrement : 200 en 1953, 5 000 en 2001, probablement 18 000 en 2010. Aujourd’hui, une petite fille sur deux, qui naît, sera centenaire [106]. En 2020, d’après l’étude PAQUID, il devrait y avoir 1 200 000 déments en France [5] et 2 100 000 en 2040 si l’incidence et la prévalence de la maladie restent identiques [102]. Ces projections démographiques font de la maladie d’Alzheimer un réel problème de santé publique auquel les médecins généralistes sont encore trop peu sensibilisés [59]. 11 1.2 - Neuropathologie La maladie d’Alzheimer est une affection neurodégénérative du système nerveux central caractérisée par une détérioration durable et progressive des fonctions cognitives et des lésions neuropathologiques spécifiques. Les principales lésions neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer sont les dépôts de peptide amyloïde, la pathologie neurofibrillaire, les plaques séniles et la perte neuronale et synaptique [41 ; 80]. - Les dépôts de peptide amyloïde : marqués par l’anticorps antiA-β, ils forment le cœur des plaques séniles, les dépôts diffus de peptide A-β et l’angiopathie amyloïde. Le constituant principal est la protéine bétaA4. C’est un métabolite de la protéine trans-membranaire APP (Amyloïd Peptid Precursor). Celle-ci est codée par un gène localisé sur le chromosome 21. Le rôle de l’APP reste discuté. Cette protéine normalement présente dans l’organisme a plusieurs voies de métabolisme : une voie par laquelle elle est dégradée en peptides sensibles à la protéolyse, une voie par laquelle elle est dégradée en protéines bétaA4 résistantes à la protéolyse. L’angiopathie amyloïde correspond à des dépôts intra ou péri-vasculaires de protéine bétaA4. - La pathologie neurofibrillaire : elle comprend les dégénérescences neurofibrillaires qui occupent le corps cellulaire des neurones, les fibres tortueuses et la couronne neuritique des plaques séniles. La pathologie neurofibrillaire est marquée spécifiquement par l’anticorps dirigé contre la protéine tau. Les protéines tau appartiennent à la famille des protéines dont le rôle est de réguler l’assemblage des microtubules. Les protéines tau normales sont soumises à des phosphorylations qui régulent leur liaison aux microtubules. Par l’intermédiaire de la protéine tau, la cellule peut contrôler la plasticité neuronale, activité fondamentale dans les processus mnésiques et l’établissement des réseaux neuronaux. La dégénérescence neurofibrillaire dans la maladie d’Alzheimer résulte de l’hyperphosphorylation des protéines tau entraînant leur agrégation intraneuronale à l’origine d’un dysfonctionnement neuronal. - Les plaques séniles : elles résultent de l’association d’un dépôt focal de peptide A-β situé en son cœur et d’une couronne de prolongements chargés de proteines tau. 12 - La perte neuronale et synaptique : elle est tardive par rapport à la dégénérescence neurofibrillaire. Le mécanisme de la mort neuronale est discuté. Elle pourrait être provoquée par les dégénérescences neurofibrillaires elles-mêmes. Il existe également une diminution du nombre de synapses mais une augmentation de leur surface d'apposition. La topographie des dépôts amyloïdes et celle de la pathologie neurofibrillaire sont différentes. La pathologie amyloïde est diffuse. Les dépôts amyloïdes sont trouvés dans toutes les aires corticales. La pathologie neurofibrillaire est bien systématisée. La progression de la maladie d’Alzheimer correspond à l’atteinte de nouvelles aires corticales suivant une marche stéréotypée qui suit de façon précise les frontières architectoniques du cortex cérébral. Les premières dégénérescences neurofibrillaires apparaissent dans le cortex enthorinal. C’est la région située à la face interne du lobe temporal qui sert d’interface entre les aires associatives de l’isocortex (impliquées dans le traitement de l’information). Elles progressent ensuite vers l’hippocampe (région intervenant dans les processus mnésiques) puis vers les aires associatives multimodales (région préfrontale et carrefour pariéto-temporo-occipital), puis unimodales, et enfin les aires primaires. 1.3 - Facteurs de risque La survenue et l’évolution de la plupart des maladies chroniques dégénératives sont conditionnées par des facteurs de susceptibilité génétique, des facteurs de risque liés à l’environnement et par l’interaction de ces deux grands groupes de déterminants. Dans la maladie d’Alzheimer, ils sont de mieux en mieux connus, l’âge et l’existence d’antécédents familiaux de démence étant les plus importants : - l’âge : l’augmentation de l’âge est associée à une augmentation exponentielle de la fréquence de la maladie d’Alzheimer. Certains travaux épidémiologiques suggèrent qu’un plateau puisse être atteint pour les classes d’âge les plus élevées. Cependant, ces hypothèses restent discutées dans la mesure où, au-delà de 85 ans, les effectifs sont faibles [192]. - les antécédents familiaux de démences : il s’agit de formes familiales de maladie d’Alzheimer qui se transmettent selon un mode mendélien autosomique dominant sous l’influence d’un gène majeur. Dans ce cas, la maladie d’Alzheimer a un début précoce (30 40 ans). Des mutations chromosomiques ont été identifiées. Cependant, il est à noter que les 13 formes familiales sont très rares par rapport aux formes sporadiques qui représentent plus de 90 % des cas [80]. - le gène de vulnérabilité (allèle ε4 de l’ApoE) [36 ; 122 ; 240] : la maladie d’Alzheimer a été associée à l’isoforme E4 de l’apolipoprotéine E, protéine de transport du cholestérol sanguin. Il existe une association entre l’isoforme E4 de l’apolipoprotéine E et une augmentation du LDL cholestérol ainsi qu’une élévation du risque de maladie cardiovasculaire. Plusieurs pistes ont été explorées, mettant en évidence des propriétés différentielles de l’allèle ε4 de l’ApoE sur les caractéristiques physiopathologiques connues de la maladie d’Alzheimer [240]. Les propriétés des isoformes de l’ApoE ont été liées aux différentes hypothèses pathogéniques concernant la maladie d‘Alzheimer : voie amyloïde, protéine tau, régénération cellulaire, oxydation, inflammation. L’ApoE serait impliquée dans la régénération neuronale, celle obtenue avec l’isoforme E4 étant moins efficace qu’avec les autres isoformes. - le sexe féminin (surtout après 75 ans) [131, 137] ; - un terrain vasculaire (tabac [113,136], maladies coronariennes, athérosclérose, diabète, hypertension [97], consommation de graisses animales [201]) ; - un bas niveau culturel [204] ; - des antécédents de traumatisme crânien [37] ; - des antécédents de trisomie 21 [37] ; - une petite taille de périmètre crânien [165] ; - des antécédents psychiatriques et en particulier dépressifs [112]. Divers facteurs de protection sont également reconnus : - l’allèle ε2 de l’ApoE [122 ; 240] ; - un haut niveau socioculturel [204] ; - une oestrogénothérapie substitutive [103] ; - le rôle protecteur des AINS, des antioxydants (vitamine E) [236] ; - des activités de loisir : bricolage, voyage … (étude PAQUID) [17] ; - le rôle du vin (étude PAQUID) [17 ; 143], de la bière (Rotterdam study) [201] ; - la consommation de poisson (Rotterdam study) [201] ; - le traitement préventif de l’hypertension (SYST-EUR) [87], (Rotterdam study) [108], (PROGRESS) [188]. 14 1.4 - Critères diagnostiques La maladie d’Alzheimer a une définition reconnue avec des critères diagnostiques internationaux établis par le National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [155] (Annexe II) et le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (American Pychiatric Association) [7] (Annexe I), ce dernier étant plus utilisé en France. 1.5 - Manifestations cognitives Pendant des années, ont été confondues diverses pathologies neurodégénératives. Tout trouble cognitif et / ou comportemental du sujet âgé a été considéré comme étant une maladie d’Alzheimer. Avec les progrès de la neuropsychologie, depuis ces dernières années, nous pouvons actuellement distinguer des pathologies très différentes les unes des autres. On peut dire que la maladie d’Alzheimer est plutôt une maladie homogène. Elle commence toujours par des troubles de la mémoire [76]. La deuxième étape de la maladie est caractérisée par l’atteinte des fonctions exécutives et / ou des fonctions instrumentales (aphasie, apraxie, agnosie). Ces troubles cognitifs retentissent sur les activités de la vie quotidienne. 1.51 - La mémoire La maladie d’Alzheimer est une maladie de la mémoire. Les troubles mnésiques sont dans la majorité des cas au premier plan du tableau. Ils représentent l’une des plaintes les plus fréquemment rencontrées au cours du vieillissement. Selon les études épidémiologiques, la moitié des personnes de 50 ans et 70 % des personnes de plus de 70 ans s’en plaignent [192]. La mémoire désigne, en langage courant, la faculté de se souvenir. Le fait de se souvenir nécessite une information, un évènement, mais également un ensemble d’opérations mentales conscientes et inconscientes nécessaires à l’élaboration de cette information. La mémoire implique également une durée de conservation des données. La mémorisation comprend 3 étapes : - l’encodage ; cette étape correspond à l’acquisition, à l’organisation et à l’enregistrement de l’information ; elle permet de retenir les données ; - le stockage ; cette étape permet de confirmer la phase d’encodage ; 15 - la récupération (ou rappel) ; c’est un processus qui permet l’accès au contenu de la mémoire ; l'information peut alors être restituée à la demande. Il existe trois postulats concernant la mémoire [229 ; 146] : - il y a plusieurs systèmes de mémoire indépendants ; - chaque système repose sur un réseau neuronal spécifique ; - le syndrome amnésique est dissocié et spécifique selon le siège de la lésion. De nombreux auteurs s’accordent pour distinguer cinq systèmes mnésiques principaux : la mémoire épisodique, la mémoire sémantique, la mémoire procédurale, le système de représentation perceptive et la mémoire de travail [229 ; 146]. 1.511 - La mémoire à long terme Elle se définit par les 4 systèmes mnésiques suivants : - la mémoire épisodique (mémoire explicite) ; il s’agit d’une mémoire autobiographique fortement liée au contexte spatial (c’était où ?) et / ou temporel (c’était quand ?). La récupération du souvenir n’est possible qu’avec son contexte de survenue temporel et spatial ; par exemple : « je suis allé au cinéma à Montparnasse avant-hier. » Le souvenir d’être allé au cinéma n’est récupérable qu’avec son contexte spatial (Montparnasse) et la date (avant-hier). Cette mémoire épisodique dépend de l’hippocampe et de son cortex adjacent : le cortex entorhinal. Dans la maladie d’Alzheimer, il existe une atteinte précoce et spécifique de la mémoire épisodique. - la mémoire sémantique (mémoire explicite) ; il s’agit d’une mémoire épurée du contexte. C’est la connaissance du monde (concepts, faits, historiques, règles…). C’est tout ce que nous savons en ayant oublié quand et comment nous les avons appris. L’usage de la langue et la signification des mots font partie de cette mémoire. Par exemple : « Quelle est la capitale de l’Italie ? Rome. » La mémoire sémantique dépend des régions inférieures et externes du lobe temporal. Dans la maladie d’Alzheimer, elle est atteinte plus tardivement. - la mémoire procédurale (mémoire implicite). Le système de mémoire procédurale est impliqué dans l’apprentissage, les habilités perceptivo-motrices et dans le conditionnement. Il s’agit d’un système dont les opérations s’expriment essentiellement sous la forme d’action (toutes les activités routinières : vélo, conduite automobile…). Cette mémoire procédurale dépend des noyaux gris centraux. Elle est conservée dans la maladie d’Alzheimer. 16 - et le système de représentation perceptive (mémoire implicite) ; il s’agit de l’acquisition et du maintien de la connaissance relative à la forme et à la structure des mots, des objets. Cette mémoire est sous la dépendance du cortex occipital et est conservée dans la maladie d’Alzheimer. 1.512 - La mémoire à court terme Il s’agit de la mémoire de travail. C’est la capacité à manipuler des informations à court terme (par exemple : énumérer à l’envers des chiffres…) [114]. Elle intervient dans tous les processus cognitifs et met en jeu les fonctions exécutives. Elle dépend du cortex préfrontal. Dans la maladie d’Alzheimer, elle est touchée plus tardivement. Le déficit des diverses composantes mnésiques est différent selon le stade d’évolution. Le syndrome amnésique est dit hippocampique. Il correspond à l’atteinte de la mémoire épisodique et à un trouble de stockage des informations. Les capacités d’apprentissage d’informations nouvelles sont perturbées en raison d’un déficit de stockage. Cette atteinte affecte les faits récents (mémoire antérograde) alors que la mémoire des faits anciens est préservée. A un stade moyen de l’évolution, il y a une difficulté de plus en plus importante à évoquer les souvenirs anciens. La mémoire de travail suit le même profil évolutif. L’altération sémantique paraît relativement linéaire avec l’aggravation du processus démentiel. 1.52 - Troubles du langage Ils se traduisent par un manque du mot, plus ou moins facilement contourné dans la conversation par des circonlocutions, des termes vagues (par exemple : truc, machin…) ou génériques (par exemple : animal pour chat). 1.53 - Troubles praxiques Le terme de praxie désigne les capacités à utiliser les objets et à réaliser les gestes. Il existe deux systèmes distincts : celui de concept (ne connaît plus l’objet) et celui de production (ne peut pas faire le geste de l’utiliser). Le système conceptuel est évalué au moyen de tâches comme l’identification de gestes corrects parmi un ensemble de gestes erronés. Le système de production est examiné, par exemple, grâce à des tâches d’exécution de gestes sur imitation. Les troubles praxiques dans la maladie d’Alzheimer peuvent toucher le système de production 17 ou celui de concept [33]. L’apraxie constructive est fréquemment observée dans la maladie d’Alzheimer. Elle se traduit notamment par un phénomène d’accolement au modèle (ou closing-in) lors de la copie de figures géométriques. L’apraxie idéomotrice se caractérise par une altération des gestes simples isolés ou de certains fragments d’une séquence gestuelle réalisée sur imitation ou sur ordre. L’apraxie idéatoire se caractérise par des difficultés lors de la manipulation des objets. L’apraxie d’habillage se développe parallèlement aux autres désordres apraxiques (idéomoteurs, idéatoires) et à la perturbation du schéma corporel. Bien qu’il y ait une forte hétérogénéité entre les patients, l’évolution affecte d’abord l’habillage (sélection erronée d’un vêtement par rapport à l’ordre de placement, orientation déficitaire par rapport au corps…) puis le déshabillage, l’organisation spatiale de l’activité gestuelle et enfin les connaissances relatives aux vêtements et à leur utilisation. 1.54 - Troubles gnosiques Le terme d’agnosie visuelle [195] est utilisé pour décrire le trouble de la reconnaissance des objets survenant à la suite d’une lésion cérébrale. Les gnosies visuelles ont trait tant à la nature des différents éléments qui constituent le monde visuel qu’à leur organisation dans l’espace. Lissauer (1890) fait la différence entre les aspects perceptifs et les aspects mnésiques de la reconnaissance visuelle des objets. Il décrit deux types d’agnosie visuelle : - l’agnosie aperceptive qui se caractérise par l’incapacité à établir une représentation perceptive stable d’un stimulus ; - l’agnosie associative qui résulte d’un déficit des capacités d’accès aux connaissances stockées sur les objets alors que le traitement perceptif visuel est intact. 1.6 - Les fonctions exécutives 1.61 - Approches conceptuelles des fonctions exécutives Le concept de « système exécutif » renvoie à un ensemble de processus cognitifs dont la fonction principale est de faciliter l'adaptation des sujets à des situations nouvelles. Il fait appel à la capacité du patient à organiser et à réaliser une tâche déterminée plus ou moins complexe. Les fonctions exécutives semblent donc intervenir là où la tâche requiert la mise en œuvre de processus contrôlés [58]. 18 Pour mieux caractériser le système exécutif, Rabbit (1997) [190] a défini différents critères. Le contrôle exécutif serait nécessaire pour réaliser des tâches nouvelles qui requièrent : - la formulation d’un but, - la planification et le choix des différentes séquences de comportement qui permettront d’atteindre ce but, - la comparaison de ces plans par rapport à leur probabilité de succès et à leur efficacité dans l’accomplissement de l’objectif, - la mise en œuvre du plan sélectionné jusqu’à son accomplissement final ; et son éventuel amendement en cas d’échec. Le contrôle exécutif serait requis pour la recherche délibérée (consciente) d'informations en mémoire. Il interviendrait dans la recherche active et planifiée d'informations spécifiques. Il n’interviendrait pas dans la récupération automatique (non exécutive) d'informations. Il serait nécessaire pour initier de nouvelles séquences de comportement tout en interrompant des séquences en cours, ou en supprimant (inhibant) des réponses habituelles. Il interviendrait chaque fois qu’il s’agirait de contrôler l’allocation des ressources attentionnelles afin de passer d’une séquence de comportement à une autre en fonction des exigences de l’environnement. Il serait également indispensable pour empêcher la production de réponses qui ne sont pas appropriées dans un contexte particulier, pour coordonner la réalisation simultanée de deux tâches, ainsi que pour détecter et corriger des erreurs. Le contrôle exécutif participerait aussi au maintien de l’attention de façon soutenue sur de longues périodes de temps, ce qui permettrait de contrôler le déroulement de longues séquences de comportements [159]. Les différentes approches conceptuelles privilégient une dissociation des processus exécutifs. Cela pourrait rendre compte de la variabilité des troubles cliniques. Elles génèrent de nombreuses épreuves basées sur l’évaluation de processus permettant une évaluation clinique plus spécifique [50]. Les processus exécutifs les plus fréquents sont : - l’initiation et l’inhibition de l’action, - la division de l’attention et la coordination entre 2 tâches, - la génération d’informations, - la résolution de problèmes, la déduction, le maintien et la commutation de règles, - la mémoire de travail. [230]. 19 Classiquement, les structures du cortex préfrontal ont un rôle prépondérant dans les processus exécutifs [230]. Cependant plusieurs auteurs ont suggéré que le fonctionnement exécutif ne dépendrait pas exclusivement du cortex préfrontal mais exigerait la contribution d’un réseau cérébral beaucoup plus large [50]. 1.62 - Troubles des fonctions exécutives En cas de syndrome dysexécutif, il est difficile d’entreprendre, de planifier et de mener à terme une action déterminée plus ou moins complexe. Les troubles exécutifs peuvent conduire à des difficultés d’adaptation sociale et professionnelle. Dans la vie quotidienne, ces troubles se traduisent par des difficultés à remplir correctement sa déclaration d’impôts, à conduire une automobile ou bien à planifier un trajet nécessitant plusieurs correspondances [208]. L’association des troubles du jugement et de la pensée abstraite avec une atteinte des fonctions exécutives amène le médecin à prendre des décisions parfois délicates, comme l’interdiction de la conduite automobile ou l'instauration de mesures de protection juridiques [70]. 1.7 - Troubles psychocomportementaux En 1906, Aloïs Alzheimer rapportait le cas d’une femme de 51 ans ayant présenté des troubles comportementaux avec délires de jalousie, suivis d’une « désintégration » des fonctions intellectuelles. Dans sa description princeps, il évoquait la possibilité de manifestations non cognitives pouvant même marquer le début de la maladie. La maladie d’Alzheimer n’est pas simplement une maladie de la cognition, c’est aussi une maladie du comportement et de la relation à l’autre. Les troubles psychocomportementaux ont été définis comme « les signes et les symptômes des troubles de la perception, du contenu de la pensée, de l’humeur ou du comportement observés avec une grande fréquence chez les patients déments ». Les recherches sur les démences ont principalement porté sur le déclin cognitif. Pourtant ce sont souvent les symptômes dits « non cognitifs » et en particuliers comportementaux qui contribuent à la désadaptation du patient [134]. Ces troubles sont une source majeure de difficultés pour l’entourage. Ils compromettent la qualité de vie du patient et de ses proches, 20 aggravent les risques de maltraitance et favorisent l’épuisement affectif et physique du soignant principal. Ils sont une cause essentielle d’institutionnalisation [84]. Les symptômes psychologiques et comportementaux n’appartiennent pas aux critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer mais ils s’observent au cours de l’évolution [174 ; 177]. Certains sont fréquents tels les symptômes dépressifs, l’apathie, l’agressivité, l’agitation, les troubles psychotiques, les troubles du rythme veille-sommeil. La cause de ces troubles serait multifactorielle. Les troubles psychocomportementaux dépendraient de différents mécanismes biologiques et psychologiques. La relation entre les manifestations non cognitives et les déficits cognitifs est complexe. Les corrélations avec des mécanismes biologiques restent hypothétiques. Lésions cérébrales, modifications de l’environnement, affections somatiques, facteurs iatrogéniques, mécanismes réactionnels de nature psychologique seraient les principaux facteurs en cause [198]. L’approche thérapeutique doit tenir compte de chacun d’entre eux. Les traitements sont à la fois médicamenteux et non médicamenteux. Un comité de gériatres, neurologues et psychiatres référents dans le domaine de la démence (Théma 2) (2005) [26] a effectué une mise à jour dans le domaine thérapeutique des troubles psychocomportementaux. Ce travail était basé sur le rapport de conférence de consensus BPSD édité en 2000 par l’association psychogériatrique internationale. Leur fréquence dans la maladie d’Alzheimer dépend des méthodes d’évaluation, hétérogènes jusqu’à ces dernières années [84]. 1.71 - Evaluation : l'Inventaire Neuropsychiatrique L’évaluation des troubles psychocomportementaux peut être effectuée à partir de l'Inventaire Neuropsychiatrique (NeuroPsychiatric Inventory NPI) qui est une des échelles d’évaluation globale les plus utilisées [57] (Annexe IX). Présenté en 1994 par Cummings, le NPI se fonde sur un interrogatoire structuré de l’accompagnant le plus capable de décrire le comportement du patient. Le NPI évalue 12 troubles: l’apathie, la dysphorie/dépression, l’anxiété, l’euphorie, l’irritabilité, les idées délirantes, les hallucinations, l’agitation/agressivité, la désinhibition, le comportement moteur aberrant, les troubles du sommeil et les troubles de l’appétit. Le NPI a pour avantage d’évaluer un large champ de comportement. Le temps d’administration est 21 réduit. En cas de réponses positives au questionnaire de tri, la fréquence et la sévérité de chaque comportement sont alors déterminées. Le NPI n’explore pas les troubles sexuels et sphinctériens. Les différents troubles psychocomportementaux observés dans la maladie d’Alzheimer peuvent être classés en 3 groupes [60] : les troubles affectifs, les troubles psychotiques et les troubles d’activité et les troubles végétatifs. 1.72 - Troubles affectifs Ils comprennent l’apathie, la dépression, l’irritabilité, les troubles anxieux et les troubles émotionnels. 1.721 - Apathie L’apathie est le trouble le plus fréquemment rencontré [56 ; 69]. L’apathie est définie par Marin et al (2003) [147] comme un manque de motivation qui ne peut être attribué à un trouble de conscience, à un déficit intellectuel ou à un choc émotionnel. Elle a trois composantes : une diminution de l’initiation motrice, de l’initiation cognitive et du ressenti affectif. Elle se manifeste par une réduction des expressions affectives, une faible réactivité à toutes les stimulations extérieures, une perte de la recherche du plaisir, une indifférence et de l’apragmatisme. Elle est souvent confondue avec la dépression. L’atteinte précoce de la région amygdalienne pourrait rendre compte de ce défaut de réactivité aux stimulations émotionnelles [157]. 1.722 - Dépression / dysphorie La dépression est fréquemment observée dans la maladie d’Alzheimer. Sa prévalence a donné lieu à des résultats discordants selon les études : de 0 à 87 % avec une médiane de fréquence de 41 % [179]. La variabilité de la fréquence pourrait être expliquée par l’utilisation d’échelles qui ne sont pas être adaptées au sujet dément. Il s’agit, en fait, plus souvent de symptômes dépressifs que de dépression majeure au sens du DSM IV. La tristesse de l’humeur peut s’observer à différents stades de démence. Au début, elle serait réactionnelle à la conscience de la perte cognitive. Elle serait ensuite l’expression d’un dysfonctionnement neurobiologique peu modulé par l’environnement. Contrairement à ce qui est observé dans la dépression majeure, la tristesse est de courte durée dans une journée. 22 Ces moments de tristesse peuvent être réactionnels à la prise de conscience fugace du déclin cognitif, en particulier lors de mise en échec. Les idées suicidaires ne sont pas habituelles. La dépression serait un signe précoce de maladie d’Alzheimer pouvant se manifester plusieurs années avant les troubles cognitifs. Les antécédents psychiatriques, notamment les troubles dépressifs ont été récemment suggérés comme facteurs de risque de démence. Plusieurs travaux rapportaient une plus grande fréquence d’antécédents thymiques chez les sujets âgés à dépression va aggraver la perte d’autonomie du sujet. La fréquence de la dépression était moins importante quand l’atteinte cognitive était plus sévère [65]. L’état maniaque est un phénomène rare évalué à 3 % environ des cas. 1.723 - Irritabilité L'irritabilité est fréquente lors de la démence [213]. Il s'agit d'une propension à la colère et d'une hyperexcitabilité anxieuse. Elle se manifeste en particulier en situation de mise en échec. Les proches doivent apprendre à les éviter et contrôler leurs propos en n'insistant pas sur les tâches non réalisables. 1.724 - Troubles anxieux Les troubles anxieux sont très fréquents ; ils seraient présents dans 50 % des cas [104]. On distingue trois catégories d’anxiété selon qu’elle est associée à la dépression, à des manifestations psychotiques (hallucinations, les idées délirantes de vol ou de préjudice, angoisse d’abandon) ou à des situations interpersonnelles [170 ; 187]. L’expression du trouble anxieux varie largement en fonction du stade de la maladie. L’anxiété serait un des signes les plus précoces se manifestant parfois avant les symptômes cognitifs. Il pourrait s’agir d’une réaction anxieuse à la perception par le sujet de ses difficultés intellectuelles avant que celles-ci ne deviennent apparentes dans le comportement quotidien. En début d’évolution, on peut observer une anxiété réactionnelle à la prise de conscience des troubles ou à la réaction de l’entourage. L’allure sémiologique des conduites anxieuses peut aussi porter la marque de la personnalité prémorbide : rituels obsessionnels, comportements phobiques par exemple. Dans les formes plus évoluées, l’expression anxieuse se manifeste souvent par des manifestations corporelles ou motrices : préoccupations hypocondriaques, manifestations neurovégétatives, déambulations, comportements vocaux inappropriés, 23 turbulences nocturnes, comportements stéréotypés et répétitifs, fugues, conduites d’opposition voire d’agressivité. Ce type de manifestation pourrait correspondre à une autostimulation à visée anxiolytique. L’angoisse d’abandon est fréquente dans les formes évoluées entraînant des comportements d’adhésion et des demandes incessantes particulièrement épuisantes pour l’entourage. 1.725 - Troubles émotionnels Ils représentent un aspect relativement spécifique de la pathologie démentielle et en particulier de la maladie d’Alzheimer. L’incontinence émotionnelle correspond à des fluctuations brutales du ressenti émotionnel et de son expression. Elle se manifeste par des apparitions fugaces de vécus dépressifs ou euphoriques, d’irritabilité, d'explosions coléreuses, de phases d’excitation ou de désintérêt. La fréquence de ce trouble serait de l’ordre de 30 %, intéressant surtout les formes modérées et sévères. Une expression spectaculaire de cette labilité émotionnelle peut se produire : il s’agit des réactions de catastrophes. Ce sont de soudaines réponses émotionnelles à un évènement. [63]. 1.73 - Troubles psychotiques Leur fréquence est évaluée entre 25 et 40 % [174]. Leur survenue aurait une valeur pronostique péjorative et serait corrélée à un déclin cognitif plus rapide. Ils sont souvent à l’origine d’agitation ou d’agressivité. Ils peuvent expliquer certaines attitudes de repli, de négativisme ou d’opposition. Trois types de troubles parfois associés peuvent s’observer : les idées délirantes, les hallucinations et les troubles de l’identification. 1.731 - Idées délirantes Fréquentes, les idées délirantes sont présentes dans 36 % des cas [200 ; 176]. Le délire est en règle générale non systématisé et fluctuant. Il s’agit de convictions fausses et inébranlables dont la thématique s’organise autour d’idées de vol, de jalousie, de préjudice, d’abandon ou plus rarement autour de préoccupations hypochondriaques. La prévalence des idées délirantes est influencée par le stade de la maladie démentielle. Les idées délirantes sont plus fréquentes au stade modéré de la maladie. Ces manifestations sont associées à un déclin cognitif plus rapide [46]. 24 1.732 - Hallucinations Les hallucinations seraient présentes dans 18 % des cas, soit seules, soit associées à des idées délirantes [200]. Elles sont volontiers fugaces et fluctuantes. Ce sont des expériences sensorielles (visuelles, auditives ou tactiles) sans perception. Elles sont plus fréquemment visuelles qu’auditives ou sensitives, elles peuvent être favorisées par des troubles perceptifs et évoquent souvent des scènes connues, un homme, un animal. Elles sont rarement menaçantes et n’imposent pas de traitement par les neuroleptiques [83 ; 20 ; 239 ; 34]. Leur survenue précoce impose la remise en question du diagnostic de maladie d’Alzheimer et permet d'évoquer celui de démence avec corps de Lewy. Associées à un trouble de la vigilance, elles peuvent être symptomatiques d’un syndrome confusionnel venant compliquer le syndrome démentiel. 1.733 - Troubles de l’identification Présents dans 1/4 à 1/3 des cas [180], les troubles de l'identification peuvent concerner les lieux, les personnes. Il est classique de considérer qu’ils ont une apparition tardive et que leur présence a une valeur pronostique défavorable. Leur expression sémiologique est variable selon le degré d’évolution, allant de l’erreur d’identification transitoire à la nonreconnaissance des proches. La croyance en la réalité et en la présence réelle des personnages vus à la télévision, la conviction qu’une personne décédée vit toujours, la non-reconnaissance de son propre visage dans un miroir, ainsi que les phénomènes de compagnon imaginaire en sont des modalités possibles. Ils expliqueraient certains comportements de patients : conversations avec des personnages imaginaires ou avec sa propre image dans la glace, attitudes à l’égard des proches comme s’il s’agissait d’étrangers. 1.74 - Troubles d’activité et troubles végétatifs Les troubles d’activité et les troubles végétatifs comprennent l’agressivité, l’agitation, le comportement moteur aberrant, les troubles du comportement alimentaire, les troubles de la sexualité, les troubles du rythme veille-sommeil et les troubles sphinctériens. 1.741 - Agressivité Elle est présente dans 30 à 50 % des cas. Elle peut être verbale ou gestuelle. Les agressions verbales seraient plus fréquentes que les agressions physiques [169]. Des formes a minima 25 d’agressivité peuvent se manifester : irritabilité, attitude d’opposition… Les troubles agressifs seraient corrélés à la présence d’autres troubles psychiatriques (hallucinations, délires, dysphorie), à la sévérité de la démence et à la survenue d’un syndrome confusionnel. Plus la maladie évolue, plus les manifestations deviennent fréquentes. L’incapacité à communiquer verbalement les sentiments et les besoins peut favoriser ce type de comportement. La perception de l’environnement comme étranger et hostile, du fait de l’altération cognitive, rend compte de nombreuses réactions agressives. Elles seraient particulièrement importantes le matin au moment des soins et le soir (sundowning). Il existe souvent un facteur causal repérable. Il peut s’agir d’un changement d’environnement, d’une attitude de rejet du personnel ou de la famille, d’un effet paradoxal des benzodiazépines, d’une maladie somatique méconnue, d’une sous-stimulation ou, au contraire, d’une surstimulation sensorielle et cognitive. La personnalité prémorbide peut elle aussi jouer un rôle. Quels que soient les facteurs étiologiques en cause, l’attitude de l’entourage et des soignants est souvent mal adaptée, pérennisant et aggravant les troubles. Ils sont très mal tolérés par l’entourage familial et institutionnel et motivent des réponses qui peuvent être vécues comme agressives elles-mêmes par le patient : contention, changement de chambre, traitement abusif… L'agressivité est d’ailleurs une des raisons les plus souvent invoquées pour motiver un placement en institution. 1.742 - Agitation Très fréquente, elle est présente dans 50 à 90 % des cas [63]. Une agitation serait un facteur prédictif de déclin cognitif. Elle est définie par une activité verbale, vocale ou motrice inadaptée dont les modalités cliniques sont extrêmement variables. Elle peut être apparentée à un mécanisme compulsif avec un comportement stéréotypé ayant perdu son intentionnalité : - productions verbales itératives sans adéquation avec l’environnement (le même mot, la même question), - comportements répétés sans but cohérent (ranger et déranger, plier et replier, s’habiller et se déshabiller, aller constamment aux toilettes…). Le décodage du sens et l’élaboration d’une réponse adaptée permettent souvent de faire cesser l’agitation. Elle peut être la manifestation de troubles somatiques (fécalomes, infections urinaires, douleurs…) ou d’une iatrogénie. La présence de ce type de comportement avec gestes stéréotypés à la phase précoce de la maladie doit faire évoquer le diagnostic de confusion mentale [56]. 26 En fin d’évolution, l’agitation peut prendre l’aspect de comportements et de vocalisations très élémentaires se répétant : action de pétrissage, de lissage, frottement des mains, répétitions de sons. 1.743 - Comportement moteur aberrant Plusieurs types d'instabilité psychomotrice peuvent être distingués : - la déambulation qui correspond à un comportement inadapté d’exploration ; - l’akathisie qui est l’incapacité de rester assis ou allongé ; - le syndrome de Godot qui est manifestation anxieuse consistant à suivre l’aidant principal dans ses déplacements. Le comportement moteur aberrant est plus fréquent au stade sévère de la maladie démentielle 1.744 - Troubles du comportement alimentaire L’amaigrissement est un phénomène fréquent au cours de la maladie d’Alzheimer [233]. L’anorexie avec diminution des prises alimentaires est plus fréquente dans les formes évoluées mais peut s’observer dès le début de l’évolution. Les conduites boulimiques sont plus rares, contrairement à ce que l’on observe dans les démences fronto-temporales. L’hyperphagie, ingestion de quantité excessive d’aliments, se distingue des comportements oraux où le patient porte à sa bouche des objets non comestibles. En fin d’évolution, le comportement alimentaire peut être profondément perturbé et être à l’origine de malnutrition sévère. Le refus d’alimentation peut se manifester par toute une série d’attitudes d’opposition : mettre la main sur la bouche, détourner la tête, repousser la nourriture, la cracher ou refuser de l’avaler. Ce refus peut être multifactoriel (iatrogénie, dépression, perte d’odorat, de goût…). Des troubles de nature apraxique viennent souvent compliquer la prise alimentaire 1.745 - Troubles de la sexualité Leur fréquence est diversement appréciée. Selon Derouesné (2005) [62], contrairement à une opinion très répandue, beaucoup de sujets âgés, même déments, ont une vie sexuelle active. Les troubles sexuels seraient fréquents mais le plus souvent modérés [128]. Ils sont plus à type de réduction de la libido et de l’activité sexuelle. L’indifférence des patients Alzheimer vis-à-vis des activités sexuelles paraît en rapport avec l’apathie et l’émoussement affectif. 27 L’augmentation des demandes sexuelles est beaucoup plus rare. L’hyperactivité sexuelle ou les conduites de désinhibition sont observées dans 3 à 6 % des cas. La désinhibition s’exprime par une conduite sociale inappropriée à expression verbale ou comportementale. 1.746 - Troubles du rythme veille-sommeil Ils sont fréquents, présents dans 40 % des cas environ [226]. Au début, il s’agit d’une simple aggravation de ce que l’on observe dans le vieillissement « normal » avec une fragmentation du sommeil par des éveils multiples et un réveil matinal précoce. Une inversion complète du rythme veille-sommeil n’est pas rare, avec un sommeil diurne et une insomnie nocturne. Ces troubles motivent souvent le placement en institution spécialisée, et restent un problème préoccupant au sein de celle-ci. Leur abord thérapeutique est très souvent inadéquat : hypnotiques donnés au coucher et neuroleptiques prescrits abusivement le jour comme la nuit, ne font que pérenniser le trouble [32]. 1.747 - Troubles sphinctériens L’incontinence urinaire, d’abord uniquement nocturne puis à la fois diurne et nocturne, pose un problème important de prise en charge. Elle est rare dans les démences légères à modérées, quasi constante dans les formes sévères. L’incontinence fécale, beaucoup plus rare, se retrouve dans les stades tardifs. 1.8 - Démarche diagnostique clinique Améliorer le diagnostic précoce constitue un enjeu majeur pour la prise en charge individuel du patient et de santé publique. Le rôle du généraliste est fondamental dans le repérage des troubles cognitifs chez les personnes âgées, en amont des consultations spécialisées 1.81 - Signes d’alerte La plainte de mémoire est un motif fréquent de consultation en médecine générale. Les troubles mnésiques représentent l’une des plaintes les plus fréquemment rencontrées au cours du vieillissement [45]. La plainte mnésique est une prise de conscience subjective par un sujet d’une diminution de ses capacités d’enregistrement ou de rappel d’informations récentes dans différentes situations de sa vie quotidienne. Selon les études épidémiologiques, la moitié des 28 personnes de 50 ans et 70 % des personnes de plus de 70 ans s’en plaignent. Heureusement parmi les 14 % que représente la population des plus de 65 ans, moins de 5 % sont concernés par la maladie d’Alzheimer. Dans la maladie d’Alzheimer, le trouble de la mémoire domine le tableau clinique. C’est la première manifestation de la maladie dans 75 % des cas. Ce trouble est volontiers méconnu et banalisé du fait de l’âge. L’étude PAQUID a révélé qu’une plainte de mémoire constituait à terme un facteur prédictif sensible d’évolution vers une démence [6]. Dans la maladie d’Alzheimer, les plaintes mnésiques émanent parfois du patient lui-même au début de la maladie. Plus tard dans l’évolution, les patients deviennent anosognosiques de leur trouble, alors que celui-ci devient évident pour l’entourage. Au début, ce n’est qu’un oubli intermittent des petits faits de la vie quotidienne qui peut passer pour un trouble attentionnel banal. Puis les oublis s’étendent, deviennent plus fréquents, touchent des faits plus importants (évènements familiaux, factures, rendez-vous…) ou des connaissances bien ancrées (prénoms, âges, dates importantes, recettes, savoir-faire…) pouvant, dans ce dernier cas, être masqués par des allégations de désintérêt. Chez les patients très entourés, les faits peuvent être également dissimulés par une prise en charge progressive. La désorientation temporelle est l’un des premiers signes devant faire penser à la maladie d’Alzheimer. Elle se traduit par une difficulté à retenir la date du jour. La désorientation dans l’espace est habituellement plus tardive. Elle se traduit au début par des difficultés à fixer le nom des lieux où se trouve le patient lorsqu’ils lui sont inhabituels. A un stade plus avancé, l’interrogatoire de l’entourage peut révéler des difficultés du patient à s’orienter dans un lieu non familier (par exemple : dans une grande surface, ou lors d’un trajet en voiture inhabituel…) [177]. En début d’évolution, les signes psychologiques et comportementaux peuvent constituer également un signe d’alerte pour le diagnostic précoce [175]. 1.82 - Exploration du déficit cognitif Pour le médecin traitant toute rupture dans le mode de vie habituel doit être pris en considération. Le médecin doit rechercher un syndrome démentiel selon les critères diagnostiques du DSM IV [7] en s’appuyant sur une batterie cognitive de débrouillage. L’évaluation cognitive par le médecin généraliste nécessite l’utilisation d’outils et de méthodes adaptés à la pratique en soins primaires L’examen doit pouvoir être rapide, fiable, 29 suffisamment sensible et spécifique. Pour cela, l’examen devrait pouvoir comporter l’évaluation du niveau d’efficience cognitive globale du patient (MMSE), de domaines cognitifs spécifiques pouvant être altérés dans une démence (test des cinq mots de Dubois, test de l'horloge), des capacités du patient dans sa vie quotidienne, ciblée sur certaines activités fonctionnelles (IADL). L’utilisation conjointe de ces approches permet d’augmenter sensiblement la spécificité et la sensibilité de l’évaluation pour une durée totale d’environ 30 minutes. 1.821 – Première évaluation cognitive De nombreux tests existent pour déceler la démence Alzheimer. Recommandé par le Groupe de Réflexion sur les Evaluations Cognitives (GRECO) [71], le Mini Mental State Examination (MMSE) [86] (Annexe VI) est surtout intéressant pour chiffrer globalement le stade de la démence une fois le diagnostic proposé. Il s’agit d’une épreuve cognitive globale qui sert au diagnostic et au suivi. Facile et rapide d’emploi, cette épreuve répandue chez les praticiens permet d’explorer en une dizaine de minutes l’orientation temporospatiale, l’enregistrement des informations, l’attention, la mémoire de travail, le rappel libre de trois mots usuels, le langage et les aptitudes visuoconstructives. Cependant, cette épreuve présente une sensibilité réduite au début de la démence et n’explore pas toutes les sphères de la cognition. De plus, le score total doit être interprété selon le niveau socio culturel. En effet, un haut niveau d’éducation permet de maintenir un score élevé tout en ayant une atteinte pathologique évidente. A l’inverse, un faible niveau intellectuel désavantage certaines personnes. Tableau : interprétation du score MMSE (0 à 30) * 30 à 28 normal ou démence débutante * 27/25 > MMS > 20 démence légère * 19 > MMS > 10 démence modérée * < 10 démence sévère Pancrazi 2003 [177] Parmi les patients se plaignant de leur mémoire ou présentant une diminution objective de leurs performances mnésiques, les arguments de réponse pour distinguer ceux qui ont une 30 maladie d’Alzheimer de ceux pour lesquels le dysfonctionnement mnésique reflète un autre mécanisme étiologique reposent sur l’analyse même du déficit de la mémoire. Pour cela, il est impératif d’utiliser des épreuves qui permettent d’évaluer les différentes étapes de la mémorisation (encodage, consolidation et récupération) afin d’analyser à quel niveau se situe le dysfonctionnement [203]. Les différentes étapes de mémorisation peuvent être résumées suivant ce schéma : Encodage Mémorisation / consolidation Informations stimuli de la trace mnésique Rappel / stratégies de récupération Les tâches qui comprennent une vérification de l’encodage initial et une mesure de rappel libre et indicé (l’indice étant présenté lors de l’étape d’encodage) offrent les moyens de faire cette analyse qualitative du déficit mnésique. Un test rapide à faire au cabinet est le test des cinq mots de Dubois [75]. Ce test simple et rapide explore la mémoire immédiate et la mémoire de rappel au moyen de ces différents facteurs : - le contrôle de l’encodage, - le rappel libre, - le rappel total, - la sensibilité à l’indiçage, - la consolidation. On présente une liste de 5 mots (musée, limonade, sauterelle, passoire, camion) avec des indices sémantiques au moment de l’enregistrement (Quel est le bâtiment, …?).On demande au sujet de rappeler en immédiat les items (rappel libre). Pour les items non rappelés, il faut donner les indices sémantiques utilisés au moment de l’encodage (rappel indicé). Une tâche 31 interférente est proposée pendant 3 minutes puis l’on procède à un rappel différé libre et si besoin indicé. Le score global est sur 10. Pour le médecin généraliste, il ne suffit pas de dire après un bilan neuropsychologique s’il existe ou non un déficit de la mémoire épisodique mais il faut préciser le niveau d’atteinte. Le déficit de la mémoire observé dans la maladie d’Alzheimer est principalement dû à un trouble de la consolidation de l’information (atteinte hippocampique). Il a été ainsi possible de définir le profil des troubles de mémoire de la maladie d’Alzheimer [225] : - effondrement des performances en rappel libre ; - aide insuffisante de l’indiçage ; - performance affaiblie en rappel total (libre + indicé) ; - nombre important d’intrusions en rappel indicé (la réponse fournie n’appartient pas à la liste apprise) ; - présence de fausses reconnaissances. Ce profil mnésique est spécifique de la maladie d’Alzheimer. Cette configuration décrite sous le nom de « syndrome amnésique hippocampique » diffère de celle observée lors du vieillissement normal ou dans les troubles fonctionnels pour lesquels le rappel libre est nettement moins affaibli et le rappel total - après indiçage - est normal ou quasi normal [183]. Ainsi, si on met en évidence une diminution de performance en rappel différé, faut-il, pour affirmer qu’il s’agit d’un défaut de consolidation (véritable syndrome amnésique), éliminer les autres mécanismes : troubles de l’encodage par défaut d’enregistrement des informations lié à un trouble attentionnel. Quand les processus d’encodage sont touchés, il faut éliminer les états confusionnels, la iatrogénie, la dépression… Les troubles de récupération s’observent dans les pathologies frontales (démence frontotemporale, démence sous corticale), dépression et vieillissement normal. Dans le cadre du vieillissement normal et de la dépression, le rappel libre est bas mais l’indiçage permet de normaliser le score du rappel, ce qui veut dire que les informations sont bien enregistrées, mais qu’il existe des troubles de récupération. Le score < 10 doit faire l’objet d’une évaluation plus poussée, et en particulier le test de Grober et Buschke [92]. 32 Un autre test rapidement informatif et facilement réalisable en médecine de ville est le test de l’horloge [205]. Il explore plusieurs fonctions cognitives : praxies, orientation temporospatiale, attention, troubles visuo-constructifs. La limite de ce test est son manque de spécificité. Le principe du test est de demander au patient de dessiner un cadran d’horloge, en y faisant figurer les heures, puis les deux aiguilles de façon qu’elles indiquent une heure donnée. On étudie 4 critères et si l’un des 4 n’est pas rempli, cela nécessite un bilan plus approfondi. 1.822 - Evaluation multidimensionnelle Cette première évaluation doit être complétée par une évaluation multidimensionnelle pour permettre de faire le diagnostic de maladie d’Alzheimer. Un examen rigoureux nécessite la présence d’un tiers : aidant naturel ou soignant à domicile. Il est bon de le signaler lors de la prise de rendez vous. La reprise de l’interrogatoire vise à déterminer s’il existe des antécédents pertinents (accident vasculaire, cas de démence chez un patient du premier degré). Il est également important de connaître les traitements du patient (benzodiazépines, antispasmodiques anticholinergiques, codéine, …pouvant être responsables de troubles de la mémoire et de confusion). Il est indispensable de pouvoir interroger l’aidant principal (conjoint, enfant…), proche ou membre de la famille, qui puisse corroborer ou infirmer les dires du patient. Dès les stades précoces, du fait de l’anosognosie, de nombreux patients considèrent être encore totalement autonomes alors qu’ils ont abandonné nombre d’activités, abandon dissimulé par les allégations de fatigue ou de désintérêt. Le plus souvent, le patient ne se rend pas compte de ses difficultés. L'anosognosie se rapporte donc à l'idée (erronée) que le patient se fait de son fonctionnement cognitif, et explique l'absence (évocatrice) de plaintes mnésiques. L'agnosie des troubles cognitifs semble plus fréquente que celle des troubles comportementaux. L’évaluation de la plainte mnésique se fait par l’interrogatoire. L’utilisation de questionnaires structurés peut être intéressante car elle permet de quantifier le trouble, d’en apprécier l’intensité réelle et le retentissement dans la vie quotidienne. Plusieurs questionnaires sont disponibles tels que le questionnaire de Mac-Nair [156]. La version simplifiée est composée de 15 questions portant sur des activités de la vie quotidienne. Sa passation est rapide et permet l’obtention d’un score de plainte mnésique (maximum : 45). Plus il est élevé, plus la 33 plainte est importante. Mais ni l’intensité de ce score, ni l’analyse quantitative des réponses ne permettent de préjuger d’une pathologie cérébrale associée. Les résultats doivent être interprété en fonction du profil cognitif du patient. Un score inférieur ou égal à 15 est considéré comme une absence de plainte mnésique. En cas de troubles mnésiques, ce score correspond à une anosognosie. (Annexe VII) 1.823 - Evaluation de l’autonomie Il faut rechercher un retentissement des troubles cognitifs constatés sur les activités de la vie quotidienne. L’autonomie du patient doit être évaluée en interrogeant l’aidant principal et le patient. Les paramètres mesurés distinguent les actes simples (toilette, alimentation, déambulation, contrôle sphinctérien) des actes complexes (la gestion du traitement, l'emploi de moyen de transport, la gestion financière ou l’utilisation du téléphone). Il existe de nombreuses échelles évaluant la dépendance et servant à suivre l’évolution d’un patient [110]. Deux outils sont couramment utilisés : - l’échelle des activités de la vie quotidienne de Katz (Activities of Daily Living : ADL) [117]. (Annexe IV) Son objectif est d’évaluer de manière objective les activités de la vie quotidienne. Il décrit l’autonomie du patient pour les activités de base de la vie quotidienne .L’autonomie pour une activité de vie quotidienne est cotée 1. Un score de 6 indique une autonomie complète. Un sujet âgé dont le score est < 3 est considéré comme dépendant. Ses avantages consistent en sa simplicité et sa brièveté de passation. Elle est très utilisée dans la littérature nationale. Toutefois, elle ne tient pas compte des déplacements. 20 % des patients resteraient non classés. et - l’échelle des activités instrumentales de la vie quotidienne de Lawton (Instrumental Activities of Daily Living : IADL) [132] (Annexe V) Elle évalue l’utilisation du téléphone, des moyens de transport, la responsabilité pour la prise de médicaments, et la capacité à gérer son budget. Les sujets ont été considérés comme dépendants pour chacune de ces quatre activités s’ils ne pouvaient pas effectuer l’activité au plus haut niveau d’autonomie. Pour l’utilisation du téléphone, le sujet autonome doit être capable de chercher un numéro de téléphone dans un annuaire et de composer le numéro correctement. Pour l’utilisation des moyens de transport, le sujet doit être capable de conduire sa propre voiture ou d’utiliser les transports en commun sans être accompagné. Pour la prise 34 de médicaments, l’autonomie totale exige que le sujet soit responsable de la prise de ses médicaments à la bonne dose au bon moment. L’autonomie pour les aspects financiers suppose que le sujet est capable de payer des factures, de faire des chèques et de gérer son budget. Ces définitions correspondent au premier degré de chaque item sur l’échelle de Lawton. Le score de l’IADL simplifié s’évalue de 0 à 4 en indiquant l’addition des indépendances. La durée d’évolution et le mode d’installation des troubles sont également importants à préciser (insidieux, rapide, brutal). Dans la maladie d’Alzheimer les troubles de la mémoire s’installent de façon progressive. Un début brutal évoque un syndrome confusionnel. Un examen somatique complet doit être réalisé. L’examen neurologique est normal jusqu’à un stade avancé de la maladie. 1.83 - Examens paracliniques Pour suivre les recommandations de l’ Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES) (février 2000) [2], l’examen doit être complété un bilan biologique et une imagerie cérébrale. 1.831 - Bilan biologique Les examens biologiques sont demandés afin de rechercher d’une part une cause curable aux troubles cognitifs observés et d’autre part afin de dépister une comorbidité. On réalisera en premier lieu : NFS (recherche d’une anémie inflammatoire), VS ou CPR (pathologie inflammatoire), ionogramme sanguin à la recherche d’un trouble électrolytique (+Ca, Na, urée, créatinine, glycémie…), TSH ; à compléter le cas échéant en fonction du contexte clinique : dosage des folates, vitamine B12 (anémie macrocytaire), albumine, pré albumine (dénutrition), bilan hépatique et pancréatique (gamma GT, ASAT, ALAT, amylases, lipases), sérologie VDRL-TPHA, VIH, plomb. 1.832 - Imagerie cérébrale Une imagerie cérébrale systématique est recommandée. Le but de cet examen est de ne pas méconnaître l’existence d’une autre cause de démence (lésions vasculaires, hématome sous dural, hydrocéphalie à pression normale, tumeur cérébrale). L’IRM est préférable au scanner. 35 L’existence d’une atrophie hippocampique quantifiable sur l’IRM, est un bon signe en faveur de la maladie d’Alzheimer [35]. La réalisation systématique d’une imagerie par émission monophotonique (SPECT) ainsi que la réalisation d’une imagerie par émission de positrons (PET) dans le but de porter un diagnostic positif de maladie d’Alzheimer n’est pas recommandé. L’imagerie fonctionnelle réalisée par la scintigraphie cérébrale permet d’analyser les gradients de perfusion entre des zones cérébrales et d’en déduire des espaces d’hypo perfusion [166 ; 227]. La réalisation d’un électroencéphalogramme (EEG) n’est recommandée qu’en fonction du contexte clinique (crise comitiale, suspicion d’encéphalite ou d’encéphalopathie métabolique, suspicion de maladie de Creutsfeldt-Jakob). Le nombre grandissant de patients atteints de maladie d’Alzheimer impose d’augmenter les possibilités de diagnostic afin de mieux les traiter [88]. Le diagnostic est aisé à un stade avancé (MMS < 20). Il s’appuie selon les recommandations de l’ANAES [1] sur un interrogatoire précis sur l’histoire de la maladie, un examen clinique soigneux, une batterie cognitive de débrouillage et un bilan paraclinique comprenant une biologie et une imagerie cérébrale. La démarche de santé publique idéale comprend la sensibilisation des médecins généralistes au diagnostic précoce. Pour les cas complexes, il est très important d’avoir une vision pluridisciplinaire : gériatre, neurologue, psychiatre, neuropsychologue, neuroradiologue. Le bilan neuropsychologique tient une place essentielle. 1.84 - Examen neuropsychologique Quand demander un bilan neuropsychologique ? [177] - si anomalie à l’une des 4 IADL et MMS < 27 et niveau d’étude > CEP ou MMS < 25 et niveau d’étude < CEP ; - ou variation MMS > 2 points en un an ; - si le score à l’épreuve des 5 mots est < 10 et que le patient réagit peu à l’indiçage ; - si le test de l’horloge est perturbé ; - ce en l’absence d’éléments dépressifs 36 Quels que soient les critères utilisés (DSM IV), la neuropsychologie joue un rôle décisif dans l’établissement du diagnostic de la maladie d’Alzheimer. En effet, en l’absence d’arguments neuroradiologiques ou biologiques, seule la présence de troubles cognitifs spécifiques permet d’établir un diagnostic de probabilité. Une fois ce diagnostic posé, l’examen neuropsychologique permet le suivi des troubles cognitifs et l’évaluation de l’impact des thérapeutiques ; il dispose de nombreux outils psychométriques [81 ; 72]. Les méthodes de la neuropsychologie sont issues de la psychométrie. Elles visent à explorer de façon approfondie le fonctionnement de chaque composante cognitive. L’évaluation psychométrique s’appuie sur l’utilisation de tests mentaux standardisés qui permettent de situer le score d’un sujet en comparaison à des normes établies par groupes d’âges et parfois selon le sexe et le niveau socioculturel. L’une des particularités de l’approche psychométrique est de confronter les résultats des tests résistants à ceux qui sont, au contraire, sensibles aux processus pathologiques. L’évaluation psychométrique permet de confirmer et de qualifier les troubles. Elle dure environ deux heures et est réalisée par des neuropsychologues qualifiés aptes à établir des corrélations neuropsycho-anatomiques. L’examen neuropsychologique comprend une évaluation globale de la sévérité du syndrome démentiel (Mattis [154] ; WAIS-R) et une exploration détaillée les différentes fonctions cognitives. Cette évaluation permet de localiser les déficits fonctionnels, d’affiner le diagnostic et de poser les jalons d’une prise en charge thérapeutique. Il existe une grande quantité de tests qui permettent d’explorer de façon approfondie la mémoire, le langage, les gnosies, les praxies gestuelles et constructives. L’évaluation comportera des épreuves de mémoire verbale (test de Grober et Buschke [92]), de mémoire visuelle de mémoire associative ainsi que des épreuves appréciant les fonctions exécutives (BREF [77] ; Wisconsin card Sorting Test [12], Trail Making Test [91], test de Stroop [220]). Le niveau socioculturel du patient doit être connu pour interpréter les résultats des tests neuropsychologiques. Le diagnostic positif de maladie d’Alzheimer repose essentiellement sur l’analyse qualitative des troubles de la mémoire. 37 1.85 - Evaluation des fonctions exécutives Longtemps considérées comme obscures, les fonctions exécutives sont maintenant mieux connues et leur évaluation mieux codifiée. En pratique clinique, l’intérêt du diagnostic d’un syndrome dysexécutif se situe à un triple niveau : - diagnostic : le syndrome dysexécutif pouvant révéler différentes pathologies cérébrales ; - pronostic : la présence ou la persistance d’un syndrome dysexécutif compromettant sévèrement l’autonomie ; - et thérapeutique. Les tests neuropsychologiques et les inventaires comportementaux permettent de compléter l’évaluation des syndromes dysexécutifs. Les perturbations des fonctions exécutives incluent une large variété de troubles dont le dénominateur commun est de se référer à un déficit d’une fonction de contrôle. Ainsi les perturbations peuvent-elles prédominer dans le domaine comportemental ou cognitif, certains patients présentant même un déficit sélectif de l’un des domaines. Au sein du registre cognitif, il est habituel d’observer un déficit sélectif de certains processus exécutifs .Cette variation des déficits en fonction de la pathologie rend donc préférable l’utilisation d’une évaluation systématisée des fonctions exécutives incluant à chaque fois que possible une évaluation séparée des différents troubles cognitifs et comportementaux [79] Il est important d’interpréter les performances du sujet dans les différents domaines cognitifs (mémoire, langage, praxie) en fonction de l’existence ou non d’un syndrome dysexécutif. Dans l’interprétation de nombreuses tâches exécutives, il est important de tenir compte du degré d’expertise antérieur du sujet. L’étude des fonctions exécutives a débuté par la description précoce de troubles comportementaux provoqués par des lésions frontales. Le développement de la neuropsychologie expérimentale a conduit à la description d’une large variété de désordres cognitifs. Cette approche a généré de nombreux tests qui sont utilisés dans la pratique clinique. Plus récemment, des approches théoriques ont proposé une organisation des processus exécutifs et ont présenté la diversité des fonctions exécutives et l’anatomie associée. Ces études ont profondément influencé l’approche clinique, l’évaluation et le diagnostic du syndrome dysexécutif. Pour la pratique clinique, ces données ont favorisé l’évaluation spécifique de quelques déficits clés du domaine comportemental et cognitif basée sur une 38 batterie de tests [90]. En 2004, le Groupe de Réflexion sur l’Evaluation des Fonctions Exécutives (GREFEX) [89] a rappelé les principaux tests et les batteries disponibles en langue française. Il les a classés en fonction des travaux de validation publiés et des fonctions examinées. 1.851 - Evaluation des processus inhibiteurs Le concept général d'inhibition renvoie à l'ensemble des mécanismes qui permettent d'une part d'empêcher que des informations non pertinentes n'entrent en mémoire de travail (et donc ne perturbent la tâche en cours), et d'autre part, de supprimer des informations précédemment pertinentes mais qui sont devenues inutiles. Le test de Stroop (1935) est utilisé dans l’évaluation des processus inhibiteurs [220]. L’effet Stroop renvoie au fait que, si on demande à un sujet de nommer la couleur de l’encre dans laquelle est écrit un stimulus, il mettra beaucoup plus de temps pour dire « vert » en face du mot « ROUGE » écrit en vert qu’en face du stimulus contrôle « XXXXX » écrit lui aussi en vert. Le sujet doit donc inhiber le mécanisme de lecture au profil de celui, moins automatique de dénomination. (Annexe X) 1.852 - Evaluation de la flexibilité On peut considérer que les capacités de flexibilité sont sous la dépendance directe des processus d'inhibition. Cependant les deux concepts ne se recouvrent pas totalement. Dans l'inhibition, le focus attentionnel reste fixé sur un type de stimuli et le système de contrôle doit prévenir l'interférence suscitée par la survenue intempestive d'informations non pertinentes. Dans la flexibilité, il s'agit de déplacer le focus attentionnel d'une classe de stimuli à l'autre, autrement dit, il s'agit de la capacité d'alterner entre des « sets » cognitifs différents. On peut utiliser le Trail Making Test [91] (Annexe XII) C’est le test de flexibilité réactive le plus ancien. Il s’agit d’une épreuve qui, outre les capacités de flexibilité mentale, fait aussi intervenir notamment des capacités visuomotrices (recherche visuelle). Des nombres et des lettres doivent être reliés alternativement et dans l'ordre croissant. Ce test mesure la vitesse d’exécution et pour la présence d’erreurs dans l’alternance entre les nombres et les lettres. 39 1.853 - Evaluation des capacités de catégorisation Il s'agit de l'apprentissage de règles ou de concepts permettant de classer les objets dans des catégories mutuellement exclusives. Les catégories sont définies par un certain nombre de dimensions comme par exemple la couleur, la forme, la dimension, le nombre et chaque dimension prend plusieurs valeurs. La tâche du sujet consiste à élaborer et à tester différentes hypothèses au départ des caractéristiques des stimuli dans le but d'induire une règle de classement lui permettant d'effectuer des choix corrects. On utilise généralement les tâches de tri de cartes, comme le Wisconsin Card Sorting Test [12, 100]. Ces tâches n'impliquent pas uniquement des processus de catégorisation mais mettent en jeu également des mécanismes de mise à jour de la mémoire de travail, des capacités de flexibilité. (Annexe XI) 1.854 – Test de dépistage : la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale Certains tests de dépistage ont été récemment proposés comme la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale [77] (Annexe III). Elle a pour vocation de dépister un syndrome dysexécutif. Un tel syndrome peut être suspecté par un examen clinique rapide et après la réalisation de six tests pour une durée totale de moins de 10 minutes. L’utilisation au lit du malade est possible. Le score maximal de la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale est de 18. Elle se compose de six sous- tests, évaluant chacun un processus exécutif: - la conceptualisation par le test des similitudes, - la flexibilité mentale par le test d’évocation lexicale, - l’autonomie environnementale par le test de comportement de préhension, - la programmation motrice par le test de séquences motrices, - le maintien d’une règle correcte par le test de consignes conceptuelles, - et le contrôle de l’inhibition par le test de go-no-go. Nous avons utilisé ce test validé pour définir l’existence d’un syndrome dysexécutif dans notre étude. 40 2 - Etude Nous venons de préciser les éléments essentiels pour le diagnostic de maladie d’Alzheimer pouvant être utilisés au sein d’un cabinet médical, de décrire les fonctions exécutives et de présenter le bilan neuropsychologique effectué dans les consultations mémoire. Nous rapportons à présent notre étude transversale de 95 patients atteints de la maladie d’Alzheimer répartis en 2 groupes selon l’existence ou non d’un syndrome dysexécutif. 2.1 - Sujet 2.11 - Thème Le syndrome dysexécutif est fréquent dans la maladie d’Alzheimer. Le lien avec les différentes caractéristiques cliniques de la maladie est mal connu. Diverses questions se posent : - Le syndrome dysexécutif contribue-t-il à la perte de l’autonomie dans la maladie d’Alzheimer ? - Existe-t-il une association entre le syndrome dysexécutif et certains troubles psychocomportementaux chez les patients Alzheimer? - L’anosognosie est-elle plus fréquente chez les patients atteints de syndrome dysexécutif ? - Existe-t-il une liaison entre la présence du syndrome dysexécutif et la sévérité de la maladie? - Le syndrome dysexécutif est il plus fréquent chez des patients ayant des facteurs de risque vasculaire? 41 2.12 - Objectifs 2.121 - Objectif primaire L’objet de notre étude a été de rechercher une relation entre le syndrome dysexécutif et la perte d’autonomie chez des patients Alzheimer diagnostiqués au stade léger à modéré au cours d’un bilan neurospychologique en hôpital de jour. 2.122 - Objectifs secondaires Chez ces patients, nous avons recherché l’existence d’un lien entre le syndrome dysexécutif et : - les troubles psycho comportementaux, - l’intensité de la plainte mnésique, - la présence de facteurs de risque vasculaire, - le délai entre le début des troubles et le diagnostic, - et la sévérité de la démence. 2.13 - Hypothèses 2.131 - Hypothèse primaire L’altération des fonctions exécutives est associée à une perte d’autonomie chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer indépendamment du stade de la maladie. 2.132 - Hypothèses secondaires L’atteinte des fonctions exécutives augmente avec la sévérité de la maladie. Elle est associée à des troubles du comportement, à une anosognosie et à un plus grand nombre de facteurs de risque vasculaire. 42 2.2 - Méthode 2.21 - Méthodologie Il s’agissait d’une étude transversale portant sur une population de patients (n = 95) atteints de la maladie d’Alzheimer au stade léger à modéré diagnostiqués en consultation mémoire. Dans cette population, nous avons étudié la relation entre l’existence ou non d’un syndrome dysexécutif et des variables cliniques et biologiques. 2.22 - Source de recrutement Les données ont été recueillies à partir des dossiers de patients ayant bénéficié de consultations mémoire en hôpital de jour, entre janvier 2003 et décembre 2005. (Hôpital Dupuytren de Draveil 91) Les patients, majoritairement ambulatoires, accompagnés d’un aidant principal (le plus souvent conjoint ou enfant) avaient eu 3 consultations : Une première consultation d’environ une heure avait permis de préciser : - le niveau socioculturel, - les antécédents personnels et familiaux (maladie neurodégénérative…), - l’histoire de la maladie, - les troubles psychocomportementaux, - l’examen clinique comprenant un examen neurologique, - le MMSE, - le test des 5 mots, - et l’étude succincte des praxies. Dans un deuxième temps, les patients ont été convoqués pour un bilan biologique, la réalisation d’un électrocardiogramme et un bilan neuropsychologique complet d’une durée de deux heures et demie. 43 Au cours de ce bilan, ont été évalués : - les fonctions attentionnelles, - les fonctions exécutives au moyen de 5 tests : - la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale, - le test de Stroop, - le Trail Making Test B, - l’épreuve graphique de Luria, - le test de tri des cartes du Wisconsin, - les fonctions mnésiques, - le langage, - et le bloc des praxies. Dans un troisième temps, les patients accompagnés de leur aidant principal étaient revus en consultation de synthèse avec une IRM cérébrale pour l’annonce du diagnostic et les modalités de la prise en charge (médicamenteuse et non médicamenteuse). 2.23 - Sélection des patients Les patients devaient être diagnostiqués avec une maladie d’Alzheimer probable sur les critères suivants : - la Classification National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [155] (Annexe I) ; - et le Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (American Pychiatric Association) [8] (Annexe II). Le diagnostic de maladie d’Alzheimer a été fondé sur un interrogatoire, un examen clinique, un bilan neuropsychologique et des examens paracliniques. Le profil mnésique a été considéré comme pathologique et en faveur de la maladie d’Alzheimer quand il existait un trouble de stockage et de consolidation. Ces troubles de la mémoire avaient un retentissement sur les activités de la vie quotidienne. 44 2.231 - Critères d’inclusion Ont été inclus : - tous les patients diagnostiqués Alzheimer au stade léger à modéré: MMSE ≥ 10/ 30 sans limite d’âge, de sexe ou de niveau socio-culturel. - Les patients sélectionnés avaient tous bénéficié d’une IRM encéphalique et d’un bilan biologique (NFS, CPR, ionogramme sanguin complet, Ca, Na, urée, créatinine, glycémie, TSH, vitamine B12, folates) afin d’éliminer une autre cause de syndrome démentiel. 2.232 - Critères de non-inclusion Ont été exclus : - les patients sans IRM cérébrale et / ou sans un bilan biologique ; - les patients avec une maladie d’Alzheimer au stade sévère (MMSE < 10) ; les tests neuropsychologiques n’étant pas applicables ; - les patients atteints d’autres affections neurodégénératives (démence frontotemporale, démence sémantique, aphasie progressive primaire, démence à corps de Lewy, démence mixte : neurodégénérative et vasculaire, …) ; - les patients avec un hématome sous dural et / ou intracérébral, une pathologie tumorale cérébrale ; - les patients atteints de schizophrénie, atteints de trouble bipolaire, traités par benzodiazépines à forte doses et / ou par neuroleptiques ; - les patients ayant des comorbidités de type épilepsie, éthylisme chronique, dysthyroïdie, insuffisance rénale sévère, pathologie rhumatologique invalidante, insuffisance cardiaque ou respiratoire sévère ; - les patients avec des déficiences sensorielles (visuelles, auditives) ; - les patients dont le bilan cognitif était incomplet. Parmi les dossiers étudiés, tous les patients répondant aux critères de sélection ont été retenus. Le nombre de sujets nécessaire à l'étude n’a pas été préalablement calculé. 45 2.24 - Constitution de 2 groupes Les patients (n = 95) ont été divisés en 2 groupes en fonction de l’existence (n = 64) ou non (n = 31) d’un syndrome dysexécutif (tableau 1). L’atteinte des fonctions exécutives a été évaluée au moyen de la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale (BREF) : - un score de BREF ≥ 15/18 définissait l’absence de syndrome dysexécutif ; - un score de BREF < 15 et des scores normaux aux 4 autres tests exécutifs témoignaient de l’absence de syndrome dysexécutif (Épreuve de Stroop, Trail Making Test B, test de tri des cartes du Wisconsin et l’épreuve graphique de Luria) ; - un score de BREF < 15 et une perturbation à au moins l’un des 4 tests exécutifs définissait le syndrome dysexécutif. 2.25 - Variables analysées Pour chaque patient, les variables suivantes ont été recueillies et analysées : - les fonctions exécutives : - Batterie Rapide d’Evaluation Frontale (BREF) / 18 [77] (Annexe III) ; - les données démographiques : - sexe, - âge, - délai entre le début des troubles et le diagnostic ; - l’autonomie : - échelle des activités de la vie quotidienne de Katz (ADL / 6) [117] (Annexe IV), - échelle simplifiée des activités instrumentales de la vie quotidienne de Lawton (IADL / 4) [132] (Annexe V) ; - la fonction cognitive globale - Mini Mental State Examination (MMSE / 30) [86] (Annexe VI) ; 46 - la plainte cognitive. Au moment du bilan neuropsychologique, la plainte mnésique de chaque patient a été évaluée au moyen de l’un des deux tests suivants : - soit le questionnaire simplifié de Mac Nair / 45 [156] (Annexe VII), - soit le Questionnaire de Plainte Cognitive / 8 (Annexe VIII). Sont considérés comme anosognosiques, les patients qui ont un score de Mac Nair simplifié ≤ 15 / 45 ou un Questionnaire de Plainte Cognitive ≤ 4 / 8 ; - les troubles psychocomportementaux selon l’Inventaire NeuroPsychiatrique (NPI) [57] (Annexe IX) : - apathie - dépression / dysphorie - irritabilité - anxiété - euphorie - idées délirantes - hallucinations - agitation / agressivité - comportement moteur aberrant - désinhibition - troubles de l'appétit - troubles du rythme veille-sommeil - les facteurs de risque cardiovasculaire : - hypercholestérolémie - hypertension artérielle - tabac - diabète - cardiopathie emboligène - coronaropathie - artérite 47 2.26 - Analyse statistique Dans un premier temps, nous avons comparé les variables cliniques et biologiques entre les groupes avec et sans syndrome dysexécutif. Pour comparer les variables quantitatives : âge, début des troubles, ADL /6, IADL /4, MMSE /30, score de Mac Nair /45, nombre total des troubles psychocomportementaux /12 et celui des facteurs de risque vasculaire /8, nous avons utilisé le test t de Student ou le test non paramétrique de MannWhitney si nécessaire. Pour comparer les variables qualitatives : sexe, anosognosie, fréquence des troubles psychocomportementaux et celle des facteurs de risque vasculaire, nous avons utilisé le test du CHI2 quand les effectifs théoriques étaient supérieurs à 5 ou le test de Fisher dans le cas contraire. Pour les variables qualitatives, nous avons calculé les Odds Ratio. Dans un second temps, une analyse multivariée a été effectuée à l’aide d’un modèle de régression logistique pas à pas descendante. Le syndrome dysexécutif était la variable dépendante. Toutes les variables possédant lors de l’analyse univariée une liaison avec le syndrome dysexécutif avec p < 0,25 ont été introduites dans le modèle comme variables indépendantes. Dans un troisième temps, nous avons comparé les variables significativement associées au syndrome dysexécutif chez les patients dépendants et indépendants pour les activités de la vie quotidienne (ADL) et les activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL). Nous avons transformé ces deux variables en variables dichotomiques : - ADL2 : pour un score à l'échelle ADL < 3, le patient était considéré comme dépendant pour les activités quotidiennes de base ; - IADL2 : pour un score à l'échelle IADL < 2, le patient était considéré comme dépendant pour les activités instrumentales de la vie quotidienne. Le degré de significativité a été fixé à p < 0,05. Les analyses statistiques ont été effectuées par le logiciel SPSS version 12.0. 48 2.3 - Résultats 95 patients ont été inclus dans cette étude (tableau 1). Il a été formé : - un groupe avec dysfonctionnement exécutif (Dysexécutif +) constitué de 64 patients (18 hommes et 46 femmes) (score de BREF < 15 et une perturbation à au moins l’un des 4 tests exécutifs) (tableau 1) ; - et un sans syndrome dysexécutif (Dysexécutif -) comprenant 31 patients (9 hommes et 22 femmes) (score de BREF ≥ 15/18 ou score de BREF < 15 et des scores normaux aux 4 autres tests exécutifs) (tableau 1). Dans le groupe des 31 patients sans syndrome dysexécutif, 8 patients avaient un score de BREF = 13 mais présentaient des performances normales à l’ensemble des 4 autres tests évaluant les fonctions exécutives. Tableau 1 Le score de la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale BREF/18 Dysexécutif + Dysexécutif – Total 67,4% (n=64) 32,6% (n=31) 100% (n=95) Moyenne Moyenne Moyenne ± écart-type ± écart-type ± écart-type 8,56 14,94 10,68 ± 3,13 ± 1,31 ± 4,01 49 2.31 - Analyse univariée 2.311 - Résultats de l’analyse du critère principal Le syndrome dysexécutif était significativement associé à une plus grande altération des scores d’ADL (p < 0,001) et d’IADL (p < 0,001) reflétant une perte d’autonomie plus importante (tableau 2). Les patients avec un syndrome dysexécutif étaient dépendants en moyenne pour 3 des 6 activités de base contre 1 activité pour les patients sans syndrome dysexécutif. Sur les 4 activités instrumentales, les patients dysexécutifs étaient dépendants en moyenne pour plus de 3 activités contre plus de 1 pour les patients sans atteinte des fonctions exécutives. Tableau 2 Comparaison de l’autonomie variables ADL /6 IADL/4 Dysexécutif + Dysexécutif - TOTAL (n=64) (n=31) (n=95) Moyenne Moyenne Moyenne ± écart-type ± écart-type ± écart-type 3,02 5,00 3,66 ± 1,24 ± 0,86 ± 1,46 0,85 2,57 1,41 ± 0,82 ± 0,98 ± 1,20 p <0,001 <0,001 2.312 - Résultats de l’analyse des critères secondaires Parmi les caractéristiques générales, l’âge moyen (tableau 3) et le sexe ratio (tableau 4) des deux groupes étaient comparables. Le délai moyen entre le début des troubles et le diagnostic était significativement plus long chez les patients dysexécutifs (tableau 3). Le diagnostic était porté en moyenne un an plus tard (2,8 ans ± 1,9 vs 1,8 ans ± 1 ; p < 0,05) (tableau3). Le syndrome dysexécutif était significativement associé à une plus grande altération du score du MMSE ( 23,52 ± 3,26 vs 17,56 ± 4,63 ; p < 0,001) (tableau 3). L’anosognosie n’était pas significativement différente entre les deux groupes (tableau 4). 50 Tableau 3 Comparaison des variables secondaires quantitatives Dysexécutif + (n=64) Dysexécutif (n=31) TOTAL (n=95) Moyenne ± écart-type Moyenne ± écart-type Moyenne ± écart-type Age (ans) 79,9 ± 7,6 80,1 ± 6,4 80 ,0 ± 7,2 NS DDT * (ans) 2,8 ± 1,9 (n=58) 1,8 ± 1,0 (n=31) 2,5 ± 1,7. (n=89) <0,05 MMSE/30 17,56 ± 4,63 23,52 ± 3,26 19,59 ± 5,13 <0,001 15,41 ± 6,66 (n=29) 14,68 ± 7,53 (n=79) NS MAC NAIR /45 14,26 ± 8,04 (n=50) Nombre total de TPC** /12 3,6 ± 1,8 2,7 ± 1,5 3,3 ± 0,7 <0,05 2,1 ± 1,4 1,9 ±1,3 NS variables Nombre total 1,8 de FRV *** /7 ±1,3 *délai entre le début des troubles et le diagnostic ** troubles psychocomportementaux *** facteurs de risque vasculaire p NS : non significatif Tableau 4 Comparaison des variables secondaires qualitatives Dysexécutif + (n=64) Dysexécutif (n=31) TOTAL (n=95) % % % p Sexe féminin 71,90 71,00 71,60 NS (sex ratio homme/femme) (1 / 2,5) (1 / 2,5) (1 / 2,5) 64,10 54,80 61,10 NS Fréquence des troubles psychocomportementaux 96,90 96,80 96,84 NS Fréquence des facteurs de risque vasculaire 82,80 90,30 85,26 NS variables Anosognosie Il existait un plus grand nombre de troubles psychocomportementaux dans le groupe dysexécutif (3,6 ± 1,8 vs 2,7 ± 1,5 ; p < 0,05) (tableau 3). Parmi les 12 troubles 51 psychocomportementaux étudiés par l'Inventaire Neuropsychiatrique, seule l’apathie était significativement associée au syndrome dysexécutif (tableau 5). Le risque d'avoir un syndrome dysexécutif augmentait de 3,9 pour les patients apathiques par rapport aux patients sans apathie (OR : 3,88 ; IC 95 % [1.31-11.51] ; p < 0,05). L’apathie était présente chez 89,10 % des patients avec syndrome dysexécutif versus 67,70 % sans syndrome dysexécutif. Tableau 5 Comparaison de la fréquence des troubles psychocomportementaux Troubles psychocomportementaux Dysexécutif + (n=64) % Dysexécutif (n=31) % TOTAL (n=95) % Apathie 89,10 67,70 82,11 p OR < 0,05 3,88 IC 95% [1.31-11.51] Dysphorie / dépression 71,90 67,70 70,53 NS 1,217 IC 95% [0,48-3,08] Irritabilité 50,00 38,70 46,32 NS 1 ,35 IC 95% [0,34-2,66] Anxiété 51,60 35,50 46,32 NS 1,935 IC 95% [0,80-4,69] Euphorie 0 0 0 Idées délirantes 21,90 22,60 22,11 __ ___ NS 0,960 IC 95% [0,34-2,69] Hallucinations 9,40 3,20 7,37 NS 3,103 IC 95% [0,36-26,98] Agitation / agressivité 29,70 19,40 26,32 NS 1,759 IC 95% [0,62-4,98] Comportement moteur aberrant 7,80 3,20 6,31 NS 2,542 Désinhibition 1,60 0 1,1 NS ___ Troubles du sommeil 46,90 29,00 41,05 NS 2,157 IC 95% [0,28-22,75] IC 95% [0,86-5,4] Troubles de l'appétit 32,80 19,40 28,42 NS 2,035 IC 95% [0,73-5,71] 52 L’analyse n’a pas retrouvé d’association significative entre la présence de facteurs de risque vasculaire et le syndrome dysexécutif (tableaux 3, 4 et 6). L’hypercholestérolémie était significativement associée au groupe sans syndrome dysexécutif (OR : 0,257, IC 95 % [0,10-0,61] ; p < 0,001) (tableau 6). Tableau 6 Comparaison de la fréquence des facteurs de risque vasculaire Facteur de risque vasculaire Dysexecutif + (n=64) % Dysexecutif (n=31) % TOTAL (n=95) % Hypertension artérielle 53,10 48,40 51,58 Hypercholestéromie 28,10 p OR NS 1,209 IC 95% [0,51-2,85]] 61,30 38,95 < 0,001 0,257 IC 95% [0,10-0,61] Tabac 23,40 29 25,26 NS 0,748 IC 95% [0,28-1,97] Diabète 18,80 9,70 15,79 NS 2,154 IC 95% [0,56-8,27] Cardiopathie emboligène 25 Coronaropathie 15,60 19,40 23,16 NS 1,389 IC 95% [0,48-3,99] 19,40 16,84 NS 0,772 IC 95% [0,25-2,36] Artérite 7,80 12,90 9,47 NS 0,572 IC 95% [0,14-2,30] En analyse univariée, il existait une différence significative sur les scores d’ADL et d’ IADL (tableau 2), le score du MMSE (tableau 3), le délai entre le début des troubles et le diagnostic (tableau 3), le nombre total de troubles psychocomportementaux (tableau 3), l’apathie (tableau 5) et l’hypercholestérolémie (tableau 6). 53 2.32 - Analyse multivariée Pour l’analyse multivariée par régression logistique, nous avons pris comme variable dépendante la dysexécution et comme variables indépendantes les variables significativement associées au syndrome dysexécutif en analyse univariée. − Les variables dichotomiques significatives en analyse univariée étaient: − l’apathie (tableau 5), − le cholestérol (tableau 6). − Les variables quantitatives significatives en analyse univariée étaient : − l’ADL (tableau 2), − l’IADL (tableau 2), − le MMSE (tableau 3), − le délai entre le début des troubles et le diagnostic (tableau 3). Nous avons transformé ces 4 variables quantitatives en variables dichotomiques. − les scores aux échelles ADL et IADL reflétaient l’autonomie. Un score ADL < 3 était considéré comme dépendant pour les activités de base de la vie quotidienne. − ADL [0-2] → ADL2 = 1 (dépendant) − ADL [3-6] → ADL2 = 0 (indépendant) Un score IADL < 2 était considéré comme dépendant pour les activités instrumentales de la vie quotidienne. − IADL [0-1,75] → IADL2 = 1 (dépendant) − IADL [2-3,75] → IADL2 = 0 (indépendant) − le score de MMSE reflétait la sévérité de la démence. Un score MMSE < 20 était considéré comme une démence modérée. − MMSE [10-19] → MMSE2 = 1 (démence modérée) − MMSE [20-29] → MMSE2 = 0 (démence légère) 54 − le délai entre le début des troubles et le diagnostic Un délai entre le début des troubles et le diagnostic supérieur à deux ans était considéré comme un retard diagnostic important. − DDT < 2ans → DDT2 = 0 (absence de retard diagnostic important) − DDT > 2ans → DDT2 = 1 (retard diagnostic important) Tableau 7 Variables significativement associées au syndrome dysexécutif dans le modèle multivarié variables Dysexecutif + (n=64) % Dysexecutif (n=31) % OR p IADL 2=1 dépendant 89,1 19,4 30,74 ; IC95 % [6,96-135,84] < 0,001 ADL 2=1 dépendant MMSE 2=1 démence modérée 29,7 67,2 0 12,9 ∞ 8,33 ; IC95 % [1,69-33,33] < 0,001 < 0 ,001 Dans l’analyse multivariée, le syndrome dysexécutif était significativement corrélé à la perte d’autonomie et à la sévérité de la démence (tableau 7). Le risque de syndrome dysexécutif était augmenté chez les patients dépendants pour les activités de base de la vie quotidienne par rapport aux patients indépendants (ADL2 OR = ∞). Ce risque était augmenté de 30,7 chez les patients dépendants pour les activités instrumentales de la vie quotidienne par rapport aux patients indépendants (IADL2 OR = 30,74 ; IC 95 % [6,96-135,84] ; p < 0,001) et de 8,33 pour les patients au stade modéré par rapport au stade léger (MMSE2 : OR = 8,33 ; IC 95 % [1,69-33,33] ; p < 0 ,001). 2.33 - Analyse croisée avec l’autonomie 2.331 - Dépendance pour les activités de base de la vie quotidienne En comparant les patients dépendants (ADL < 3) ou non (ADL ≥ 3) pour les activités de base la vie quotidienne, le syndrome dysexécutif était la variable la plus liée à la dépendance. Les patients dépendants pour les activités de base avaient tous un syndrome dysexécutif (100 % vs 59,2 % ; OR = ∞ ; p < 0,001) (tableau 8). 55 La dépendance aux activités de la vie quotidienne était également significativement associée à la sévérité de la démence (score MMSE : 16,8 ± 4,6 vs 20,2 ± 5,0 ; p < 0,01) (tableau 9), à l’apathie (100 % vs 77,6 % ; OR = ∞ ; p < 0,05) (tableau 8) ainsi qu'au délai entre le début des troubles et le diagnostic de la maladie (3,2 ans ± 2,3 vs 2,3 ans ± 1,5; p < 0,05) (tableau 9). Tableau 8 Comparaison des variables qualitatives selon la dépendance pour les activités de la vie quotidienne ADL2 = 1 dépendant ADL2 = 0 indépendant n=19 (20%) n=76 (80%) % % % p OR Dysexécutif 100 59,2 67,4 < 0,001 ∞ Apathie 100 77,6 82,1 < 0,05 ∞ variables Total n=95 Tableau 9 Comparaison des variables quantitatives selon la dépendance pour les activités de la vie quotidienne ADL2 = 1 dépendant ADL2 = 0 indépendant Total n=19 (20%) n=76 (80%) n=95 Moyenne ± écart-type Moyenne ± écart-type Moyenne 16,8 20,2 19,5 ± 4,6 (n=19) ± 5,0 (n=76) ± 5,1 (n=95) DDT *(ans) 3,2 2,3 2,5 (n=89) ± 2,3 (n=17) ± 1,5 (n=72) ± 1,7(n=89) Variables MMSE/30 p ± écart-type < 0,01 < 0,05 *délai entre le début des troubles et le diagnostic 2.332 - Dépendance pour les activités instrumentales de la vie quotidienne En comparant les patients dépendants (IADL< 2) ou non (IADL ≥ 2) pour les activités instrumentales de la vie quotidienne, le syndrome dysexécutif (90,5 % vs 21,9 % ; OR = 33,9 ; IC 95 % [10,3-111,2] ; p < 0,001) (tableau 10) et la sévérité de la démence (17,6 ± 4,5 vs 56 23,2 ± 4,2 ; p < 0,001) (tableau 11) étaient les 2 variables les plus liées à la dépendance. Le risque de dépendance pour les activités instrumentales de la vie quotidienne augmentait de 33,9 pour les patients avec un syndrome dysexécutif par rapport aux patients sans atteinte des fonctions exécutives. La dépendance aux activités instrumentales de la vie quotidienne était également significativement associée à l’apathie (tableau 10). Le risque de dépendance pour les activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL) augmentait de 3,6 pour les patients apathiques par rapport aux patients sans apathie (88,9 % vs 68,8 % ; OR = 3,6 ; IC 95 % [1.2-10,8] ; p < 0,05)). Il n’y a pas de lien entre la dépendance aux IADL et la durée d’évolution de la maladie (2,7 ans ± 1,9 vs 2,0 ans ± 1,2 ; p = NS) (tableau 11). Tableau 10 Comparaison des variables qualitatives selon la dépendance pour les activités instrumentales de la vie quotidienne variables IADL2 = 1 IADL2 = 0 dépendant indépendant n=63 (66,3%) n=32 (33,7%) % % % p 90,5 21,9 67,4 < 0,001 88,9 68,8 82,1 < 0,05 Total n=95 OR 33,9 Dysexécutif Apathie IC 95% [10,3-111,2] 3,6 IC 95% [1.2-10,8] Tableau 11 Comparaison des variables quantitatives selon la dépendance pour les activités instrumentales de la vie quotidienne Variables MMSE/30 DDT* (ans) IADL2 = 1 IADL2 = 0 dépendant indépendant n=63 (66,3%) n=32 (33,7%) Moyenne ± écart-type Moyenne ± écart-type Moyenne ± écart-type 17,6 23,2 19,5 ± 4,5 ± 4,7 ± 5,1 2,7 2,0 2,5 ± 1,9 ± 1,2 ± 1,7 *délai entre le début des troubles et le diagnostic Total n=95 p < 0,001 NS 57 3 - Discussion Notre étude consistait en la comparaison de deux groupes avec et sans syndrome dysexécutif chez des patients Alzheimer aux stades léger à modéré. L’originalité de cette étude transversale était d’utiliser des outils validés, simples et reproductibles. Cette étude a mis en évidence une association entre le syndrome dysexécutif et la perte d’autonomie quelque soit le stade de la maladie (tableau 7). Le syndrome dysexécutif était également associé à la sévérité de la maladie (tableau 7), à l’apathie (tableau 5), au délai entre le début des troubles et le diagnostic (tableau 3). Cette étude participe à une meilleure connaissance du syndrome dysexécutif, ce qui présente un intérêt certain pour la pratique des médecins généralistes. Chez les patients Alzheimer, l’existence d’un syndrome dysexécutif est un signe de gravité de la maladie. Le repérer précocement permettrait une meilleure prise en charge. Avant de discuter à l’aide d’une revue de la littérature de l’intérêt des résultats, il est important de montrer les biais et les limites de notre étude dans son interprétation. 3.1 - Biais et limites Le nombre de sujets nécessaire n’a pas été préalablement calculé en fonction du risque de première espèce α, de la puissance et de la différence que nous souhaitions mettre en évidence. Il ne s’agissait pas d’une étude randomisée ni d’une étude prospective. Les motifs de non inclusion des patients et leur provenance n’ont pas été relevés. La véracité des informations recueillies lors de l’interrogatoire ne pouvait être vérifiée. Cette limite n’est pas propre à notre étude. La présence de l’aidant principal a permis de rendre les informations plus fiables en confirmant ou modifiant les dires du patient. 6 patients n’avaient pas d’aidant principal. Le début des troubles n’a pas pu être évalué et les troubles psychocomportementaux ont pu être sous évalués. 58 Concernant les données démographiques, l’âge moyen et le sexe ratio des deux groupes de patients étaient comparables : - âge : 79,9 ± 7,61 avec syndrome dysexécutif vs 81,1 ± 6,41 sans syndrome dysexécutif (tableau 3) ; - sexe ratio homme femme : 1 / 2,5 dans les 2 groupes (tableau 4). Le niveau socioprofessionnel, pris en compte lors des consultations mémoire, n’a pas été analysé comme variable d’ajustement dans notre étude. Il s’agissait d’un facteur de confusion mis en évidence dans des études antérieures. En effet, dans un échantillon de patients Alzheimer, Iavarone et al (2004) [105] avaient trouvé un effet significatif de l’âge et du niveau d’éducation sur les scores de la BREF tandis que les scores n’étaient pas significativement associés au sexe. L’hypothèse de la réserve cognitive suggère qu’un niveau d’études élevé pourrait retarder l’expression clinique de la maladie d’Alzheimer, bien que des transformations neuropathologiques apparaissent dans le cerveau. Les patients à haut niveau d’éducation continueraient à bénéficier d’une réserve cognitive après le diagnostic de la démence. Les résultats de l’étude de Le Carret et al (2005) [133] montraient que lorsque les signes cliniques de la maladie apparaissaient, les patients au niveau d’études élevé pouvaient décliner plus rapidement que ceux à faible niveau d’études. Cela s’expliquerait par une neuropathologie plus avancée. L’échantillon étudié n’est pas représentatif des patients Alzheimer dans la patientèle des médecins généralistes (population cible). La patientèle d'un médecin généraliste, compte en moyenne 63 personnes de 75 ans ou plus dont 10 personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer (2006) [73]. Une étude prospective randomisée comparative portant sur une population de patients Alzheimer en médecine générale sera nécessaire pour confirmer nos résultats. 59 3.2 - Evaluation des fonctions exécutives Nous avons utilisé la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale pour définir l’existence d’un syndrome dysexécutif dans notre étude. Ce test de dépistage du syndrome dysexécutif validé est couramment utilisé en pratique clinique. La Batterie Rapide d’Evaluation Frontale a fait l’objet de plusieurs publications [105 ; 211 ; 139 ; 199]. Sa réalisation ne prend que quelques minutes. Elle est utile pour le diagnostic neuropsychologique des maladies impliquant des dysfonctionnements exécutifs. De part sa rapidité et sa simplicité d’exécution, la BREF pourrait être réalisée en soins primaires. Le score moyen de la BREF des 95 patients Alzheimer de notre étude était de 10,68 ± 4,01 (tableau 1) : - le groupe de 64 patients avec dysfonctionnement exécutif avait un score moyen de 8,56 ± 3,13 ; - celui des 31 patients sans syndrome dysexécutif avait un score moyen de 14.94 ± 1, 31. Ce score bas était dû aux 8 patients définis sans atteinte exécutive avec un score de BREF = 13 qui présentaient par ailleurs des performances normales à l’ensemble des 4 autres tests exécutifs. Pour les patients avec une BREF < 15, les résultats de 4 autres tests relatifs aux fonctions exécutives permettaient de mieux définir le syndrome dysexécutif : - épreuve de Stroop (capacités d’inhibition), - le Trail Making Test (flexibilité mentale) , - le test de tri des cartes du Wisconsin (capacité d’abstraction, flexibilité mentale et inhibition), - et l’épreuve graphique de Luria. Il n’existe pas de critère diagnostique précis pour définir le syndrome dysexécutif. Le Groupe de Réflexion sur l'Evaluation des Fonctions Exécutives (GREFEX) (2001) [93] a recensé les épreuves et les outils de validation dont disposent les cliniciens et les chercheurs. L'analyse des données suggérait l'intérêt d'homogénéiser l'évaluation des fonctions exécutives et de standardiser les critères du syndrome dysexécutif. 60 En effet, l’évaluation des fonctions exécutives soulève de nombreux problèmes [230] : - celle-ci est nécessairement indirecte. Toute tâche exécutive comporte également des processus non exécutifs. L’interprétation d’un déficit à une tâche exécutive nécessite toujours sa mise en relation avec les performances obtenues à des tâches non exécutives mettant en jeu des processus de même nature [66] ; - il est reconnu que les tests neuropsycholoqiques évaluant les fonctions exécutives manquent de sensibilité et de spécificité [25] ; - les processus exécutifs entrent seulement en jeu quand les activités de différentes composantes de l’architecture cognitive doivent être coordonnées ; - il n’est pas attendu a priori que plusieurs tâches exécutives soient simultanément touchées chez un même sujet, et ceci même si elles recrutent une même catégorie de processus : inhibition, flexibilité, attention divisée… Les résultats obtenus lors des différents tests exécutifs sont souvent dissociés chez le même patient et sont fortement corrélés aux troubles comportementaux ; - l’attribution d’une signification clinique à un profil déficitaire aux tâches exécutives doit s’accompagner d’une investigation détaillée du comportement quotidien du patient et tenir compte de son degré d’expertise antérieur ; - lorsque des habilités exécutives sont pratiquées intensément, elles peuvent « se routiniser » ; - un problème concerne le degré de correspondance entre les processus exécutifs et les comportements sous-jacents. Des perturbations dans les tests exécutifs ne sont ni sensibles ni spécifiques de l’atteinte des lobes frontaux ; - il est difficile d’identifier de façon précise des déficits exécutifs dans un environnement clinique. Dans l’étude de Chaytor et al (2006) [44] portant sur la validité écologique de l’évaluation du fonctionnement exécutif, les résultats ont montré que les tests des fonctions exécutives (le Trail Making Test, le test de tri de cartes du Wisconsin, le Stroop et le test de contrôle d’association de mots parlés) expliqueraient 18 à 20 % de la variance dans les aptitudes exécutives journalières. Le choix du critère évaluant les fonctions exécutives dans notre étude reposait sur des tests validés. Tous les tests que nous avons utilisés sont couramment effectués en pratique clinique dans l’évaluation des fonctions exécutives chez des patients Alzheimer. La Batterie Rapide d’Evaluation Frontale est constituée de six sous-tests explorant différents processus exécutifs. Chaque sous-test est significativement associé au métabolisme frontal dans les analyses d’imagerie fonctionnelle. 61 Un sondage des pratiques parmi les centres francophones réalisé par le Groupe de Réflexion sur l’Evaluation des Fonctions Exécutives en 2001 [89] a montré que l’évaluation des déficits exécutifs en pratique courante reposait sur plusieurs tests (médiane de 10 tests). Plus de la moitié des centres utilisait : - le test tri des cartes du Wisconsin, - le test de Stroop, - et le Trail making test, tests utilisés dans notre étude. 3.3 - Le syndrome dysexécutif 3.31 - Le syndrome dysexécutif dans la maladie d’Alzheimer 3.311 - Fréquence du syndrome dysexécutif Dans notre étude, sur les 95 patients Alzheimer, 67 % présentaient un syndrome dysexécutif. Il s’agissait ici des patients Alzheimer de la consultation mémoire de l’hôpital Dupuytren avec un MMS > à 10 (tableau 1). Ces résultats sont concordants avec la synthèse de Perry et Hodges (1999) [182] sur les fonctions exécutives. Elle retrouvait que l’atteinte exécutive était une des manifestations cognitives les plus sévères dans la maladie d’Alzheimer. Nous n’avons pas trouvé de données épidémiologiques portant sur la prévalence du syndrome dysexécutif dans la population générale de patients Alzheimer. Cela pourrait être lié aux difficultés d’évaluation des fonctions exécutives et au biais de sélection. Les troubles exécutifs sont fréquents et entrent dans les critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer (DSM IV) [8]. L’existence de performances inférieures lors de l’accomplissement de tâches exécutives est en accord avec des études antérieures faisant état d’un tel déficit chez des patients au stade léger à modéré. Un nombre croissant d’études a rapporté une détérioration de la fonction exécutive dans la démence de type Alzheimer. Ces dernières années, plusieurs tests évaluant la fonction exécutive ont été développés chez 62 ces patients. Stokholm et al (2006) [217] ont administré à 36 patients avec une maladie d'Alzheimer au stade très léger (score MMSE > 23) et 32 sujets témoins sains, une batterie de 7 tests exécutifs comprenant le Trail Making partie B, le test de Stroop, le test modifié de tri des cartes du Wisconsin. Un déficit exécutif dans au moins un test exécutif fût observé chez 76 % des patients, et 50 % ne réussissaient pas 2 tests ou davantage. 40 % des patients avaient de mauvais résultats dans le Trail Making B et le test de Stroop, tandis qu’ils étaient peu nombreux à échouer au test modifié de tri des cartes du Wisconsin. Les patients présentaient une grande variété de profils aux tests exécutifs. Les déficits exécutifs étaient fréquents en début de maladie et n'étaient pas simplement un facteur caractéristique d’un sous-groupe de patients. Des aptitudes attentionnelles complexes seraient plus fréquemment affectées que d’autres fonctions exécutives. Il y avait cependant, une hétérogénéité considérable parmi les patients Alzheimer dans le schéma de leur dysfonctionnement exécutif. Swanberg et al (2004) [222] ont mené une étude sur un échantillon de 137 patients Alzheimer. Tous les patients avaient un MMSE à 10. Le groupe de référence était constitué de 64 sujets âgés volontaires dits « cognitivement normaux ». Ils ont été testés à la visite initiale et lors d’une visite à 12 mois. Les fonctions exécutives ont été évaluées au moyen de 2 tâches de l’ADAS-Cog modifiée : la tâche d’attention sélective appréhendée à l’aide d’un double barrage et la tâche de planification au moyen d’un test labyrinthe papier crayon. Les auteurs ont trouvé que les scores aux tâches de barrage et de labyrinthe montraient respectivement que 6 % et 2 % des sujets normaux présentaient des troubles exécutifs à la visite initiale versus 64 % et 58 % des patients Alzheimer. Pour évaluer l’atteinte des fonctions exécutives dans la maladie d’Alzheimer, Rainville et al (2002) [191] ont développé et testé une nouvelle version de la tâche Tour de Londres. Cette version fut construite avec des modalités de réalisation simplifiées pour pouvoir être administrée à des patients avec une démence à un stade précoce ou modéré. Le test fut administré à 17 patients Alzheimer et 17 témoins de même âge et sexe. Le protocole a suivi un « paradigme hiérarchique » : les tâches simples furent intégrées à des tâches ultérieures plus complexes. Les résultats ont montré que les patients Alzheimer étaient moins performants que les témoins. Les deux groupes ont eu un taux de réussite décroissant avec la complexité des tâches. Dans les tâches complexes, les patients Alzheimer étaient proportionnellement plus affectés. Une analyse qualitative a montré que la transgression de la 63 règle était un facteur essentiel dans la performance du groupe Alzheimer. Les résultats étaient cohérents avec la présence d’un déficit des fonctions exécutives dans la maladie d’Alzheimer. Brugger et al (1996) [39] avaient mis au point un test des fonctions exécutives dans la démence de type Alzheimer : la génération d’une séquence aléatoire de chiffres de 1 à 6. Elle fut étudiée chez 30 patients avec démence de type Alzheimer et chez 30 sujets âgés témoins normaux. Trois principaux résultats émergèrent : - les séquences aléatoires produites par les patients Alzheimer étaient plus stéréotypées (contenaient moins de combinaisons) que celles des sujets témoins ; - cette différence était due à la tendance accentuée des patients Alzheimer à arranger les nombres consécutifs dans une série ascendante ; - chez les patients Alzheimer, plus les réponses étaient stéréotypées, plus la sévérité globale de la démence était élevée et plus la performance aux tests des fonctions exécutives était affectée. Ces résultats illustraient une perte de contrôle au cours de la maladie d’Alzheimer traduisant l’atteinte des fonctions exécutives. Dans notre étude, les déficits exécutifs étaient fréquents, présents chez 2/3 des patients (tableau 1). 3.312 - Hétérogénéité des fonctions exécutives Les différentes approches conceptuelles des fonctions exécutives privilégient une dissociation des processus exécutifs. Dans notre étude, nous avons recherché un lien entre le trouble exécutif et plusieurs éléments cliniques au moyen de la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale. L’un des intérêts de cette batterie est de comporter 6 sous-tests explorant différents processus : - l’élaboration conceptuelle, - la flexibilité mentale, - l’autonomie environnementale, - la programmation motrice, - le maintien d’une règle correcte, - et l’inhibition. Elle évalue bien le syndrome exécutif dans son ensemble. 64 Les différents profils aux tests exécutifs n'ont pas été analysés. Les variables étudiées n’ont pas été comparées en fonction des performances obtenues à chaque sous- tests de la BREF. Nous n’avons pas exploité les scores de l’épreuve de Stroop (capacités d’inhibition), du Trail Making Test (flexibilité mentale), de l’épreuve graphique de Luria ni du test de tri des cartes du Wisconsin (capacité d’abstraction, flexibilité mentale et inhibition, contrôle de l’attention). Il aurait été intéressant d’étudier qualitativement les processus exécutifs chez ces patients Alzheimer. Les troubles exécutifs des patients atteints de la maladie d’Alzheimer touchent un vaste ensemble de tâches. L’atteinte des processus d’inhibition, de coordination, du maintien d’une règle correcte, de flexibilité mentale, de mémoire de travail et d’attention divisée a été mise en évidence chez des patients Alzheimer dans plusieurs études. Les résultats de l’étude de Collette et al (2005) [50] sur les troubles dysexécutifs ont montré que les patients Alzheimer ont une performance inférieure à celle des sujets témoins dans toutes les tâches exécutives. Ils présentaient des performances plus altérées dans les processus d’inhibition et de coordination entre les fonctions mnésiques et exécutives. L’atteinte des processus d’inhibition dans la maladie d’Alzheimer a également été retrouvée par Amieva et al (2004) [9 ; 10]. Ils ont analysé les processus d’inhibition chez 44 patients Alzheimer et 44 sujets âgés normaux. L’étude a fourni deux résultats majeurs. Les effets d’interférence étaient plus importants chez les patients Alzheimer par rapport aux sujets âgés normaux. Cela était attribué à une difficulté à inhiber une réponse hors de propos dans la lecture de mots. Chez les patients Alzheimer, il existait une baisse des performances tant pour la rapidité que pour l’exactitude dans le test d’interférence de Stroop. Il survenait des erreurs de noms de couleur dans la tâche reverse Stroop lorsqu’il était effectué en dernier. Ces phénomènes furent interprétés comme une inaptitude à supprimer la règle précédemment en vigueur tout en essayant d’appliquer la nouvelle. Perry et al (2000) [181] trouvèrent une différence significative entre la performance des patients Alzheimer au stade léger et des groupes témoins dans 2 des 8 tests d’attention qu’ils ont étudiés : le test de Stroop et un composant du test de l’attention de tous les jours appelé le « comptage de hauteur avec distraction », dans lequel les sujets devaient compter une 65 séquence de sons de ton élevé tout en ignorant les tons plus graves. Les auteurs ont conclu que l’aspect le plus sensible du contrôle de l’attention était la capacité à résister à la distraction et à rapidement détourner l’attention. L’aptitude à maintenir et à partager son attention se détériorait à un stade plus avancé de la maladie. Baddeley et al (2001) [16] ont montré le rôle des fonctions exécutives dans la compréhension d’une expression dans la maladie d’Alzheimer. Les patients connaissant la signification de l’expression se sont montrés incapables d’inhiber le sens littéral. L’inhibition du sens littéral ne s’effectue pas efficacement et le sens figuré n’est pas suffisamment activé chez les patients Alzheimer. La mémoire de travail est une atteinte importante de la maladie d’Alzheimer. Belleville et al (2003) [29] ont montré que les patients Alzheimer sont atteints dans les tâches exigeant la manipulation active de l’information. 3.313 - Atteinte précoce des fonctions exécutives Plusieurs études ont montré que l’atteinte des fonctions exécutives pouvait se retrouver à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer [29 ; 98]. L’étude de Collette et al (2005) [50] retrouvait que des déficits exécutifs pouvaient être présents dans les premiers stades de la maladie. Différents résultats suggèrent une atteinte massive et précoce des mécanismes d’inhibition cognitive dans la maladie d’Alzheimer [9]. Dans une étude prospective, Fabrigoule et al (1998) [82] ont montré que des altérations cognitives pendant la phase préclinique de la maladie d’Alzheimer pouvaient être dues à une altération des processus de contrôle. En suivant les modèles théoriques de processus neuropsychologiques avant la survenue de la maladie d’Alzheimer, les auteurs Rapp et al (2005) [193] ont examiné la valeur en tant qu’outil de prédiction de l’attention et de la fonction exécutive pendant la phase pré clinique 66 de la maladie d’Alzheimer chez les sujets de 75 ans et plus. Ils ont conclu que les tests d’attention et des fonctions exécutives avec les tests d’apprentissage et de mémoire prédisaient de façon significative la survenue de la maladie d’Alzheimer indépendamment de l’âge, du sexe et du niveau d’études. Lam et al (2005) [129] ont étudié le profil cognitif de sujets chinois avec démence « discutable ». En dehors des atteintes mnésiques, des déficits exécutifs étaient également présents à un stade prédémentiel de la variante frontale de la maladie d’Alzheimer. Johnson et al (2004) [109] ont montré qu’un déficit exécutif isolé pouvait être présent. L’étude de Sgaramella et al (2001) [209] a trouvé que les patients au stade prédémentiel de la maladie d’Alzheimer avaient plus d’atteinte dans les tests exécutifs que les sujets témoins normaux. Il est reconnu que les patients à risque de développer une démence de type Alzheimer sont des patients atteints d’un syndrome amnésique et en particulier hippocampique. Cependant, pour identifier des groupes à risque de démence, plusieurs auteurs ont suggéré d’évaluer les fonctions mnésiques et les fonctions exécutives. Pour le dépistage des troubles exécutifs, la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale est un outil rapide et simple à utiliser lors du diagnostic précoce. L’évaluation des fonctions exécutives est un élément clinique important dans la maladie d’Alzheimer et pourrait être utile à sa détection. En soins primaires, il serait intéressant de rechercher un syndrome dysexécutif pour aider à identifier une population à risque de démence. Comme le montrent notre étude et les études antérieures, le syndrome dysexécutif est fréquemment présent dans la maladie d’Alzheimer et ne peut être considéré comme un trouble cognitif mineur. Il existe donc un réel intérêt à rechercher ses liens avec d’autres éléments cliniques chez les patients Alzheimer. 67 3.32 - Syndrome dysexécutif dans le vieillissement normal Notre étude transversale comparait des patients Alzheimer avec (n = 64) et sans syndrome dysexécutif (n =31). Nous n’avions donc pas de groupe de sujets témoins cognitivement normaux. Les études suggèrent que les fonctions exécutives seraient particulièrement sensibles aux effets du vieillissement normal [11]. Head et al (2005) [99] ont montré qu’un trouble des fonctions exécutives pouvait se retrouver au cours du vieillissement normal. Le vieillissement n’affecterait pas de façon systématique toutes les tâches associées au syndrome dysexécutif. Les plus touchées seraient les tâches d’inhibition [13 ; 237], d’alternance [28 ; 126] et de préparation [30]. Une étude de Buckner (2004) [40] a montré que le déclin de la mémoire chez les sujets âgés résultait de facteurs multiples et indépendants qui influençaient à la fois la fonction exécutive et le système de mémoire du lobe temporal. Une atteinte des fonctions exécutives a une influence sur la mémoire car les actes de mémorisation reposent souvent sur des processus contrôlés, tels que l’élaboration stratégique pendant la mise en mémoire et une recherche guidée dans de la récupération. La mémorisation de sources d’information et de détails temporels d’épisodes passés semble être particulièrement dépendante de processus exécutifs qui sont altérés avec l’âge [55; 231]. Bien qu’il existe un recouvrement partiel parmi les composantes atteintes dans le vieillissement normal et dans la maladie d’Alzheimer, plusieurs mécanismes de contrôle exécutifs touchés dans la maladie d’Alzheimer sont normaux chez les sujets âgés sains. 68 3.4 - Localisation neuroanatomique et syndrome dysexécutif Notre étude ne nous permettait pas de rechercher une corrélation neuroanatomique avec le syndrome dysexécutif. L’IRM cérébrale ne mesurait pas le volume hippocampique. La scintigraphie cérébrale n’avait pas été réalisée. La neuroimagerie fonctionnelle a permis d’identifier de façon précise les réseaux du cerveau impliqués dans le fonctionnement exécutif. Des études neuropsychologiques ont suggéré que les fonctions exécutives dépendaient de façon prédominante des régions préfrontales [230 ; 202]. Cependant l’existence de déficits à des tâches exécutives ne peut être considérée comme un indice non ambigu d’une atteinte frontale. Plusieurs auteurs ont montré que le fonctionnement exécutif ne dépendait pas exclusivement du cortex préfrontal mais exigeait la contribution d’un réseau cérébral beaucoup plus large [49 ; 202]. Les différentes fonctions exécutives s’appuient non seulement sur diverses régions frontales mais dépendent aussi de régions postérieures (surtout pariétales). Des analyses ont montré que chaque processus exécutif était associé à des régions cérébrales spécifiques. Le système exécutif est caractérisé à la fois par l’unité et la diversité des processus [50]. Selon les hypothèses neurophysiopathologiques, les lésions du circuit dorsolatéral entraîneraient une pauvreté des stratégies d’organisation, des troubles du jugement, une dépendance environnementale, des persévérations et une distractibilité. Les lésions du circuit orbitofrontal seraient responsables des troubles du contrôle des émotions, des comportements et des cognitions, des troubles de l’humeur et des troubles obsessionnels compulsifs. 69 3.41 - Localisation neuroanatomique et syndrome dysexécutif dans le vieillissement normal Des travaux d’imagerie cérébrale ont montré que les régions frontales du cortex cérébral subissent des modifications au cours du vieillissement [221]. Head et al (2005) [99] ont effectué des analyses volumétriques des régions du corps calleux et hippocampique sur des participants de 18 à 93 ans. Deux processus distincts furent mis en évidence en comparant les effets de l’âge par rapport aux effets de la démence. Les résultats suggèrent un modèle à multi-composants du vieillissement. Un processus, associé à la maladie d’Alzheimer, se manifeste précocement et de façon plus marquée dans le lobe médial temporal. Un processus, commun chez tous, affecte la substance blanche du cerveau avec un gradient antérieur à postérieur. Plusieurs études ont montré que le vieillissement normal s’accompagnait d’une diminution de perfusion dans le lobe frontal [95 ; 101]. Le vieillissement normal semble dépendre principalement d’un système fronto-striatal, tout en affectant de façon minime les structures du lobe médial temporal. Lors de l’âge avancé, les systèmes fronto-striataux sont préférentiellement vulnérables à la modification de la substance blanche, à l’atrophie et à certaines formes de perturbation de la neuro-transmission. Une modification fronto-striatale peut provoquer de légères difficultés de mémoire en vieillissant. Elles apparaissent surtout lors de tâches faisant appel à des niveaux élevés d’attention et de processus contrôlés. Les changements dans les circuits fronto-striataux sont la cause significative la plus probable de la réduction de la fonction exécutive chez les adultes âgés non déments [40]. Des études d’imagerie fonctionnelle suggèrent qu’une implication préfrontale accrue peut offrir une plasticité compensatoire qui minimise les pertes cognitives dues à l’âge [94; 101]. 70 3.42 - Localisation neuroanatomique et syndrome dysexécutif dans la maladie d’Alzheimer Dans la maladie d’Alzheimer, il existe un hypométabolisme qui, typiquement, prédomine au niveau du néocortex temporo-pariéto-occipital. Le cortex préfrontal est classiquement affecté à un stade plus tardif. Ce profil typique n’était présent que chez 41 % des patients Alzheimer prouvé histologiquement ; une prédominance antérieure était trouvée dans 27 % des cas [219]. Sur le plan neurobiologique du dysfonctionnement exécutif dans la maladie d’Alzheimer, deux explications ont été proposées [99 ; 158]. La première se réfère à une pathologie du lobe frontal. Certaines études ont montré que la dégénérescence du lobe frontal est relativement souvent associée à la maladie d’Alzheimer. La seconde pourrait provenir d’une dysconnexion des zones corticales principales antérieures et postérieures. Des formes de la maladie, histologiquement confirmées, se traduisent précocement par l’association de troubles du comportement et des fonctions exécutives. Des travaux récents montraient l’existence d’un dysfonctionnement exécutif précoce dans certains cas de maladie d’Alzheimer probablement par un phénomène de dysconnexion cortico-sous-corticale. L’intervention de régions préfrontales semblables dans un grand nombre de tâches exécutives suggère que le fonctionnement exécutif central doit être compris en termes d’interactions différentes entre un réseau de régions plutôt qu’en termes d’une association spécifique entre une région cérébrale et un processus cognitif [51]. Les résultats de l’étude de Collette et al (2006) [49] montraient que les deux déficits pouvaient coexister dans la maladie d’Alzheimer. L’étude retrouvait d’une part une corrélation entre les fonctions d’inhibition et une zone préfrontale centrale indiquant l’existence d’une dégénérescence du lobe frontal. D’autre part, la corrélation entre la fonction de coordination et le métabolisme des régions postérieures indiquait que les troubles des fonctions d’inhibition pourraient également être la conséquence d’un phénomène de dysconnexion entre les régions cérébrales postérieures et antérieures. Le transfert d’information entre les zones d’associations antérieures et postérieure serait inefficace. Dans diverses études d’imagerie neuronale [10], les processus d’inhibition en application dans la tâche d’interférence Stroop étaient liés à un réseau étendu de régions corticales, incluant principalement les régions frontale et pariétale. 71 Une variante frontale de la maladie d’Alzheimer a été identifiée avec des caractères neuropathologiques et neuropsychologiques distincts. Des études d’imagerie fonctionnelle ont indiqué qu’une implication antérieure, quoique non typique, pouvait être observée dans la phase initiale de la maladie [109]. Ces données semblent confirmer l’existence d’un sousgroupe de patients avec une maladie d’Alzheimer modérée qui ont des déficits exécutifs sans relation avec les autres domaines cognitifs. Elles suggèrent une possible implication du lobe frontal dans les premiers stades de la maladie. Ces patients présentaient dans les premiers stades de la démence des affaiblissements disproportionnés dans des tests de fonctionnement du lobe frontal. Cette variante diffère de la maladie d’Alzheimer typique par la survenue de densités neurofibrillaires brouillées dans le cortex frontal. Des corrélations neuroanatomiques avec le syndrome dysexécutif ont été mises en évidence dans la maladie d’Alzheimer. La distinction des différents mécanismes est intéressante dans la perspective de traitement spécifique ainsi que dans la recherche d’associations entre le syndrome dysexécutif et d’autres éléments cliniques. 3.5 - Autonomie et syndrome dysexécutif 3.51 - Autonomie et syndrome dysexécutif dans la maladie d'Alzheimer L’objectif principal de notre étude était d’examiner chez des patients Alzheimer au stade léger à modéré l’association de troubles exécutifs et la perte d’autonomie ainsi que des variables psychocomportementales sur des outils simples, validés et reproductibles. Le résultat majeur de notre étude était la mise en évidence d’une corrélation forte entre le syndrome dysexécutif et la perte d’autonomie. Pour évaluer l’autonomie, nous avons utilisé l’échelle des activités de la vie quotidienne de Katz (ADL) [117] (Annexe IV) et l’échelle simplifiée des activités instrumentales de la vie quotidienne de Lawton (IADL) [132] (Annexe V). L’intérêt de ces échelles est leur rapidité de passation, permettant leur utilisation en soins primaires. Il s’agit de questions faciles à 72 poser qui peuvent parfaitement s’intégrer dans un interrogatoire habituel. La présence de l’aidant principal permet de confirmer ou d’infirmer les réponses. Nous avons trouvé une association significative entre la présence d’un syndrome dysexécutif et la perte d’autonomie dans notre population de patients Alzheimer (ADL : 3,02 ± 1,24 dans le groupe dysexécutif vs 5,00 ± 0,86 dans le groupe sans trouble exécutif ; p < 0,001 ; IADL : 0,85 ± 0,82 dans le groupe dysexécutif vs 2,57 ± 0,98 dans le groupe sans trouble exécutif ; p < 0,001). Les patients avec un syndrome dysexécutif étaient dépendants en moyenne pour 3 des 6 activités de base contre 1 activité pour les patients sans syndrome dysexécutif. Sur les 4 activités instrumentales, les patients dysexécutifs étaient dépendants en moyenne pour plus de 3 activités contre plus de 1 activité pour les patients sans atteinte des fonctions exécutives (tableau 2). La transformation du score de l’échelle ADL en une variable dichotomique a porté sur un critère reconnu : un score ADL < 3 était considéré comme dépendant. Nous n’avons pas trouvé dans la littérature de publication définissant un score reconnu d’IADL permettant son interprétation en tant que variable dichotomique. Cependant dans l’étude de Pantoni et al (2005) [178], la transition vers le handicap était définie comme une atteinte dans deux items ou plus de l’échelle IADL. Toute atteinte du score de l’IADL est pathologique et doit faire rechercher son étiologie. Par définition, il existe dans la maladie d’Alzheimer un retentissement sur l’autonomie. Aucun de nos patients ne présentait un score normal d’IADL. La perturbation de chaque item de l’IADL a des implications considérables dans la prise en charge du patient Alzheimer. Il nous semblait pertinent de distinguer les patients avec une IADL simplifiée < 2 versus ≥ 2. Un score IADL < 2 était considéré comme dépendant. Dans la population étudiée (n = 95), 20 % des patients présentaient une dépendance pour 3 ou plus des 6 activités de base ; 66 % présentaient une dépendance pour 2 ou plus des 4 activités instrumentales (tableaux 8 et 10). Tous les patients considérés dépendants pour les activités de base (ADL2) présentaient un syndrome dysexécutif contre 59,2 % des patients considérés indépendants (tableau 8). 90,5 % des patients dépendants pour les activités instrumentales (IADL2) présentaient un syndrome dysexécutif contre 21,9 % des patients considérés indépendants (tableau 10). 73 En présence d'un syndrome dysexécutif (n = 64), 89,1 % sont considérés dépendants pour les IADL et 29,7 % sont considérés dépendants pour les ADL (tableau 7). En l'absence de syndrome dysexécutif (n = 31), 19,4 % sont considérés dépendants pour les IADL et aucun n'est dépendant pour les ADL (tableau 7). Dans l’analyse multivariée, le syndrome dysexécutif restait corrélé à la perte d’autonomie tant pour l’ADL que pour l’IADL (IADL2 : OR = 30,74 IC 95 % [6,96-135,84] ; ADL2 : OR = ∞) (tableau 7). L’existence d’un syndrome dysexécutif est donc un élément aggravant chez les patients Alzheimer. Sa présence constitue un risque important d’atteinte fonctionnelle. Plusieurs études ont retrouvé une telle association chez des patients Alzheimer. Marshall et al (2006) [148] ont montré que l’altération des activités de la vie quotidienne peut être provoquée par un dysfonctionnement exécutif. Boyle et al (2003) [38] ont montré que la présence d’un dysfonctionnement exécutif et l’apathie étaient des facteurs prédictifs d’une détérioration fonctionnelle dans la maladie d’Alzheimer. Les sujets avec un dysfonctionnement exécutif avaient des difficultés à organiser et à effectuer des IADL telles que l’organisation de la prise de médicaments. Back-Madruga et al (2002) [15] ont trouvé que les patients Alzheimer qui avaient un syndrome dysexécutif avaient plus d’atteinte dans les activités de la vie quotidienne que le groupe de patients sans syndrome dysexécutif. De même, Swanberg et al (2004) [222] ont mené une étude chez 137 patients Alzheimer avec un MMSE = à 10 et un groupe de référence constitué de 64 sujets âgés volontaires dits « cognitivement normaux ». Les patients Alzheimer définis comme ayant un trouble exécutif avaient une perte d’autonomie plus importante (ADL). 74 3.52 - Autonomie et syndrome dysexécutif dans diverses pathologies Une importante association entre les dysfonctionnements exécutifs et les déficits fonctionnels a également été mise en évidence dans diverses pathologies telles que le trouble bipolaire, la démence vasculaire, la schizophrénie. Dans une étude de Kiosses et al (2000) [121] chez des sujets âgés déprimés, les analyses ont montré qu’un trouble des fonctions exécutives et le ralentissement psychomoteur étaient associés à une perte d’autonomie touchant les IADLs dans l’échantillon des sujets avec démence légère aussi bien que dans l’échantillon des sujets non déments. Les auteurs ont conclu que le dysfonctionnement exécutif contribuait à la perte d’autonomie chez des patients déprimés âgés. Chez les patients atteints d’une démence vasculaire, il a été montré que le syndrome dysexécutif avait plus d’influence que la cognition globale sur les activités instrumentales de la vie quotidienne (IADLs). Par ailleurs, l’apathie avait une influence à la fois sur les ADLs et sur les IADLs [17]. Un dysfonctionnement exécutif est fréquent après un accident vasculaire cérébral ischémique. Dans l’étude de Pohjasvaara et al (2002) [186], le dysfonctionnement exécutif était corrélé à une atteinte des IADLs (OR 1.1, IC 95 % [1.03 –1.16]) ainsi qu’à chaque point d’affaiblissement de la cognition par le MMSE (OR 1.7, IC 95 % [1.42–1.97]). Des tests exécutifs pourraient détecter des patients ayant un risque de démence et de handicap après un accident vasculaire cérébral. La fonction exécutive serait également un bon outil de prévision de l’issue fonctionnelle chez les patients schizophrènes [152]. Dans notre étude, la perte d’autonomie était significativement corrélée au syndrome dysexécutif chez nos patients Alzheimer (tableau 7) .Une importante association entre les dysfonctionnements exécutifs et les déficits fonctionnels a été mise en évidence dans diverses pathologies. Par ailleurs, le vieillissement normal semble dépendre principalement d’un système fronto-striatal pouvant altérer les processus exécutifs. Dans les recherches de facteurs 75 explicatifs du déclin fonctionnel lors du vieillissement normal, il serait donc intéressant d’étudier l’implication éventuelle du syndrome dysexécutif. Les résultats de notre étude suggèrent l’intérêt de repérer le syndrome dysexécutif chez les patients Alzheimer car ils sont plus dépendants que ceux sans syndrome dysexécutif (tableau 7). L’utilisation de la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale pourrait permettre de dépister les patients Alzheimer à risque d’atteinte fonctionnelle. 3.6 – Sévérité de la démence et syndrome dysexécutif Nous nous sommes interrogés sur l’existence d’une liaison entre la présence du syndrome dysexécutif et la sévérité de la maladie. Dans notre étude, en analyse univariée, le syndrome dysexécutif était significativement associé à la sévérité de la démence (p < 0.001) (tableau 3). Le groupe avec dysfonction exécutive présentait une démence modérée (score moyen au MMSE de 17,56 ± 4,63). Le groupe sans dysfonction exécutive présentait une démence légère (score moyen au MMSE de 23,52 ± 3,26) (tableau 3). Dans l’analyse multivariée, le MMSE était transformé en variable dichotomique (MMSE [1019] → démence modérée ; MMSE > 20 → démence légère). La sévérité de la démence restait significativement corrélée au syndrome dysexécutif [OR = 8,33 ; IC 95 % [1,69-33,33] ; p < 0 ,001] (tableau 7). Iavarone et al (2004) [105] ont également retrouvé que le score de la BREF était significativement associé avec le score au MMSE. Stout et al (2003) [218] ont montré une association entre la sévérité de la démence et l’atteinte des fonctions exécutives. Swanberg et al (2004) [222] ont montré que les patients Alzheimer définis comme ayant un trouble exécutif présentaient un degré de sévérité plus important. Ces patients présentaient également un déclin cognitif au MMSE plus important au cours des 12 mois. Il y a peu de données concernant la rapidité du déclin cognitif chez les patients Alzheimer. Dans l’étude de Soto et al (2005) [212], 11 % des patients Alzheimer présentait un déclin cognitif rapide. Ils représentaient une proportion non négligeable des patients Alzheimer. Le 76 syndrome dysexécutif pourrait être un facteur prédictif de déclin cognitif rapide. Il serait donc intéressant de rechercher un syndrome dysexécutif en soins primaires. Dans notre étude, sa présence était associée à un degré de sévérité de la maladie plus important. 3.7 - Début des troubles et syndrome dysexécutif En France, on estime qu'il s'écoule en moyenne une période de deux ans entre les premiers symptômes caractéristiques et le moment où la maladie est diagnostiquée [163]. Dans notre étude, le diagnostic de maladie d’Alzheimer probable était en moyenne posé après 2 ans et demi d’évolution (tableau 3). La durée d’évolution de la maladie était plus importante chez les patients avec un syndrome dysexécutif (2,81 ans ± 1,89 vs 1,85 an ± 1 ; p < 0,01) que chez ceux sans trouble exécutif (tableau 3). Le diagnostic de maladie d'Alzheimer était en moyenne porté un an plus tard dans le groupe des patients dysexécutifs. Ces patients présentaient pourtant une démence plus sévère et avait une perte d'autonomie plus importante que les patients sans atteinte des fonctions exécutives. Il existait un lien entre la perte d’autonomie pour les activités de base de la vie quotidienne et la durée d’évolution de la maladie. La dépendance aux ADLs était significativement associée à la durée d’évolution de la maladie (3,2 ans ± 2,3 vs 2,3 ans ± 1,5 ; p < 0,05) (tableau 9). Les patients dépendants pour les activités de base présentaient des symptômes de la maladie depuis plus de 3 ans tandis la maladie évoluait depuis 2 ans environ pour les patients indépendants. Il n’existait pas d’association significative entre la durée d’évolution de la maladie et le score de l’IADL (2,7 ans ± 1,9 vs 2 ans ± 1,2; p = NS) (tableau 11). De nombreuses études ont montré que le médecin généraliste identifie les patients déments dans moins de 50 % des cas [127 ; 141 ; 168 ; 216]. Le diagnostic de maladie d’Alzheimer est difficile, notamment aux stades précoces. Il n’existe pas de marqueur clinique permettant un diagnostic de certitude. C’est pourquoi la démarche diagnostique doit être rigoureuse. Cette démarche mobilise des moyens cliniques, paracliniques et des tests neuropsychologiques 77 longs à effectuer. Le syndrome dysexécutif entre dans les critères diagnostiques de la maladie. 3.71 - Faible taux de détection La détection précoce de la maladie d’Alzheimer passe en premier lieu par la formation du médecin généraliste sur les signes de la maladie. Le syndrome dysexécutif est trop largement méconnu des médecins généralistes. Plusieurs études rapportent un certain nombre de raisons pour lesquelles le taux de détection est faible [48 ; 173]. Elles ont mis en avant une formation insuffisante des médecins généralistes et une méconnaissance des symptômes cliniques. Croisile et al (2004) [54] trouvaient dans leur enquête-questionnaire (2004), que 56,7 % des 752 médecins généralistes interrogés ne participaient à aucune Formation Médicale Continue (FMC) ou réunions scientifiques sur la mémoire, la plainte de mémoire ou la maladie d’Alzheimer. Cette étude montrait également que la participation à une FMC influençait significativement la réalisation du MMSE (51 % contre 42 %, p < 0,05) et du test de l’horloge (32 % contre 18 %, p = < 0,001) ainsi qu’une mise en place plus fréquente de rééducations (18 % contre 12 %, p = 0,05) et de conseils de stimulation cognitive (28 % contre 18 %, p = NS). Les symptômes sont mal connus et mal recherchés. En début d’évolution, les signes psychologiques et comportementaux, tels que ceux analysés dans notre étude, peuvent constituer un signe d’alerte pour le diagnostic précoce [53]. Toute rupture dans le mode de vie habituel du patient doit attirer l’attention de l’entourage et du médecin traitant. Les différents tests neuropsychologiques qui ont été analysés dans notre étude sont simples et rapides d’utilisation. Ils peuvent être utilisés aisément par les médecins généralistes. - le Mini Mental State Evaluation évalue la sévérité globale de la démence ; - l’échelle des activités de la vie quotidienne et l’échelle simplifiée des activités instrumentales de la vie quotidienne évaluent l’autonomie ; 78 - la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale est une batterie de dépistage du syndrome dysexécutif ; - l’interrogatoire recherche les facteurs de risque vasculaire et les troubles psychocomportementaux ; - le Questionnaire de Plainte Cognitive et le questionnaire simplifié de Mac Nair évaluent la plainte mnésique. Le médecin généraliste a un rôle essentiel de repérage des premiers signes afin d’inscrire les patients dans une filière de soins. Les médecins ont de nombreux tests neuropsychologiques de passation rapide à leur disposition qui pourraient s’ajouter à leurs outils diagnostiques ou de dépistage. Il est nécessaire de renforcer la rigueur d’utilisation de ces outils si l’on veut bien en obtenir toute la pertinence. Les recommandations (ANAES) conseillent d’utiliser le MMSE pour repérer les déficits cognitifs des patients âgés en premier recours mais le dépistage des patients ne peut pas reposer sur un test cognitif isolé [2 ; 118]. White et al. (2002) [238] ont montré que l’intérêt du MMSE dans le dépistage des démences pour les patients âgés de plus de 75 ans en soins primaires est limité. Le MMSE (donné comme significatif en dessous de 26/30) avait un taux de faux positif de 86 % dans le repérage des démences en soins primaires après 75 ans. Actuellement, la réalisation de tests cognitifs en soins primaires n'est pas généralisée. Dans leur enquête-questionnaire auprès de 752 médecins généralises sur 13 items, Croisile et al (2004) [54] ont trouvé que sur des patients ayant une plainte mnésique, 61 % des médecins généralistes effectuaient les tests IADL, 72 % les tests cognitifs, 60 % les tests biologiques et 22 % un scanner. Le recours à une consultation spécialisée était demandé pour 16 à 39 % des patients ayant une plainte mnésique. Une enquête sur le dépistage de la maladie d’Alzheimer a été réalisée en 2004 auprès de 1176 médecins généralistes du réseau sentinelle avec un taux de réponse de 43 %. 66 % des praticiens réalisaient le MMSE et 91 % adressaient leurs patients en consultation spécialisée [42]. Cependant, il est évident qu’en pratique courante, sur la durée d’une consultation, le médecin généraliste manque de temps pour évaluer les fonctions cognitives de son patient. Dans une étude suédoise, 69 % des médecins interrogés pensent qu’« il faut plus de temps pour chaque patient » pour améliorer la détection et la prise en charge du patient dément [168]. 79 3.72 - Diagnostic précoce On peut supposer qu'une meilleure connaissance du syndrome dysexécutif et sa mise en évidence pourraient contribuer à améliorer le diagnostic précoce et permettraient d’éviter certains troubles du comportement susceptibles de conséquences fâcheuses telles que des erreurs de gestion financière ou de conduite automobile. Le diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer permet tout d’abord l’instauration d’une prise en charge globale du patient. Les nouvelles classes thérapeutiques, destinées au traitement des démences de type Alzheimer sont d’autant plus utiles qu’elles sont administrées précocement [54]. Actuellement, seul le spécialiste peut initier un traitement par anticholinestérasiques. Une étude observationnelle récente (2006) [22] sur un an a trouvé que les anticholinestérasiques ralentissaient plus le déclin des fonctions exécutives que celui des fonctions mnésiques. Le diagnostic précoce permet de constituer un réseau d’aide autour de la personne malade au fur et à mesure de l’apparition des besoins. Dépister précocement un syndrome dysexécutif permettrait la mise en place d’aides visant à stimuler le patient, à le protéger financièrement et matériellement, à prévenir les complications liées à la maladie. Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer est complexe dans certains cas. Le diagnostic positif de maladie d’Alzheimer repose essentiellement sur le bilan neuropsychologique si le MMSE est > 20 ou si la présentation est atypique. Le bilan neuropsychologique permet d’établir un diagnostic de probabilité en présence de troubles cognitifs spécifiques ainsi que le suivi des troubles et l’évaluation de l’impact des thérapeutiques. Le diagnostic de la démence de type Alzheimer se fait de plus en plus tôt avec la multiplication des consultations de mémoire qui permettent l’analyse précoce de la plainte, du déficit neuropsychologique débutant et de l’imagerie ; cela autorise l’espoir que de futurs médicaments antidégénératifs administrés précocement puissent infléchir l’évolution de la maladie. 80 Le développement des consultations mémoire sur l’ensemble du territoire permettrait un diagnostic de qualité, avec l’accès à des tests neuropsychologiques, une prise en charge pluridisciplinaire et un suivi optimisé des malades. Au 1er décembre 2005, on recensait 273 consultations mémoire, correspondant à un taux de couverture de 86 %. L’objectif est de disposer fin 2007 d’une consultation mémoire pour 15 000 personnes âgées de 75 ans et plus [163]. Le médecin généraliste a une place majeure dans la détection de la maladie d’Alzheimer. Notre étude portait sur 95 patients diagnostiqués Alzheimer au cours de consultations mémoire. Il s’agissait majoritairement de patients ambulatoires adressés par leur médecin traitant, eux même ou leur entourage. Près de 60 % des patients Alzheimer vivent à domicile [163]. 3.8 - Facteurs de risque vasculaire et syndrome dysexécutif Nous avons choisi de rechercher une association entre le syndrome dysexécutif et la présence de facteurs de risque vasculaire dans la maladie d’Alzheimer. D’une part, les facteurs de risque vasculaire constituent des facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer. D’autre part, une association entre le syndrome dysexécutif et certains facteurs de risque vasculaire a été mise en évidence dans quelques études portant sur diverses pathologies. 3.81 - Facteurs de risque vasculaire dans la maladie d’Alzheimer La maladie vasculaire est une cause importante d’affaiblissement cognitif et de démence chez les patients âgés. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence le rôle des facteurs de risque vasculaire dans l’étiologie de la maladie d’Alzheimer [52 ; 123]. 81 Le facteur de prédisposition génétique le plus important dans la maladie d'Alzheimer est la présence d'un allèle e4 sur le gène de l'apolipoprotéine E qui est associé à une augmentation du LDL cholestérol ainsi qu’à une élévation du risque de maladie cardiovasculaire. Plusieurs facteurs de risque vasculaire, notamment à l'âge moyen de la vie, tels que l'hypertension artérielle, le diabète, l’hypercholestérolémie, le tabagisme, la surcharge pondérale, la fibrillation auriculaire, l’athérosclérose, l'hyperhomocystéinémie pourraient être des facteurs de risque de démence et notamment de maladie d’Alzheimer. Les résultats de l’étude de Bidzan et al (2005) [31] ont montré que les facteurs vasculaires sont des facteurs de risque pour la démence de type Alzheimer, mais l’étude ne démontre pas leur impact sur la progression de l’affaiblissement cognitif. Une étude de Luchsinger et al (2005) [142] a trouvé que quatre facteurs de risque vasculaire (le diabète, l’hypertension, les coronaropathies et le tabagisme) étaient associés à une augmentation de l’incidence de la maladie d’Alzheimer. L’incidence augmentait avec le nombre de facteurs de risque vasculaire. La prévention des désordres cognitifs et de la démence constitue un défi majeur pour les années à venir. Les facteurs de risque potentiellement modifiables font naître l’espoir pour la prévention de la maladie d’Alzheimer. La prise en charge des facteurs de risque vasculaire permettrait de retarder l’entrée dans le syndrome démentiel [78]. L’hypertension est l’un des principaux facteurs de risque pour les maladies cérébrovasculaires et est étroitement corrélée avec le déclin cognitif et la démence. Le fonctionnement cognitif est souvent inversement proportionnel aux valeurs de pression artérielle mesurées 15 ou 20 ans auparavant. Actuellement, seul le traitement de l'hypertension a confirmé une efficacité sur la prévention de la démence dans des études prospectives randomisées. L’étude SYST-EUR (2005) [97] et l’étude PROGRESS (2001) [188] ont montré que le traitement de l’hypertension artérielle réduisait respectivement de 50% et de 34 % l’incidence des démences. Plusieurs études épidémiologiques [96 ; 135] ont fait état d’une corrélation positive entre le déclin cognitif et le niveau de pression sanguine dans la maladie d'Alzheimer. Le traitement antihypertenseur diminuerait l’incidence de la maladie d’Alzheimer. Les données provenant d’essais thérapeutiques récents ouvrent la voie à la prévention de la démence (vasculaire ou de type Alzheimer) à l’aide de traitements antihypertenseurs [97]. 82 3.82 - Facteurs de risque vasculaire et syndrome dysexécutif dans diverses pathologies Quelques études ont retrouvé une association entre le syndrome dysexécutif et les facteurs de risques vasculaires dans diverses pathologies : Vicario et al (2005) [234] ont distingué la détérioration cognitive attribuable à l’hypertension de la détérioration cognitive liée au vieillissement normal. Comparés au groupe témoin, les participants hypertendus ont montré davantage de perturbation dans les tests exécutifs. Chez des sujets diabétiques sans démence, Kouta et al (2006) [124] ont montré que la fonction exécutive pouvait être affectée. Selon l’étude de Mast et al (2005) [153], les patients ayant des facteurs de risque vasculaire et un mauvais fonctionnement exécutif présenteraient un risque de dépression particulièrement élevé. Ces résultats étaient en accord avec l’hypothèse de dépression vasculaire et du dysfonctionnement fronto-striatal qui lui est associé. Parmi les patients aux antécédents d’accident vasculaire cérébral, les patients avec un syndrome associant dysexécution et dépression présentaient plus de lésions cérébrales affectant les structures des circuits fronto sous-corticaux. Ces patients présentaient des symptômes dépressifs plus sévères et plus d’atteintes des activités instrumentales de la vie quotidienne [232]. 3.83 - Facteurs de risque vasculaire et syndrome dysexécutif dans la maladie d’Alzheimer Dans notre étude, le syndrome dysexécutif n’était pas associé significativement avec la présence de facteurs de risque cardiovasculaire ni avec leur nombre total . 82,80 % des patients dans le groupe dysexécutif avaient un ou plusieurs facteurs de risque vasculaire versus 90,30 % dans le groupe sans atteinte des fonctions exécutives (p = NS) (tableau 4) 83 Sur les 7 facteurs de risque vasculaire étudiés, le groupe des patients dysexécutifs présentait en moyenne 1,8 facteurs de risque vasculaire ± 1,3 versus 2,1 ± 1,4 dans le groupe des patients sans syndrome dysexécutif ( p = NS ) (tableau 3). Parmi les différents facteurs de risque cardiovasculaire étudiés, ni l’hypertension artérielle, le tabac, le diabète, la fibrillation auriculaire, la coronaropathie ni l’artérite n’étaient associés au syndrome dysexécutif (tableau 6). Cela pourrait être expliqué par le fait que nous avons exclu de notre étude les patients qui présentaient des lésions cérébrales sur l’IRM. La présence d’une hypercholestérolémie était significativement associée au groupe sans syndrome dysexécutif chez nos patients Alzheimer (28,10% dans le groupe dysexécutif vs 61,30 % ; p < 0,001) (tableau 6). Dans l’analyse des résultats, il existe une perte de précision importante concernant la variable hypercholestérolémie qui a été étudiée en variable dichotomique et non en variable continue. Il aurait été intéressant d’effectuer une analyse qualitative des taux de cholestérol de nos patients. Dans notre analyse univariée, les malades qui avaient une hypercholestérolémie avaient moins de risque d'avoir un syndrome dysexécutif (OR = 0,257; IC 95 % [0,10-,61] ; p < 0.01) (tableau 6). L’analyse multivariée ne retrouvait pas de lien entre le cholestérol et les fonctions exécutives. Dans la littérature, nous n’avons retrouvé aucune étude portant sur le cholestérol et le syndrome dysexécutif. D’autres études seront nécessaires pour vérifier ce résultat. Des études d'observation [130 ; 135] ont montré que les patients avec une hypercholestérolémie traitée semblaient avoir moins de risque de démence que les patients non traités. Le traitement de l'hypercholestérolémie n'a pas confirmé son efficacité sur la prévention de la maladie d’Alzheimer. L’étude de Li et al (2005) [138] n’a pas trouvé d’association entre le taux de cholestérol total et le risque de maladie d’Alzheimer chez des sujets de plus de 65 ans. Une étude autopsique de Launer et al (2001) [130] retrouvait une forte association linéaire entre l’augmentation du taux sérique de HDL - cholestérol en fin de vie et un nombre croissant de plaques neuritiques néocorticales. Mielke et al (2005) [162] ont montré qu’un niveau élevé de cholestérol au grand âge était associé à un risque réduit de démence, ce qui est en contradiction avec les études précédentes suggérant qu’un taux élevé de cholestérol en milieu de vie est un facteur de risque pour une démence ultérieure. 84 Le rôle probable des facteurs de risque vasculaire a été mis en évidence dans la maladie d’Alzheimer. D’importantes études prospectives avec un suivi au long court seront nécessaires pour rechercher le rôle exact des facteurs de risque vasculaire dans l’étiologie et l'évolution de la maladie d’Alzheimer. Il serait intéressant de prendre en compte les différentes variantes neuroanatomiques de maladie d’Alzheimer et de chercher une association des facteurs de risque vasculaire avec le syndrome dysexécutif. 3.9 - Anosognosie et syndrome dysexécutif L’anosognosie est définie comme une aptitude affaiblie à reconnaître la présence ou à apprécier le degré de sévérité des déficits de fonctionnement sensoriel, perceptuel, moteur, affectif ou cognitif. Selon la classification du Groupe de Réflexion sur l’Evaluation des Fonctions Exécutives (GREFEX), l’anosognosie pourrait être une manifestation du syndrome dysexécutif [89]. Nous avons recherché chez des patients Alzheimer si l’anosognosie était plus fréquente chez les patients dysexécutifs que chez les patients sans syndrome dysexécutif. Nous avons défini cliniquement l’anosognosie par les différences entre l’autoévaluation subjective du patient (Mac Nair simplifié (annexe VII) ou Questionnaire de Plainte Cognitive (annexe VIII) et ses performances lors du bilan neuropsychologique. Notre étude portant sur une population Alzheimer, les troubles mnésiques étaient par définition toujours présents. Pour l’évaluation de l’anosognosie, l’ensemble des sujets n’a pas été soumis au même test. Deux tests ont été utilisés. Au moment du bilan neuropsychologique, la plainte mnésique de chaque patient a été évaluée soit par le questionnaire simplifié de Mac Nair (86 patients) soit par le Questionnaire de Plainte Cognitive (7 patients). Un score normal au questionnaire simplifié de Mac Nair ou à celui du Questionnaire de Plainte Cognitive définissait l’anosognosie. Cela signifiait que le patient n’avait pas conscience de ses troubles. Nous n’avons pas retrouvé dans la littérature d’étude portant sur la concordance des résultats entre le questionnaire simplifié de Mac Nair et le Questionnaire de Plainte Cognitive. 85 Dans notre étude, il n’existait pas d’association significative entre le syndrome dysexécutif et l’anosognosie (64,10 % vs 54,80 % ; p = NS) (tableau 4). Quelques études ont recherché une relation entre le syndrome dysexécutif et l’anosognosie. Les résultats étaient discordants. Dans leur étude, Michon et al (1994) [161] avaient mis en évidence une relation entre l’anosognosie et le dysfonctionnement exécutif dans la maladie d’Alzheimer. Le score d’ « anosognosie » était défini comme étant la différence entre les évaluations du patient et de sa famille. Ce score était fortement corrélé avec le « score frontal », défini comme étant la somme des scores du test de tri des cartes du Wisconsin, de la fluence verbale, des séries graphiques de Luria, et aux « comportements de type frontal » (préhension, utilisation, comportements d’imitation, inertie, indifférence). Cette étude montrait que dans la maladie d’Alzheimer, l’anosognosie n’était pas liée au degré de détérioration cognitive mais résultait en partie du trouble exécutif. L’étude de Kashiwa et al (2005) [116] retrouvait une association entre l’anosognosie et la fonction d’inhibition. L’anosognosie semblerait être associée à l’affaiblissement de la réponse d’inhibition. Dans l’étude de Vogel et al (2005) [235], l’anosognosie était significativement corrélée aux symptômes de comportement frontal et à une hypoperfusion dans le gyrus frontal inférieur droit. Elle n’était pas significativement associée aux tests exécutifs. Antoine et al (2004) [14] ont comparé les résultats de trois recherches sur l’anosognosie chez les patients Alzheimer. La prévalence de l’anosognosie variait de 23 à 75 %. Ils ont montré que les meilleurs outils de prédiction neuropsychologique de l’anosognosie étaient le Trail Making Test et le test de tri des cartes du Wisconsin. Ces deux tests évaluent les fonctions exécutives. L’anosognosie était associée à une hypoperfusion du lobe frontal dorsolatéral droit. Dans la maladie d’Alzheimer, l’anosognosie pourrait en partie résulter d’une atteinte des fonctions exécutives. 86 Il n’existe pas de critère précis pour définir l’anosognosie. En pratique clinique, le manque de conscience peut être défini de plusieurs façons. Comme dans notre étude, l’anosognosie peut être définie par le décalage entre l’auto-évaluation du patient et l’évaluation clinique d’un professionnel de santé. Elle peut également être définie par le décalage entre l'évaluation du patient et celle de l’aidant principal. Les avantages, limites, et équivalence des différentes méthodes sont discutées. Si l’aidant est impliqué dans l’évaluation, l’impact du fardeau familial a été considéré comme un biais méthodologique systématique. Dans l'évaluation clinique, les propriétés psychométriques doivent également faire l’objet de discussions [14]. Comme dans la plupart des études, notre évaluation de la plainte cognitive portait sur des points précis de l'anosognosie, ne prenant pas en compte une vision globale du manque de conscience. On peut se poser la question de la validité de notre critère d’anosognosie. La prévalence est largement fonction des choix méthodologiques et de la définition conceptuelle de l’anosognosie. Dans notre étude, 61 % des patients étaient anosognosiques (tableau 4). Starkstein et al (2006) [214] étudièrent une série de 750 patients avec une maladie d’Alzheimer au stade léger. L’anosognosie fut définie en comparant les résultats des patients et de leur aidant principal au questionnaire « Anosognosia Questionnaire-Dementia ». L’étude retrouvait que les premiers symptômes d’anosognosie étaient une perte partielle ou complète de conscience des troubles de l’orientation dans des endroits inconnus ; des oublis de la place des objets, des appels téléphoniques ainsi que de la date ; des troubles dans la compréhension de dialogue. Leurs auteurs ont montré que dans la maladie d’Alzheimer, l’anosognosie se manifestait également en tant que faible conscience des déficits dans les activités de la vie quotidienne (ADL et IADL), faible conscience des symptômes de dépression et de désinhibition. La fréquence de l’anosognosie augmentait significativement avec la sévérité de la démence, mais elle était déjà présente chez au moins 10 % des patients avec une démence légère. L’apathie était significativement associée à l’anosognosie. Ils n'ont pas évalué les fonctions exécutives. De nombreuses théories ont été proposées pour expliquer le manque de conscience des déficits neurologiques ou cognitifs. Selon les modèles neuropathologiques, la présence d'une anosognosie dépendrait de la localisation et de la sévérité des atteintes cérébrales. L'atteinte des régions frontales pourrait entraîner une anosognosie. 87 A partir d'une revue de la littérature, Trouillet et al (2003) [228] ont mis en évidence plusieurs points importants. Dans la maladie d'Alzheimer, le terme d'anosognosie ne décrirait pas un phénomène unique expliqué par une théorie unique mais correspondrait à la perturbation de divers mécanismes neurologiques, neuropsychologiques et psychopathologiques. Le manque de conscience ne devrait plus être considéré comme une catégorie mais suivant une approche dimensionnelle. Il y aurait une grande quantité de niveaux d’anosognosie qui pourrait varier d’un moment à l’autre et pendant la progression de la maladie. Les mécanismes neurologiques, neuropsychologiques et psychopathologiques impliqués dans l’anosognosie coexisteraient à différents degrés. Ils dépendraient, d’une part, de la sévérité de la maladie et du type de déficits, et d’autre part du vécu et de la personnalité du patient, de son support familial, mais aussi de la perception sociale de la maladie. Dans notre étude, il n’existait pas d’association entre le syndrome dysexécutif et l’anosognosie. Nous avons utilisé la forme abrégée du questionnaire de Mac-Nair ou le Questionnaire de Plainte Cognitive qui ne comporte qu’une série de huit questions. On peut se demander si les résultats auraient été identiques avec l’utilisation d’outils plus complets. Les patients anosognosiques ne se plaignent pas, par définition, de troubles mnésiques alors qu’il existe une atteinte des fonctions mnésiques. En présence d’une atteinte des fonctions exécutives, la recherche de troubles cognitifs associés pourrait aider au diagnostic précoce de maladie d’Alzheimer. Nous avons souligné les problèmes méthodologiques et conceptuels pour l’évaluation de l’anosognosie. Il semble intéressant de réaliser d’autres études évaluant la relation entre l’anosognosie et le dysfonctionnement exécutif dans la maladie d’Alzheimer couplée à la réalisation d’imagerie fonctionnelle. Les mécanismes physiopathologiques de manque de conscience sont mal connus et les études sont essentiellement des travaux descriptifs. Ces recherches pourraient permettre une meilleure compréhension de l’anosognosie dans la maladie d’Alzheimer. 88 3.10. - Troubles psychocomportementaux et syndrome dysexécutif La maladie d’Alzheimer, caractérisée par des déficits neuropsychologiques, présente une fréquence élevée de troubles psychocomportementaux. Ces troubles sont associés à un déclin fonctionnel indépendamment de l’altération des fonctions cognitives [218]. Dans notre étude, nous avons évalué les troubles psychocomportementaux à partir de l'Inventaire Neuropsychiatrique (tableau 5). L’apathie (82,11 %) et la dysphorie / dépression (70,53 %) étaient les deux troubles les plus fréquents, puis l’irritabilité (46,32 %), l’anxiété (46,32 %), les troubles du sommeil (41,05 %), les troubles de l’appétit (28,42 %), l’agitation / agressivité (26,32 %), les idées délirantes (22,11 %), les hallucinations (7,37 %), le comportement moteur aberrant (6,31 %) et la désinhibition (1,1 %). Aucun patient n’était euphorique. L’apathie était présente chez 89,10 % des patients avec syndrome dysexécutif versus 67,70 % sans syndrome dysexécutif (tableau 5). La dysphorie / dépression était présente chez 71,90 % des patients avec syndrome dysexécutif versus 67,70 % (tableau 5). Nos résultats étaient concordant avec ceux des études antérieures. Lyketsos et al (2002) [145] ont trouvé que les troubles psychocomportementaux les plus fréquents chez les patients déments étaient l’apathie, la dysphorie et l’agressivité. Dans leur étude, Toledo et al (2004) [224] ont montré que l’apathie était le trouble plus fréquent (93,8 %), suivi de l’irritabilité (81,1 %), de l’anxiété (75 %), de la dysphorie (71,8%). De même, Craig et al (2005) [53] ont montré que chez 435 patients Alzheimer, le trouble le plus fréquent était l’apathie (75 %). Les troubles dépressifs et apathiques étaient les premiers à apparaître. Cummings et al (2005) [56] ont trouvé des résultats identiques. 89 L’identification de ces troubles comportementaux est essentielle en raison de l’incidence diagnostique et pronostique. Sur le plan pronostique, la présence de troubles comportementaux perturbe l’ensemble des activités tant dans la vie quotidienne, que relationnelle et professionnelle, et retentit donc sur l’autonomie. L’atteinte du lobe frontal est classiquement tardive dans maladie d’Alzheimer mais on connaît des formes de la maladie, histologiquement confirmées, qui se traduisent précocement par l’association de troubles du comportement et des fonctions exécutives. Nous avons trouvé intéressant de comparer dans le cadre de la maladie d’Alzheimer la fréquence des troubles psychocomportementaux selon la présence ou non d’un syndrome dysexécutif. Dans notre étude, le nombre total de troubles psychocomportementaux était significativement associé au syndrome dysexécutif. Parmi les 12 troubles étudiés, le groupe des patients dysexécutifs en présentait 3,6 ± 1,8 versus 2,7 ± 1,5 ; p < 0,05 (tableau 3). Les manifestations non cognitives dans la maladie d’Alzheimer sont multifactorielles. Elles sont en relation avec des lésions neuroanatomiques, des facteurs psychocomportementaux et environnementaux [69]. Dans la maladie d’Alzheimer, les circuits préfrontaux peuvent être atteints. Cela pourrait expliquer la présence de troubles comportementaux de type frontal. Le rôle du lobe préfrontal est considéré comme prépondérant pour expliquer certains troubles observés. Dans notre étude, l’apathie était le seul trouble psychocomportemental significativement associé au syndrome dysexécutif (OR : 3,88 , IC 95 % [1.31-11.51] ; p < 0,05) (tableau 5). De nombreux troubles comportementaux ont été rapportés dans la pathologie frontale. Ils incluent notamment l’aboulie, l’apathie, l’aspontanéité, le mutisme akinétique, l’inertie, l’état de pseudo-dépression, la distractibilité, l’impulsivité, la désinhibition, le comportement hyperkinétique, la moria et l’euphorie « niaise », l’état de pseudopsychopathie, les persévérations, les stéréotypies, les digressions, les confabulations, l’indifférence, l’anosognosie, la labilité émotionnelle, les troubles des conduites sociales et les comportements d’imitation. 90 Le Groupe de Réflexion sur l'Evaluation des Fonctions Exécutives (GREFEX) a proposé une classification des principaux troubles comportementaux de type frontal [89]. Ils ont été définis selon des critères précis, regroupés selon leur présentation clinique, sans hypothèse sur le mécanisme du déficit, et classés en fonction du degré de spécificité. Principaux troubles comportementaux de type frontal. : - Spécifiques : - Apathie ,hypoactivité globale avec aboulie et/ou aspontanéité - Hyperactivité globale avec distractibilité et/ou impulsivité et/ou désinhibition - Persévération de règles opératoires et comportement stéréotypé - Syndrome de dépendance à l’environnement - En faveur ou à l’étude : - Confabulation et paramnésies reduplicatives - Anosognosie et anosodiaphorie - Troubles émotionnels et du comportement social - Troubles du comportement alimentaire, sexuel et sphinctérien GREFEX 2001[89] Stout et al (2003) [218] ont montré que les troubles comportementaux de type frontal se produisaient avec une fréquence plus élevée chez les patients Alzheimer que chez les sujets témoins. Il existait une association entre la sévérité de la démence et la sévérité des syndromes comportementaux de type frontal. Les syndromes comportementaux de type frontal se majoraient avec la progression de la maladie. La perte d’autonomie associée à des syndromes comportementaux de type frontal était indépendante du déclin cognitif. Comme dans notre étude, Back-Madruga et al (2002) [15] ont trouvé que les patients Alzheimer qui avaient un syndrome dysexécutif présentaient plus de troubles psychocomportementaux que le groupe de patients Alzheimer sans syndrome dysexécutif. 91 En utilisant les données de la littérature, nous essayons de rapporter les relations entre l’altération des fonctions exécutives et les troubles psychocomportementaux affectifs, psychotiques, d’activité et végétatifs dans la maladie d’Alzheimer. Plusieurs études ont retrouvé des troubles exécutifs dans la schizophrénie et dans le trouble bipolaire où les troubles psychotiques et affectifs sont au premier plan. 3.10.1 - Troubles d’activité, troubles végétatifs et syndrome dysexécutif Nous n’avons pas retrouvé d’association significative entre agitation et syndrome dysexécutif (OR : 1,759 ; IC 95 % [0,62-4,98] ; p = NS) (tableau 5). Senanarong et al (2004) [207] ont suggéré que l’agitation était liée au syndrome dysexécutif. Le dysfonctionnement du lobe frontal pourrait prédisposer les patients Alzheimer à l’agitation en exagérant leurs réponses comportementales à de nombreux types de troubles psychopathologiques coexistants et aux provocations environnementales. Hormis quelques études sur l’agitation, nous n’avons pas retrouvé dans la littérature de relation entre le syndrome dysexécutif et les autres troubles végétatifs et d’activité dans la maladie d’Alzheimer. Ces troubles ont pourtant été classés par le Groupe de Réflexion sur l'Evaluation des Fonctions Exécutives (GREFEX) [89] parmi les troubles comportementaux de type frontal. Dans notre étude, le syndrome dysexécutif n’était pas significativement associé aux troubles d’activité et aux troubles végétatifs (agitation / agressivité, comportement moteur aberrant, désinhibition, troubles du sommeil, troubles de l’appétit) (tableau 5). 92 3.10.2 -Troubles psychotiques et syndrome dysexécutif Dans notre étude, nous n’avons pas retrouvé d’association entre les troubles psychotiques et le syndrome dysexécutif : 9,4 % des patients avec un trouble exécutif présentaient des hallucinations contre 3,2 % pour les patients sans trouble exécutif (p = NS) (tableau 5). Dans chaque groupe, 22 % avaient des idées délirantes (p = NS) (tableau 5). Ropacki et al (2005) [200] ont passé en revue des études publiées entre 1990 et 2003 sur la prévalence, l’incidence et la persistance des troubles psychotiques de la maladie d’Alzheimer. Sur un total de 55 études, comprenant 9749 sujets, les troubles psychotiques ont été signalés chez 41 % des patients. La fréquence des idées délirantes étaient de 36 % et celle des hallucinations de 18 %. La fréquence des troubles psychotiques était moins importante dans notre étude (idées délirantes 22,11 %, hallucinations 7,37 %) (tableau 5). Les patients avec une maladie d’Alzheimer sévère étaient exclus de l’étude. Dans leur étude, Swanberg et al (2004) [222] ont montré que les patients Alzheimer définis comme ayant un trouble exécutif présentaient plus de troubles psychotiques. L’émergence de troubles psychotiques au cours des 12 mois dans le groupe de patients avec un syndrome dysexécutif était 5 fois plus élevée que dans le groupe sans syndrome dysexécutif. Dans la maladie d’Alzheimer, les troubles psychotiques ne sont pas les troubles psychocomportementaux les plus fréquents et nous n’avons pas retrouvé d’association entre les troubles psychotiques et le syndrome dysexécutif chez nos patients Alzheimer au stade léger à modéré. Ceci pourrait être expliqué par l’absence de suivi longitudinal de notre population. Ce suivi aurait pu mettre en évidence le rôle prédictif du syndrome dysexécutif dans la survenue de troubles psychotiques. Kravariti et al (2005) [125] ont suggéré que le dysfonctionnement exécutif chez des patients avec des troubles psychotiques pourrait être davantage associé à leur type de symptômes qu’à leur diagnostic. Dans la schizophrénie, il existe une désorganisation de la pensée (raisonnement illogique, coq à l’âne, discours franchement incohérent). L’existence de déficit exécutif (planification du 93 discours) peut expliquer ces troubles. Les patients schizophrènes présentent une incapacité à exercer et à maintenir un contrôle volontaire de leur comportement, à formuler, à initier, à exécuter des plans d’action et à s’adapter à leur environnement en temps réel et dans l’avenir. Ils sont déficitaires dans les tâches exécutives. Les troubles sont liés à un dysfonctionnement frontal [164]. Une étude de Martinez-Aran et al (2002) [152] a étudié la fonction exécutive chez des patients schizophrènes et des patients bipolaires euthymiques. Des affaiblissements de l’attention et des fonctions exécutives ont été trouvés à la fois chez des patients schizophrènes et chez leurs parents au premier degré non atteints. Le syndrome dysexécutif pourrait être un marqueur de vulnérabilité familiale. Tabares-Seisdedos et al (2003) [223] ont recherché les relations entre les déficits exécutifs / attentionnels chez des patients schizophrènes ou bipolaires et leur origine familiale. Des déficits neurocognitifs sont bien documentés chez des patients avec schizophrénie et leurs parents de premier degré non atteints. Les résultats sont compatibles avec l’existence de certains facteurs génétiques communs aux deux maladies. L’implication des systèmes cérébraux affectés est similaire dans les deux cas. Zalla et al (2004) [241] ont montré que des différences dans les performances cognitives des patients schizophrènes et bipolaires semblaient être plus réduites qu’attendues. Les schémas de dysfonctionnement exécutif étaient semblables dans les deux groupes, mais quantitativement plus marqués chez les schizophrènes. Une sensibilité accrue à l’interférence et une inhibition réduite pourraient être des indicateurs transnosographiques d'une vulnérabilité familiale à la schizophrénie et aux désordres bipolaires. 3.10.3 -Troubles affectifs et syndrome dysexécutif 3.10.31 - Dépression et syndrome dysexécutif L’existence d’un syndrome dysexécutif dans le trouble bipolaire est reconnue. Quraishi et al (2002) [189] ont montré que tous les processus exécutifs (planification, conceptualisation abstraite, coordination) étaient touchés chez les patients bipolaires. La performance aux tests de fonction exécutive était sensible à la présence de symptômes même 94 résiduels, mais elle pourrait être normale chez certains patients avec un trouble bipolaire léger bien stabilisé. Baudic et al (2004) [21] ont montré que des patients unipolaires déprimés présentaient des performances significativement inférieures à celles des témoins sur pratiquement toutes les tâches exécutives. Les troubles exécutifs étaient corrélés à la sévérité de la dépression. Les patients ayant un épisode dépressif majeur présentaient les déficits dans les fonctions d’attention et d’exécution. Les fonctions exécutives dans les dépressions sévères étaient plus atteintes que dans les légères [171]. Dans des études antérieures chez le sujet âgé, dépression et syndrome dysexécutif pouvaient être associés ou non. Alexopoulos et al (2002) [4] ont décrit les caractéristiques du syndrome dysexécutif associé à une dépression chez le sujet âgé non dément. Ce syndrome s’accompagnait d’altérations des fonctions exécutives. Il existait peu de troubles cognitifs, mais la personne trouvait moins d’intérêt dans les activités de la vie quotidienne. Les activités instrumentales de la vie quotidienne étaient altérées, d’autant plus que la dépression évoluait. Ce syndrome était souvent résistant aux traitements antidépresseurs habituels et récidivait fréquemment. Un « syndrome de dépression – dysfonctionnement exécutive » pouvait se rencontrer dans le grand âge. Les résultats cliniques, neuropathologiques et d’imagerie neurologique suggéraient que des dysfonctionnements frontostriatales contribuaient au développement à la fois de la dépression et du dysfonctionnement exécutif dont il influence l’évolution. La vascularisation cérébrale étudiée par la méthode SPECT montrait que les états chroniques dépressifs s’accompagnaient d’une hypovascularisation frontale chez la personne âgée. Kiosses et al (2001) [120] ont montré chez des sujets âgés que le dysfonctionnement exécutif était associé à la rechute et à la récidive d’une dépression majeure. Il était également associé à la présence de symptômes dépressifs résiduels. Ces observations, si elles sont confirmées aideront les cliniciens à identifier les malades ayant besoin d’un suivi vigilant. Les sujets avec une dépression et un syndrome dysexécutif avaient plus d’atteinte fonctionnelle que les sujets sans syndrome dysexécutif. Il serait intéressant d’étudier le rôle des voies préfrontales 95 spécifiques qui conduisent à la prédisposition ou à la persistance de symptômes dépressifs chez les patients âgés. On peut donc se demander si il existe une association entre dépression et syndrome dysexécutif chez les patients Alzheimer. La maladie d’Alzheimer présente fréquemment un tableau de dépression et de démotivation. Dans notre étude, 70,53 % des patients étaient dysphoriques. Nous n’avons pas mis en évidence d’association entre dysphorie et syndrome dysexécutif chez les patients Alzheimer (p = NS) (tableau 5). Les résultats d’études portant sur la relation entre la dysphorie et le dysfonctionnement exécutif dans la maladie d’Alzheimer étaient divergents. Dans la maladie d’Alzheimer, le tableau dépressif ne correspond pas aux classifications internationales (DSM IV). Il est rare de constater des épisodes dépressifs majeurs. Il s’agit dans la majorité des cas de symptômes dépressifs. Emoussement affectif et perte de motivation peuvent être liés à une dépression mais ils surviennent fréquemment en dehors de toute dysphorie, notamment au cours des affections organiques cérébrales dont ils constituent les manifestations psychocomportementales les plus fréquentes. Différentes études montrent qu'apathie et dépression ont des corrélats anatomo-fonctionnels et neuropsychologiques distincts. Comme dans notre étude, McPherson et al (2002) [157] qui avaient utilisé l'Inventaire Neuropsychiatrique n’avaient montré aucune relation entre la dysphorie et le dysfonctionnement exécutif. Starkstein et al (2005) [215] ont examiné la stabilité dans le temps des symptômes de dépression majeure et mineure et d’apathie dans un échantillon de 65 patients Alzheimer présentant des symptômes dépressifs lors de l’examen initial. Les patients ont subi 17 mois plus tard une évaluation psychiatrique. La moitié de la cohorte ne présentait pas de dépression lors du second examen et faisait preuve d’une amélioration significative des symptômes de tristesse, remords, idées suicidaires, troubles du sommeil, perte d’intérêt, perte d’énergie, pensées morbides, retrait de toute vie sociale, changement psychomoteur, modification de l’appétit et du poids ainsi que des symptômes d’anxiété. Il n'y avait pas de changement 96 significatif sur les scores d’irritabilité ou d’apathie. L’étude a montré la spécificité des symptômes dépressifs chez des patients Alzheimer. Elle a suggéré que l’apathie et la dépression étaient deux domaines comportementaux différents. Dans des études antérieures [145], la dysfonction exécutive, le handicap et la dépression ont été corrélés chez des patients Alzheimer. L’utilisation d’échelles d’évaluation comportementale différentes pourrait en partie expliquée la divergence des résultats. Dans leurs études, l’apathie pourrait avoir contribué à élever le score de dépression car les échelles de dépression utilisées incluaient des critères relevant de l’apathie. Il est donc nécessaire, sur le plan pratique et théorique, de distinguer ces deux syndromes. L'Inventaire Neuropsychiatrique permet un diagnostic différentiel entre dépression et apathie. Il s’agit de deux troubles affectifs distincts. En cas de syndrome dysexécutif isolé, les malades seraient apathiques plutôt que profondément déprimés. Les changements de personnalité étaient plus significatifs que ceux qui se produisaient en cas de dépression sans syndrome dysexécutif [68]. 3.10.32 - Apathie et syndrome dysexécutif Dans notre étude, l’apathie était le trouble psychocomportemental le plus fréquent (82,11 %) (tableau 5). L’apathie a été répertoriée comme l’un des changements les plus fréquents associés à la maladie d’Alzheimer. Elle est présente en moyenne chez 70 % des patients [56 ; 218]. L'apathie était le seul trouble associé significativement au syndrome dysexécutif en analyse univariée (OR : 3,88 , IC 95 % [1.31-11.51] ; p < 0,05) (tableau 5). Plusieurs études étaient en accord avec nos résultats. L’apathie était fréquente dans les premiers stades de la maladie d’Alzheimer. Ready et al (2003) [194] ont trouvé que le syndrome dysexécutif et l'apathie étaient présents au stade précoce de la maladie. L’apathie était caractérisée par l’indifférence, le désengagement avec passivité. Il existe une perte d’enthousiasme, d’intérêt, d’empathie et d’engagement personnel. 97 Mc Pherson et al. (2002) [157] ont trouvé une relation entre le dysfonctionnement exécutif et l’apathie. L’apathie n’était liée ni à la sévérité de l’affaiblissement cognitif ni à des anomalies neuropsychologiques non exécutives. L’apathie et la dysphorie étaient sans relation. Contrairement à l’apathie, la dysphorie n’était pas liée au dysfonctionnement exécutif. Dans notre étude, l’apathie était significativement associée à la perte d’autonomie (p < 0.05 avec IADL et ADL) (tableaux 10 et 8). Selon l'étude de Boyle et al (2003) [38], les déficits des fonctions exécutives dans la maladie d’Alzheimer étaient associés à des symptômes neuropsychiatriques tels que l’apathie ainsi qu’à une perte d’autonomie. Dans notre étude, bien que significativement associée au syndrome dysexécutif en analyse univariée, l’apathie était également fréquente chez les patients Alzheimer sans syndrome dysexécutif (67,70 %) (tableau 5). Lors de l’analyse multivariée, l’association avec le syndrome dysexécutif n’était pas retrouvée. Nous n’avons pas recherché de corrélation avec les autres tests des fonctions exécutives (Trail making test B, test de Stroop, test de tri des cartes du Wisconsin). Il est possible qu’apathie et dysfonctionnement exécutif se produisent en même temps parce que les deux sont provoqués par des circuits distincts mais se recoupant. Cela pourrait expliquer leur association fréquente mais non obligatoire. En imagerie fonctionnelle, la présence d’apathie chez les patients Alzheimer était associée à une hypoperfusion plus sévère dans les régions frontales. Des circuits frontaux sous-corticaux ayant leur origine dans des régions du cortex frontal et assurant la fonction exécutive et la motivation ont été identifiés [38]. L’imagerie neuronale et les tests neuropsychologiques suggéraient que l’apathie chez les patients Alzheimer était liée à un défaut du circuit cingulaire sous- cortical antérieur via les structures limbiques. 98 Marshall et al (2006) [149] ont trouvé que l’apathie chronique dans la maladie d’Alzheimer était corrélée à un ensemble de dégénérescences neurofibrillaires plus important dans le cortex cingulaire antérieur. L’apathie est fréquente dans diverses maladies neuropsychiatriques, mais on connaît peu de choses sur sa physiopathologie. Benoit et al (2004) [27] soulignaient le fait que les composants cognitifs, comportementaux et affectifs de la motivation provenaient de différents circuits frontaux sous-corticaux. L’hypoperfusion préfrontale gauche était impliquée dans l’émoussement émotionnel ainsi qu’il a été souvent montré dans les désordres dépressifs. Dans notre étude, bien que n’apparaissant plus en analyse multivariée, l’apathie était le trouble psychocomportemental le plus fréquent (82,11 %) (tableau 5) et significativement associé au syndrome dysexécutif en analyse univariée. Une caractérisation plus poussée du syndrome dysexécutif et des troubles psychocomportementaux chez les patients Alzheimer faciliterait le développement et l’évaluation d’intervention pharmacologiques. 3.11. - Symptômes cognitifs, comportementaux et autonomie Dans notre étude, le syndrome dysexécutif était significativement associé avec la perte d’autonomie (ADL et IADL) (tableau 2) d’une part, et avec l’apathie (tableau 5) ainsi qu’ avec la sévérité de la démence (tableau 3) d’autre part. Il nous a semblé intéressant de comparer les variables significativement associées au syndrome dysexécutif (tableaux 8 à 11) chez les patients dépendants et indépendants pour les activités de la vie quotidienne (ADL) et les activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL). Nos résultats suggéraient que des symptômes spécifiques cognitifs et comportementaux étaient associés à une altération fonctionnelle chez les patients Alzheimer. 99 La fréquence des troubles psychocomportementaux était de 96,84 % (tableau 4). Celle de la perte d’autonomie était de 20 % pour les ADLs (tableau 8) et de 66,3 % pour les IADL (tableau 10). Les manifestations non cognitives ne sont pas négligeables. Il est donc nécessaire que le médecin généraliste ait une bonne connaissance des symptômes notamment ceux peu spécifiques mais fréquents de la maladie. Les principaux troubles psychocomportementaux étaient l’apathie (82,1 %), la dysphorie (70,53 %), l’anxiété (46,32 %) et l’irritabilité (46,32 %) (tableau 5). L’identification de ces troubles est essentielle pour ses implications diagnostiques et pronostiques. Les symptômes neuropsychiatriques sont associés au déclin cognitif, à un handicap élevé dans les activités journalières [56]. La présence de troubles psychocomportementaux perturbe l’ensemble des activités tant dans la vie quotidienne, que relationnelle et professionnelle. Elle retentit sur l’autonomie [53]. La détection précoce des troubles psychiatriques associés à la maladie d’Alzheimer et le traitement de ces troubles pourraient avoir un impact significatif sur l’évolution de la maladie et sur la diminution du fardeau des proches. L’apathie, significativement associée au syndrome dysexécutif dans notre étude, a été liée à des défauts plus importants dans des activités journalières et à un degré plus important de déclin fonctionnel dans d'autres études. Senanarong et al (2005) [206], Stout et al (2003) [218] ont montré que les symptômes comportementaux de type frontal avaient un retentissement sur l’autonomie dans la maladie d’Alzheimer. L’apathie était associée à des difficultés lors des activités de base de la vie courante (ADLs), tandis que le dysfonctionnement exécutif était plus lié à une dégradation des activités instrumentales (IADLs). Dans une étude rétrospective de Derouesné et al (2002) [67], l’apathie semblait être un outil de prédiction du déclin fonctionnel plus performant que le score au MMSE dans les débuts de la maladie d’Alzheimer. Dans notre étude, l’apathie était significativement associée à la perturbation des activités journalières tant pour les ADLs (OR = ∞ ; p < 0,05) (tableau 8) que pour les IADLs (OR = 3,6; IC 95 % [1.2-10,8] ; p < 0,05) (tableau 10). 100 % des patients dépendant pour les ADLs (ADL < 3) étaient apathiques versus 77,63 % des patients indépendants pour les ADLs (ADL ≥ 3) (tableau 8). 88,9 % des patients dépendant pour les IADLs (IADL < 2) étaient apathiques versus 68,8 % des patients indépendants pour les IADLs (IADL ≥ 3) (tableau 10). 100 Dans notre étude, la perte d’autonomie était également associée à la sévérité de la démence. Le score de MMSE était significativement associé à la dépendance pour les ADLs (p < 0.01) et les IADLs (p < 0.001) (tableaux 9 et 11). Les patients dépendants pour les ADLs étaient à un stade modéré (MMSE 20,2 ± 5,00) tandis que les patients non dépendants étaient à un stade léger de la maladie (MMSE 16,8 ± 4,56) (tableau 9). Les patients dépendants pour les IADLs étaient à un stade modéré (MMSE 23,2 ± 4,7) tandis que les patients non dépendants étaient à un stade léger de la maladie (MMSE 17,6 ± 4,5) (tableau 11). Nous avons trouvé que le statut fonctionnel était associé au déclin cognitif. L’étude PAQUID (2004) [17] a montré un déclin des atteintes fonctionnelles dans le suivi à 10 ans d’une population de 2406 sujets français de plus de 75 ans. Elle a évalué la dépendance pour les activités de base de la vie quotidienne. La réalisation de ces activités est indispensable à la vie de tous les jours. La dépendance pour une seule d'entre elles nécessite l'intervention d'une aide extérieure. Parmi les sujets déments, 57 % avaient une dépendance pour au moins une de ces activités et 14 % avaient une dépendance lourde (dépendance pour 3 activités ou plus). Cette dépendance variait selon le stade de la maladie, passant pour la dépendance totale de 5 % pour le stade léger (MMSE > 20), à 14 % pour le stade modéré (MMSE entre 16 et 20), et à 25 % pour le stade modérément sévère (MMSE entre 10 et 15). Ces chiffres étaient respectivement de 26 %, 46 %, et 65 % pour la dépendance partielle. Derouesné et al (2002) [67] ont étudié le déclin fonctionnel chez 172 patients Alzheimer. De légères perturbations des ADLs, surtout pour s’habiller et marcher furent observées dans la maladie d’Alzheimer à ses débuts. Il y avait une corrélation mais pas de parallélisme entre le déclin fonctionnel et le déclin cognitif. Les perturbations en ADLs ne différaient de façon significative que chez les patients avec une démence sévère (MMSE < 10). Il y avait une grande variation parmi les patients en ce qui concerne tant le type de déclin fonctionnel que son rythme. Le déclin le plus précoce des IADLs impliquait l’aptitude à gérer les finances et les courses qui était plus fréquemment perturbée que l’aptitude à se servir du téléphone, à voyager ou à prendre les médicaments. 101 La perturbation de certaines activités quotidiennes constitue un marqueur sensible de la détérioration intellectuelle. L’étude PAQUID (2004) [18] a montré que quatre éléments d’autonomie sont significativement associés à un risque élevé de démence et de maladie d’Alzheimer : la capacité à utiliser seul le téléphone, à conduire son véhicule ou prendre seul les transports en commun, à gérer son budget, à prendre seul ses médicaments. Ces 4 activités étaient évaluées dans notre étude par l’échelle simplifiée des activités instrumentales de la vie quotidienne de Lawton (IADL) [132]. La prévalence de la démence était 12 fois plus faible chez les sujets indépendants pour ces 4 activités. A l’opposé, le risque de développer une démence trois ans plus tard augmentait avec un score important de dépendance aux IADLs [18]. Le risque de démence augmentait de 10,6 chez les sujets dépendants pour un IADL, et de 318,4 chez ceux dépendants pour les quatre IADLS (p < 0.001) comparé à des sujets indépendants. Ces quatre IADLs nécessitent la mise en jeu de capacités d’initiative et de planification pour initier un comportement dirigé vers un but et organiser une action. Leur atteinte était fortement associée au syndrome dysexécutif dans notre étude (0,85 ± 0,82 dans le groupe dysexécutif vs 2,57 ± 0,98 ; p < 0,001) (tableau 2). Les mesures cliniques habituelles de la fonction exécutive permettraient de prédire le statut fonctionnel des adultes âgés [23]. 3.12. - Conséquences cliniques du syndrome dysexécutif Il est important de procéder à une évaluation cognitive et d’aboutir à un diagnostic préliminaire de la maladie d’Alzheimer dans le cadre de soins primaires. En plus de démarrer un traitement anticholinestérasique, le médecin doit rechercher un retentissement des troubles cognitifs constatés sur les activités de la vie quotidienne. Les patients Alzheimer qui vivent seuls peuvent devenir des cibles pour l’exploitation financière et personnelle et courent le risque de perte d'autonomie. De façon générale, les services de soins primaires ne sont pas équipés pour coordonner ces services additionnels ni pour fournir des soins suivis [85]. 102 Comme nous l’avons montré dans notre étude, la présence d’un syndrome dysexécutif est un élément aggravant chez les patients Alzheimer. Repérer précocement les patients avec un syndrome dysexécutif pourrait permettre : - d’identifier précocement les patients à risque de dépendance, indicateur d’un futur déclin fonctionnel ; - de mettre en place des procédures d'aménagement destinées à compenser les fonctions exécutives déficitaires et mettre en place des aides au maintien au domicile ; - de prévenir le risque de chute et d’égarement ; - de faciliter l’évaluation de compétence [70] ; - d’être un outil d’aide au diagnostic précoce. 3.12.1 - Perte d’autonomie En comparant les patients dépendants pour les activités de la vie quotidienne, le syndrome dysexécutif était la variable la plus liée à la dépendance Le syndrome dysexécutif était significativement corrélé à la perte d’autonomie indépendamment de la sévérité de la maladie. La mise en évidence d'une association significative entre la présence d’un syndrome dysexécutif et la perte d’autonomie a un intérêt clinique direct. La maladie d’Alzheimer engendre à terme une dépendance physique, intellectuelle et sociale majeure qui retentit sur la vie sociale du malade et de son entourage. Les particularités cliniques de la maladie d’Alzheimer rendent, en effet, ces malades très vulnérables. C’est la principale cause de dépendance lourde des personnes âgées .74 % des personnes dépendantes pour au moins une des activités de base de la vie courante (toilette, habillage, locomotion, alimentation, aller aux toilettes) sont démentes [73]. L’identification d’un syndrome dysexécutif pourrait faciliter la prise en charge adaptée et le maintien de l’autonomie. Les patients avec un trouble exécutif ne sont plus capables de produire une diversité suffisante de plans d'action adaptés à différentes situations (du fait de problèmes attentionnels, de persévération, d'une dépendance au contexte). Des stratégies visant à améliorer le fonctionnement cognitif exécutif et à réduire les défauts du comportement frontal tel que l’apathie pourraient améliorer leur autonomie pour les activités 103 de la vie quotidienne ainsi que leur qualité de vie et celle de leurs aidants. Les médecins généralistes pourraient encourager des procédures d'aménagement de l'environnement destinées à compenser les fonctions exécutives déficitaires. En début d’évolution, il peut s'agir d'acquérir les habiletés nécessaires à l'emploi d'un système compensatoire comme l’utilisation d’agendas classiques ou électroniques, de panneaux de conseils, d’alarmes susceptibles de faciliter la prise d’initiative… Organiser l'environnement et planifier les tâches à effectuer peuvent limiter l’impact du syndrome dysexécutif. Il s'agit, par exemple, d'éviter les interférences sonores ou de retirer les objets non pertinents pour la tâche en cours qui pourraient capter l'attention du patient et déclencher des conduites inadéquates. Le médecin peut encourager la guidance extérieure par l'intervention d'une tierce personne. Celle-ci pourrait fournir des incitations verbales, une aide à la planification ou à la réalisation d'une tâche. Actuellement, la maladie d’Alzheimer fait partie de la liste des 30 maladies qui permet la prise en charge des frais au titre d’affection de longue durée (ALD). Il est nécessaire d’évaluer les besoins des personnes malades et d’adapter la grille d’éligibilité à l’Allocation Personnalisée à l’Autonomie (APA) aux spécificités de cette maladie. 72 % des personnes potentiellement bénéficiaires de cette allocation sont démentes [73]. L’identification de possibles indicateurs d’un futur déclin fonctionnel chez les patients Alzheimer a des implications considérables dans les soins. Une meilleure compréhension des facteurs associés à une dégradation fonctionnelle pourrait permettre une identification précoce de patients qui auront besoin d’assistance. Les troubles affectant les fonctions exécutives peuvent conduire à des difficultés d'adaptation familiale, sociale et professionnelle très importantes. La mise en évidence d’un syndrome dysexécutif chez un patient Alzheimer peut inciter le médecin généraliste à être plus attentif au suivi de l’autonomie. Le médecin pourra évaluer les besoins en soins des personnes âgées vulnérables et mettre en place des aides au maintien au domicile comme : - l’aide à la prise de médicaments, - les services de livraison des repas, - les services de ménage, - les services d'accueil de jour pour procurer des activités sociales et récréatives, - des auxiliaires de vie. Parfois, la vie dans un cadre plus structuré ou institutionnel sera nécessaire. 104 3.12.2 - Risque de chute et d'égarement Sheridan et al (2003) [210] ont étudié l’influence de la fonction exécutive sur la fonction locomotrice. Ils ont montré que l’accomplissement d’une tâche cognitive (répéter des chiffres) tout en marchant accroît la variabilité de la marche dans la maladie d’Alzheimer. La variabilité de la marche était sensible à la faculté de partager son attention. La fonction locomotrice repose sur les fonctions cognitives et surtout exécutives. Les processus exécutifs sont impliqués car le patient doit effectuer plusieurs tâches simultanément. Cela pourrait en partie expliquer le risque de chute chez les patients déments. La présence d’un syndrome dysexécutif pourrait constituer un risque de chute. L’identification précoce du syndrome dysexécutif pourrait permettre au médecin généraliste de repérer ce risque. Ces patients pourraient bénéficier de la mise en place de mesures préventives du risque de chute. Les difficultés d’orientation spatiale dans les endroits non familiers retentissent sur l’autonomie des patients atteints de démence de type Alzheimer. Afin de mieux comprendre la nature de ces difficultés et en particulier la part respective des déficits de planification des trajets et de représentation de l’espace, un protocole d’étude dans un labyrinthe à échelle humaine a été mis au point. Les résultats objectivaient la contribution des processus de planification et de représentation spatiale aux déficits d’orientation des patients Alzheimer [17]. Chiu et al. (2004) [47] ont montré que les troubles des fonctions exécutives ainsi que les défauts d’attention prédisaient de façon significative le risque de se perdre dans un environnement familier ou non. L’irritabilité et les troubles des fonctions exécutives étaient associés à des difficultés mentales à choisir une direction. L’utilisation de stratégies pour trouver sa route réduisait le risque d'égarement. L’attention dirigée requiert la mise en œuvre des processus exécutifs. Elle nécessite la formulation d’un but, une planification, l’exécution d’un plan, le suivi d’une performance et le contrôle de soi ainsi qu’une auto-correction. L’attention dirigée est un processus d’inhibition sous un contrôle volontaire. Elle fonctionne en supprimant toute distraction qui interromprait le traitement de l’information. 105 L’identification des patients Alzheimer avec un syndrome dysexécutif pourrait permettre au médecin généraliste de prendre en compte le risque de chute et celui d'égarement. Des mesures préventives pourraient ainsi être instaurées. 3.12. 3 - Evaluation des compétences La place de la réflexion éthique dans la maladie d’Alzheimer est fondamentale dans la pratique quotidienne des médecins généralistes. Bien que la compétence soit un statut légal, la pratique quotidienne des médecins les oblige à prendre des décisions de compétence qu’il s’agisse de révéler un diagnostic, d’évaluer les capacités d’un patient à vivre seul, à gérer ses finances, à prendre des décisions médicales ou à conduire une automobile [115]. Dans la pratique médicale, le terme de compétence est utilisé dans deux acceptations différentes. Dans un sens global, il correspond à la compétence au sens légal, c’est-à-dire à la capacité de prendre en charge l’ensemble de ses affaires personnelles de façon adéquate en fonction de la situation. Dans un sens plus restreint, il désigne des capacités spécifiques comme celle de conduire une automobile, de prendre des décisions médicales, de participer à la recherche ou d’effectuer un testament. La perte de compétence a des conséquences cruciales pour les patients, leurs familles et les professionnels de santé. La principale difficulté de l’évaluation de la compétence est l’absence de référence objective [150]. Toutes les études montrent la variabilité des jugements effectués par des observateurs expérimentés. Une relation entre le jugement de compétence et les tests neuropsychologiques permettrait d’améliorer l’objectivité de l’évaluation de la compétence. Une identification précoce de patients avec un syndrome dysexécutif pourrait faciliter l’évaluation de compétence [70]. Dans la maladie d’Alzheimer, les troubles mnésiques et exécutifs permettent de prédire un affaiblissement décisionnel. Néanmoins dans les premiers stades de la démence, des interventions peuvent améliorer les aptitudes décisionnelles. L’utilisation de méthodes basées sur des jugements d’experts peut atténuer le problème de l’absence d’un critère standard du concept de compétence [119]. 106 L’équipe de l’Université d’Alabama (1999) [151] a montré qu’aucun des tests utilisés en pratique courante dans l’évaluation cognitive des sujets déments n’était corrélé de façon régulière à l’appréciation de la compétence. En particulier, le score au test le plus souvent utilisé pour l’évaluation de la sévérité globale du déficit cognitif dans la maladie d’Alzheimer, le MMSE, ne permettait pas de déterminer le niveau de compétence des patients. Le jugement d’incompétence était lié aux faibles scores obtenus dans deux tests neuropsychologiques explorant l’un l’attention, l’autre les fonctions exécutives. Les tests exécutifs sont les principaux outils de prédiction de l’altération de la compétence du patient. La perte de capacité à prendre des décisions médicales (compétence) est une conséquence inévitable de la maladie d’Alzheimer. La capacité de consentement implique des performances conservées de compréhension, d’encodage, de traitement de l’information, de prise de décision et de communication [151]. Il existait également une relation entre la compétence financière et les tests explorant l’attention et les fonctions exécutives. Comme pour l’évaluation des compétences à prendre des décisions médicales ou financières, la perturbation des tests évaluant l’attention et les fonctions exécutives semblerait être le meilleur élément prédictif du risque d’accident de la circulation [43 ; 61 ; 172 ; 197]. Le médecin pourrait s’appuyer sur la présence d’un syndrome dysexécutif pour encourager un renoncement à la conduite automobile. Pour éviter les conflits familiaux portant sur les décisions testamentaires, il serait utile qu’en présence d’un syndrome dysexécutif, les compétences financières des patients soient évaluées. La mise en place d’éventuelles mesures de protections juridiques pourrait s'avérer nécessaire [3]. Une identification précoce de patients avec un syndrome dysexécutif pourrait donc aider à l’évaluation de compétence [70]. 107 Conclusion Notre étude a montré que le syndrome dysexécutif était fréquent chez les patients Alzheimer diagnostiqués au stade léger à modéré. L’atteinte des fonctions exécutives a été évaluée au moyen de la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale. Lors de l’analyse univariée, le syndrome dysexécutif était significativement associé à la perte d’autonomie indépendamment de la sévérité de la maladie (ADL : 3,02 ± 1,24 vs 5,00 ± 0,86 ; p < 0,001 ; IADL : 0,85 ± 0,82 vs 2,57 ± 0,98 ; p < 0,001). Il était associé à un plus grand nombre de troubles psychocomportementaux (3,6 ± 1,8 vs 2,7 ± 1,5 p < 0,05) ; à l’apathie (OR: 3,88, IC 95 % [1.31-11.51] ; p < 0,05) ; à un délai diagnostic plus important (2,8 ans ± 1,9 vs 1,85 ans ± 1 ; p < 0,05) ainsi qu’à la sévérité de la maladie (17,56 ± 4,63 vs 23,52 ± 3,26 ; p < 0,001). Dans l'analyse multivariée, il persistait une corrélation significative entre le syndrome dysexécutif et la perte d’autonomie tant pour les activités de base de la vie quotidienne que pour les activités instrumentales. Le syndrome dysexécutif était également corrélé à la sévérité de la démence. La maladie d’Alzheimer commence toujours par des troubles de la mémoire et le point central du diagnostic est la mise en évidence du syndrome amnésique hippocampique. Un trouble des fonctions exécutives peut rendre compte d’une grande difficulté des patients Alzheimer dans les activités de la vie quotidienne. Le syndrome dysexécutif entraîne une pauvreté des stratégies de l’organisation et de planification, des troubles du jugement, une dépendance environnementale, des troubles du contrôle des émotions, des comportements et des cognitions. Chez les patients Alzheimer, la recherche d'un syndrome dysexécutif est importante car sa présence est un élément de gravité de la maladie. Son dépistage par les médecins généralistes pourrait faciliter une prise en charge adaptée et favoriser le maintien à domicile. 108 Références 1 - Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES). Recommandations pratiques pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer. septembre 2000. www.anaes.fr. 2 - Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES). Prise en charge diagnostique de la maladie d’Alzheimer. février 2000. www.anaes.fr. 3 - AGS Ethics Committee. Genetic testing for late-onset Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc 2001 ; 49(2) : 22526. 4 - Alexopoulos GS, Kiosses DN, Klimstra S, Kalayam B, Bruce ML. Clinical presentation of the «depressionexecutive dysfunction syndrome » of late life. Am J Geriatr Psychiatry 2002 ; 10 (1) : 98-116. 5 - Allard M, Robine JM. Les Centenaires Français. Etude de la Fondation Ipsen 1990/2000 Rapport final. Paris : Serdi, 2000 : 196 p. 6 - Alperovitch A, Amouyel P, Dartigues JF, Ducimetière P, Mazoyer B, Ritchie K et al. Epidemiological studies on ageing in France : from the PAQUID study to the Three-City study. C R Biol 2002 ; 325 : 665-72. 7 - American Psychiatric Association. Mini DSM-IV. Critères diagnostiques. (4e ed) (Washington DC, 2000). Trad fr par Guelfi JD et al. Paris : Masson, 2004 : 365 p. 8 - American Psychiatric Association. DSM-IV-TR. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. Texte révisé (4e ed) (Washington DC, 2000). Trad fr par Guelfi JD et al. Paris : Masson, 2003 : 1065 p. 9 - Amieva H, Phillips LH, Della Sala S, Henry JD. Inhibitory functioning in Alzheimer's disease. Brain 2004 ; 127(5) : 949-64. Erratum in : Brain 2004 ; 127(5) : 1216. 10 - Amieva H, Lafont S, Rouch-Leroyer I, Rainville C, Dartigues JF, Orgogozo JM et al. Evidencing inhibitory deficits in Alzheimer’s disease through interference effects and shifting disabilities in the Stroop test. Arch Clin Neuropsy 2004 ; 19 (6) : 791-803. 11 -.Amieva H, Phillips L, Della Sala S. Behavioural dysexecutive symptoms in normal aging. Brain Cogn 2003; 53: 129-32. 12 - Anderson SW, Damasio H, Jones RD, Tranel D. Wisconsin Card Sorting Test performance as a measure of frontal lobe damage. J Clin Exp Neuropsychol 1991 ; 13 : 909-22. 13 - Andres P, Van der Linden M. Age-related differences in supervisory attentional system functions. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2000 ; 55(6) : 373-80. 14 - Antoine C, Antoine P, Guermonprez P, Frigard B. Awareness of deficits and anosognosia in Alzheimer's disease. Encephale 2004 ; 30(6) : 570-77. 15 - Back-Madruga C, Boone KB, Briere J, Cummings J, McPherson S, Fairbanks L et al. Functional ability in executive variant Alzheimer’s disease and typical Alzheimer’s disease. Clin Neuropsychol 2002 ; 16 (3) : 331-40. 16 - Baddeley AD, Baddeley HA, Bucks RS, Wilcock GK. Attentional control in Alzheimer’s disease. Brain 2001 ; 124 : 1492-508. 17 - Barberger-Gateau P, Letenneur L, Pérès K. Résultats PAQUID. Dernière mise à jour : janvier 2004. fichier pdf : 25 p. www.isped.u-bordeaux2.fr/RECHERCHE/paquid/FR- PAQUID/resultats.htm 18 - Barbeger-Gateau P, Fabrigoule C, Helmer C, Rouch I, Dartigues JF. Functional impairment in instrumental activities of daily living : an early clinical sign of dementia ? J Am Geriatr Soc 1999 ; 47 (4) : 456-62. 19 - Barranco-Quintana JL, Allam MF, Del Castillo AS, Navajas RF. Risk factors for Alzheimer's disease. Rev Neurol 2005 ; 40(10) : 613-18. 20 - Bassiony MM, Warren A, Rosenblatt A, Baker A, Steinberg M, Steele CD et al. The relationship between delusions and depression in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2002 ; 17(6) : 549-56. 21 - Baudic S, Tzortzis C, Barba GD, Traykov L. Executive deficits in elderly patients with major unipolar depression. J Geriatr Psychiatry Neurol 2004 ; 17(4) : 195-201. 109 22 - Behl P, Lanctot KL, Streiner DL, Guimont I, Black SE. Cholinesterase inhibitors slow decline in executive functions, rather than memory, in Alzheimer's disease : a 1-year observational study in the sunnybrook dementia cohort. Curr Alzheimer Res 2006 ; 3(2) : 147-56. 23 - Bell-McGinty S, Podell K, Franzen M, Baird AD, Williams MJ. Standard measures of executive function in predicting instrumental activities of daily living in older adults. Int J Geriatr Psychiatry 2002 ; 17(9) : 828-34. 24 - Belmin J, Chassagne Ph, Gonthier R (dirs) et al. Gérontologie. Paris : Masson, 2003 : 642 p. 25 - Bennett PC, Ong B, Ponsford J. Measuring executive dysfunction in an acute rehabilitation setting : using the dysexecutive questionnaire (DEX). J Int Neuropsychol Soc 2005 ; 11(4) : 376-85. 26 - Benoit M, Brocker P, Clement JP, Cnockaert X, Hinault P, Nourashemi F et al ; Groupe de consensus Théma 2. Behavioral and psychological symptoms in dementia : description and management. Rev Neurol (Paris) 2005 ; 161(3) : 357-66. 27 - Benoit M, Clairet S, Koulibaly PM, Darcourt J, Robert PH. Brain perfusion correlates of the apathy inventory dimensions of Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2004 ; 19(9) : 864-69. 28 - Bherer L, Kramer AF, Peterson MS, Colcombe S, Erickson K, Becic E. Training effects on dual-task performance: are there age-related differences in plasticity of attentional control? Psychol Aging 2005 ; 20(4) : 695-709. 29 - Bherer L, Belleville S, Hudon C. Le déclin des fonctions exécutives au cours du vieillissement normal, dans la maladie d’Alzheimer et dans la démence frontotemporale. Psychol Neuro Psychiatr Vieill 2004 ; 2 (3) : 181-89. 30 - Bherer L, Belleville S. Age-related differences in response preparation : the role of time uncertainty. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2004 ; 59(2) : 66-74. 31 - Bidzan L, Bidzan M. Vascular factors and progression of cognitive decline in elderly people. Psychiatr Pol 2005 ; 39(5) : 987-95. 32 - Bliwise DL. Sleep disorders in Alzheimer's disease and other dementias. Clin Cornerstone 2004 ; 6 (sup1A) : S16-28. 33 - Blondel A, Eustache F. Les troubles de l’organisation gestuelle dans la maladie d’Alzheimer. In : Viader F, Eustache F, Lechevalier B (eds). Espace, geste, action. Neuropsychologie des agnosies spatiales et des apraxies. Bruxelles : De Boeck, 2000 : 223-53. 34 - Blondiaux I, Fenelon G. Hallucinations. Diagnostic orientation. Rev Prat 2000 ; 50(6) : 667-74. 35 - Bobinski M, de Leon MJ, Wegiel J, Desanti S, Convit A, Saint Louis LA et al. The histological validation of post mortem magnetic resonance imaging-determined hippocampal volume in Alzheimer's disease. Neuroscience 2000 ; 95(3) : 721-25. 36 - Bookheimer SY, Strojwas MH, Cohen MS, Saunders AM, Pericak-Vance MA, Mazziotta JC et al. Patterns of brain activation in people at risk for Alzheimer's disease. N Engl J Med 2000 ; 343(7) : 450-56. 37 - Borenstein AR, Copenhaver CI, Mortimer JA. Early-life risk factors for Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006 ; 20(1) : 63-72. 38 - Boyle PA, Malloy PF, Salloway S, Cahn-Weimer DA, Cohen R, Cummings JL. Executive dysfunction and apathy predict functional impairment in Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003 ; 11 (2) : 214-21. 39 - Brugger P, Monsch AU, Salmon DP, Butters N. Random number generation in dementia of the Alzheimer type : a test of frontal executive functions. Neuropsychologia 1996 ; 34 (2) : 97-103. 40 - Buckner RL. Memory and executive function in aging and Alzsheimer’s disease : multiple factors that cause decline and reserve factors that compensate. Neuron 2004 ; 44 (1) : 195-208. 41 - Buée L, Delacourte A. Isoformes de protéine tau, marqueurs pathologiques. In : Duyckaerts C, Pasquier F (eds). Démences. Traité de Neurologie. Paris : Doin, 2002 : 93-99. 42 - Cantegreil-Kallen I, Lieberherr D, Garcia A, Cadilhac M, Rigaud AS, Flahault A. La détection de la maladie d'Alzheimer par le médecin généraliste : résultats d'une enquête préliminaire auprès des médecins du réseau sentinelle. Rev Med Interne 2004 ; 25 : 548-55. 43 - Carr DB, Duchek J, Morris JC. Characteristics of motor vehicle crashes of drivers with dementia of Alzheimer type. J Am Geriatric Society 2000 ; 48 : 18-22.. 110 44 - Chaytor N, Schmitter-Edgecombe M, Burr R. Improving the ecological validity of executive functioning assessment. Arch Clin Neuropsychol 2006 ; [Epub ahead of print]. 45 - Chemoulli P. La plainte mnésique du sujet âgé. Rev Gen Gérontol (Paris) 2001 ; 8 (79) : 413-19. 46 - Chiu PY, Chung CL. Delusions in patients with very mild, mild and moderate Alzheimer's disease. Acta Neurol Taiwan 2006 ; 15(1) : 21-25. 47 - Chiu YC, Algase D, Whall A, Liang J, Liu HC, Lin KN et al. Getting lost : directed attention and executive functions in early Alzheimer’s disease patients. Dement Geriatr Cogn Disord 2004 ; 17 (3) : 174-80. 48 - Cody M, Beck C, Shue VM, Pope S. Reported practices of primary care physicians in the diagnosis and management of dementia. Aging Ment Health 2002 ; 6 (1) : 72-76. 49 - Collette F, Hogge M, Salmon E, Van der Linden M. Exploration of the neural substrates of executive functioning by functional neuroimaging. Neuroscience 2006 ; 139(1) : 209-21. 50 - Collette F, Van der Linden M, Laureys S, Delfiore G, Degueldre C, Luxen A et al. Exploring the unity and diversity of the neural substrates of executive functioning. Hum Brain Mapp 2005 ; 25(4) : 409-23. 51 - Collette F, Van der Linden M, Salmon E. Executive dysfunction in Alzheimer’s disease. Cortex 1999 ; 35 (1) : 57-72. 52 - Cowppli-Bony P, Dartigues JF, Orgogozo JM. Facteurs de risque vasculaire et risque de maladie d’Alzheimer : revue d’études épidémiologiques. Psychol NeuroPsychiatr Vieil 2004 ; 2(1) : 67-74. 53 - Craig D, Mirakhur A, Hart DJ, McIlroy SP, Passmore AP. A cross-sectional study of neuropsychiatric symptoms in 435 patients with Alzheimer's disease. Am J Geriatr Psychiatry 2005 ; 13(6) : 460-68. 54 - Croisile B, Rothoft JM. Plaintes de mémoire en médecine de ville : présentation et prise en charge. Rev Geriatr 2004 ; 29 : 179-88. 55 - Croisile B. Le vieillissement cognitif : le futur âge d’or des neurones ? Rev Geriatr 2003 ; 28 (5) : 395-402. 56 - Cummings JL. Behavioral and neuropsychiatric outcomes in Alzheimer's disease. Behavioral and neuropsychiatric outcomes in Alzheimer's disease. CNS Spectr 2005 ; 10(11 sup18) : 22-25. 57 - Cummings JL, Meg M, Gray K, Rosenberg-Thompson S, Canrusi DA, Gorbein J. The neuropsychiatric inventory (NPI) : comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology 1994 ; 44 : 2308-14. 58 - Damasio AR. L’erreur de Descartes : la raison des émotions (2e ed). Paris : Odile Jacob, 2006 : 368 p. 59 - Dartigues JF, Helmer C, Dubois B, Duyckaerts C, Laurent B, Pasquier F et al. Alzheimer’s disease : a public health problem : yes, but a priority ? Rev Neurol (Paris) 2002 ; 158 (3) : 311-15. 60 - Delsol R, Thepot L, Ribemont AC, Vincent JP, Rabus MT. Manifestations psychocomportementales au cours des pathologies démentielles : à propos de 79 patients. Dementiae ; 2005 ; 12 ; 51- 58. 61 - De Raedt R, Ponjaert-Kristoffersen I. The relationship between cognitive / neuropsychological factors and car driving performance in older adults. J Am Geriatric Society 2000 ; 48 : 1664-68. 62 - Derouesné C. Sexualité et démences Psychol NeuroPsychiatr Vieil 2005 ; 3(4) : 281-89. 63 - Derouesné C. Psychobehavioral disorders in severe dementia. Psychol Neuropsychiatr Vieil 2005 ; 3 (sup1) : S5-13. 64 - Derouesné C. Signification de la plainte mnésique - ou de quoi se plaint-on lorsqu'on se plaint de sa mémoire ? Neurol Psychiatr Geriatr 2005 ; 27 : 14-18. 65 - Derouesné C, Lacomblez L. Depression and dementia. Psychol Neuropsychiatr Vieil 2004 ; 2 (sup1) : S35-42. 66 - Derouesné C. Semiology of executive functions. Rev Prat 2003 ; 53(4) : 388-93. 67 - Derouesné C, Thibault S, Lozeron P, Baudouin-Madec V, Piquard A, Lacomblez L. Perturbations of activities of daily living in Alzheimer's disease. A study of 172 patients with the using a questionnaire completed by caregivers. Rev Neurol (Paris) 2002 ; 58(6-7) : 684-700. 68 - Derouesné C, Baudoin-Madec V, Lacomblez L. Apathie et émoussement affectif : actualité et ambiguïtés des concepts. Rev Fr Psychiatr Psychol Med 2001 ; 5(46) : 5-11. 111 69 - Derouesné C, Piquard A, Thibault S, Baudouin-Madec V, Lacomblez L. Noncognitive symptoms in Alzheimer's disease. A study of 150 community-dwelling patients using a questionnaire completed by the caregiver. Rev Neurol (Paris) 2001 ; 157(2) : 162-77. 70 - Derouesné C, Lacomblez L. Compétence et démence chez le sujet âgé. Rev Fr Dommage Corporel 2000 ; 4 : 403-12. 71 - Derouesné C, Poitreneau J, Hugonot L, Kalafat M, Dubois B, Laurent B ; Groupe de Recherche sur les Évaluations Cognitives (GRECO). Le Mini-Mental State Examination (MMSE) : un outil pratique pour l'évaluation de l'état cognitif des patients par le clinicien. Presse Med 1999 ; 28 : 1141-48. 72 - Desgranges B, Faure S, Eustache F. L’évaluation des syndromes démentiels. In : Seron X, Van der Linden M (eds). Traité de neuropsychologie clinique. Marseille : Solal 2000 (tome1) : 319-336. 73 - Direction Générale de la santé (DGS). Plan Alzheimer et maladie apparentées 2004-2007 : janvier 2006. Rapport : document internet, 40 p, pdf http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/alzheimerpresse/planalzheimer.pdf 74 - Direction Générale de la santé (DGS). Memento Alzheimer : janvier 2006. Brochure : document internet ; 17 p, pdf http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/alzheimerpresse/broch_alzheimer04.pdf 75 - Dubois B, Touchon J, Portet F, Ousset PJ, Vellas B, Michel B. « The 5 words » : a simple and sensitive test for the diagnosis of Alzheimer’s disease. Presse Med 2002 ; 31(36) : 1696-99. 76 - Dubois B. Prodromal Alzheimer’s disease : a more useful concept than mild cognitive impairment ? Current Opinion in Neurol 2000 ; 13: 367-69. 77 - Dubois B, Slachevsky A, Litvan I, Pillon B. The FAB : a frontal assessment battery at bedside. Neurology 2000 ; 55 : 1621-26. 78 - Dufouil C, Alperovitch A. Epidemiology of Alzheimer's disease. Rev Prat 2005 ; 55(17) : 1869-78. 79 - Duyckaerts C, Pasquier F (eds). Démences. Traité de Neurologie. Paris : Doin, 2002 : 502 p. 80 - Duyckaerts C, Colle MA, Delatour B, Hauw JJ. Neuropathologie de la maladie d’Alzheimer. In : Duyckaerts C, Pasquier F (eds). Démences. Traité de Neurologie. Paris : Doin, 2002 : 127- 44. 81 - Eustache F, Faure S. Manuel de neuropsychologie (2e ed). Paris : Dunod 2000 : 236 p. 82 - Fabrigoule C, Rouch I, Taberly A, Letenneur L, Commenges D, Mazaux JM et al. Cognitive process in preclinical stage of dementia. Brain 1998 ; 121: 135-41. 83 - Fenelon G, Mahieux. Hallucinations and dementia. Prevalence, clinical presentation and pathophysiology. Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : S31-43. 84 - Finkel SI. Behavioral and psychologic symptoms of dementia. Clin Geriatr Med 2003 ; 19(4) : 799-824. 85 - Finkel SI. Cognitive screening in the primary care setting. The role of physicians at the first point of entry. Geriatrics 2003 ; 58(6) : 43-44. 86 - Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini Mental Status – a pratical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Rev 1975 ; 12 : 189-98. 87 - Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR, Babeanu S et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment : new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002 ; 162(18) : 2046-52. 88 - Frisoni GB, Scheltens P, Galluzzi S, Nobili FM, Fox NC, Robert PH et al. Neuroimaging tools to rate regional atrophy, subcortical cerebrovascular disease, and regional cerebral blood flow and metabolism: consensus paper of the EADC. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(10) : 1371-81. 89 - Godefroy O, Brigitte A, Philippe A, Mira DH, Olivier G, Didier le G et al ; Groupe de Réflexion sur l’Evaluation des Fonctions Exécutives (GREFEX). Frontal dysexecutive syndromes. Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160(10) : 899-909. 90 - Godefroy O. Frontal syndrome and disorders of executive functions. J Neurol 2003 ; 250(1) : 1-6. 91 - Gordon NG. The Trail Making Test in neuropsychological diagnosis. J Clin Psychol 1972 ; 28(2) : 167-69. 92 - Grober E, Buschke H. Genuine memory deficits in dementia. Rev Neuropsychol 1987 ; 3 : 13-36. 93 - Groupe de Réflexion sur l'Evaluation des Fonctions Exécutives (GREFEX). L'évaluation des fonctions exécutives en pratique clinique. Rev Neuropsychol 2001 ; 11(3) : 383-433. 112 94 - Gutchess AH, Welsh RC, Hedden T, Bangert A, Minear M, Liu LL et al. Aging and the neural correlates of successful picture encoding : frontal activations compensate for decreased medial-temporal activity. J Cogn Neurosci 2005 ; 17(1) : 84-96. 95 - Hamuro A, Isono H, Takenaka H, Kushihashi T, Sugai Y, Kamijima K. SPECT study in oldest Alzheimer’s disease patients. Am J Geriatr Psychiatry 2004 ; 12(6) : 658. 96 - Hanon O, Latour F, Seux ML, Lenoir H, Forette F, Rigaud AS ; REAL.FR Group. Evolution of blood pressure in patients with Alzheimer's disease : a one year survey of a French Cohort (REAL.FR). J Nutr Health Aging 2005 ; 9(2) : 106-11. 97 - Hanon O, Seux ML, Lenoir H, Latour F, Rigaud AS, Forette F. Cognitive functions and hypertension. Arch l Coeur Vaiss 2005 ; 98 (2) : 133-39. 98 - Hashimoto R, Meguro K, Yamaguchi S, Ishizaki J, Ishii H, Meguro M et al. Executive dysfunction can explain word-list learning disability in very mild Alzheimer’s disease : the Tajiri project. Psychiatry Clin Neurosci 2004 ; 58 (1) : 54-60. 99 - Head D, Snyder AZ, Girton LE, Morris JC, Buckner RL. Frontal-hippocampal double dissociation between normal aging and Alzheimer’s disease. Cerb Cortex 2005 ; 15 (6) : 732-39. 100 - Heaton RK, Chelune GJ, Talley JL et al. Wisconsin card Sorting Test Manual (WCST) revised and expanded. Odessa (FL) : Psychological Assessment Resources, 1993. 101 - Hedden T, Gabrieli JD. Healthy and pathological processes in adult development : new evidence from neuroimaging of the aging brain. Curr Opin Neurol 2005 ; 18(6) : 740-47. 102 - Helmer C, Pasquier F, Dartigues JF. Epidemiology of Alzheimer disease and related disorders. Med Sci (Paris) 2006 ; 22 (3) : 288-96. 103 - Henderson VW, Benke KS, Green RC, Cupples LA, Farrer LA ; MIRAGE Study Group. Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer's disease risk : interaction with age. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 ; 76(1) : 103-05. 104 - Henry C, Van den Bulke D, Bellivier F, Etain B, Rouillon F, Leboyer M. Anxiety disorders in 318 bipolar patients : prevalence and impact on illness severity and response to mood stabilizer. J Clin Psychiatry 2003 ; 64(3) : 331-35. 105 - Iavarone A, Ronga B, Pelligrino L, Lore E, Vitaliano S, Galeone F et al. The Frontal Assessment Battery (FAB) : normative data from an Italian sample and performances of patients with Alzheimer’ disease and frontotemporal dementia. Funct Neuro 2004 ; 19 (3) : 191-95. 106 - Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques (INSEE). L’Europe en chiffres – Annuaire Eurostat. Edition 2005 (10e ed). Paris : EUR-OP, 2005 : 310 p. 107- Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques (INSEE). Projections démographiques pour la France, ses régions et ses départements (Horizon 2030/2050). INSEE Résultats 2003 ; (16) : 3-38. 108 - In’T Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A Stricker BH, Breteler MM. Antihypertensive drugs and incidence of dementia. The Rotterdam Study. Neurobiol Aging 2001 ; 22 : 407-12. 109 - Johnson JK, Vogt BA, Kim R, Cotman CW, Head E. Isolated executive impairment and associated frontal neuropathology. Dement Geriatr Cogn Disord 2004 ; 17(4) : 360-67. 110 - Johnson N, Barion A, Rademaker A, Rehkemper G, Weintraub S. The Activities of Daily Living : Questionnaire : a validation study in patients with dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004 ; 18(4) : 223-30. 111 - Johnson NA, Jahng GH, Weiner MW, Miller BL, Chui HC, Jagust WJ et al. Pattern of cerebral hypoperfusion in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment measured with arterial spin-labeling MR imaging : initial experience. Radiology 2005 ; 234(3) : 851-59. 112 - Jorm AF. Is depression a risk factor for dementia or cognitive decline? A review. Gerontology 2000 ; 46 (4) : 219-27. 113 - Juan D, Zhou DH, Li J, Wang JY, Gao C, Chen M. A 2-year follow-up study of cigarette smoking and risk of 114 - Kane MJ, Engle RW. Working-memory capacity and the control of attention : the contributions of goal neglect, response competition, and task set to Stroop interference. J Exp Psychol Gen 2003 ; 32(1) : 47-70. 113 115 - Karlawish JHT, Schmitt FA. Why physicians need to become more proficient in assessing their patient’s competency and how they can achieve this ? J Am Geriatric Society 2000 ; 48 : 1014-16. 116 - Kashiwa Y, Kitabayashi Y, Narumoto J, Nakamura K, Ueda H, Fukui K. Anosognosia in Alzheimer's disease : association with patient characteristics, psychiatric symptoms and cognitive deficits. Psychiatry Clin Neurosci 2005; 59(6) : 697-704. 117 - Katz S, Dowtn TD, Cash HR. Progress in the development of the index of Activities of Daily Living. Gerontologist 1970 ; 10 : 20-30. 118 - Kim SY, Caine ED. Utility and limits of the Mini Mental State Examination in evaluating consent capacity in Alzheimer's disease. Psychiatr Serv 2002 ; 53(10) : 1322-24. 119 - Kim SY, Karlawish JH, Caine ED. Current state of research on decision-making competence of cognitively impaired elderly persons. Am J Geriatr Psychiatry 2002 ; 10(2) : 151-65. 120 - Kiosses DN, Klimstra S, Murphy C, Alexopoulos GS. Executive dysfunction and disability in elderly patients with major depression. Am J Geriatr Psychiatry 2001 ; 9 (7) : 269-74. 121 - Kiosses DN, Alexopoulos GS, Murphy C. Symptoms of striatofrontal dysfunction contribute to disability in geriatric depression. Int J Geriatr Psychiatry 2000 ; 15 (11) : 992-99. 122 - Klages JD, Fisk JD, Rockwood K. APOE genotype, vascular risk factors, memory test performance and the five-year risk of vascular cognitive impairment or Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2005 ; 20(5) : 292-97. 123 - Knopman DS. Dementia and cerebrovascular disease. Mayo Clin Proc 2006 ; 81(2) : 223 - 30. 124 - Kouta Y, Sakurai T, Yokono K. Cognitive dysfunction and dementia associated with elderly diabetes. Nippon Rinsho 2006 ; 64(1) : 119-23. 125 - Kravariti E, Dixon T, Frith C, Murray R, McGuire P. Association of symptoms and executive function in schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res 2005 ; 74(2-3) : 221-31. 126 - Kray J, Li KZ, Lindenberger U. Age-related changes in task-switching components : the role of task uncertainty. Brain Cogn 2002 ; 49(3) : 363-81. 127 - Kurz X, Scuvée-Moreau J, Salmon E, Pepin JL, Ventura M, Dresse A. La démence en Belgique : taux de prévalence chez les sujets âgés consultant en médecine générale. Rev Med Liege 2001 ; 56 : 835-39. 128 - Lacomblez L, Thibault S, Chermat V, Derouesné C. Troubles des comportements sexuels dans la maladie d’Alzheimer. In : Michel B, Epelbaum J, Heim M. Neuroendocrinologie des démences. Marseille : Solal ; 2001 : 171-180. 129 - Lam LC, Lui VW, Chiu HF, Chan SS, Tam CW. Executive function impairment in community elderly subjects with questionable dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2005 ; 19(2-3) : 86-90. 130 - Launer LJ, White LR, Petrovitch H, Ross GW, Curb JD. Cholesterol and neuropathologic markers of Alzheimer’s disease : a population-based autopsy study. Neurology 2001 ; 57(8) : 1447-52. 131 - Launer LJ, Andersen K, Dewey ME, Letenneur L, Ott A, Amoducci LA et al. Rates and risk factors for dementia and Alzheimer’s disease. Results from EURODEM pooled analyses. Neurology 1999 ; 52 (1) : 78-84. 132 - Lawton M, Brody EM. Assessment of older people : self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist 1969 ; 9 : 179-86. 133 - Le Carret N, Auriacombe S, Letenneur L, Bergua V, Dartigues JF, Fabrigoule C. Influence of education on the pattern of cognitive deterioration in Alzheimer’s disease patients : the cognitive reserve hypothesis. Brain Cogn 2005 ; 57(2) : 120-26. 134 - Lechowski L, Dieudonné B, Tortrat D, Teillet L, Robert P, Benoit M et al. Role of behavioural disturbance in the loss of autonomy for activities of daily living in Alzheimer patients. Int J Geriatric Psy 2003 ; 18 : 977-82. 135 - de Leeuw FE, van Norden AG, van der Flier WM, Olde Rikkert MG, Scheltens P. Alzheimer's disease and treatment of vascular risk factors. Ned Tijdschr Geneeskd 2005 ; 149(51) : 2844-49. 136 - Letenneur L, Larrieu S, Barberger-Gateau P. Alcohol and tobacco consumption as risk factors of dementia : a review of epidemiological studies. Biomed Pharmacother 2004 ; 58(2) : 95-99. 114 137 - Letenneur L, Launer LJ, Andersen K, Dewey ME, Ott A, Copeland JR et al. Education and the risk for Alzheimer's disease : sex makes a difference. EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Research Group. Am J Epidemiol 2000 ; 151(11) : 1064-71. 138 - Li G, Shofer JB, Kukull WA, Peskind ER, Tsuang DW, Breitner JC et al. Serum cholesterol and risk of Alzheimer’s disease: a community-based cohort study. Neurology 2005 ; 65(7) : 1045-50. 139 - Lipton AM, Ohman KA, Womack KB, Hynan LS, Ninman ET, Lacritz LH. Subscores of the FAB differentiate frontotemporal lobar degeneration from Alzheimer’s disease. Neurology 2005 ; 65(5) : 726-31. 140 - Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L Andersen K, Di Carlo A, Breteler MM et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe : a collaborative study of population-based cohorts. Neurology 2000 ; 54 (5) : S10-15. 141- Löppönen M, Raiha I, Isoaho R, Vahlberg T, Kivela SL. Diagnosing cognitive impairment and dementia in primary health care - a more active approach is needed. Age Ageing 2003 ; 32 : 606-12. 142 - Luchsinger JA, Reitz C, Honig LS, Tang MX, Shea S, Mayeux R. Aggregation of vascular risk factors and risk of incident Alzheimer’s disease. Neurology 2005 ; 65(4) : 545-51. 143 - Luchsinger JA, Tang MX, Siddiqui M, Shea S, Mayeux R. Alcohol intake and risk of dementia. J Am Geriatr Soc 2004 ; 52(4) : 540-46. 144 - Luria AR. Higher cortical functions in man. London : Tavistock, 1966. 145 - Lyketsos CG, Lopez O, Jones B, Fitzpatrick AL, Breitner J, DeKosky S. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment : results from the cardiovascular health study. JAMA 2002 ; 288(12) : 1475-83. 146 - Manns JR, Hopkins RO, Squire LR. Semantic memory and the human hippocampus. Neuron 2003 ; 38(1) : 127-33. 147 - Marin RS, Butters MA, Mulsant BH, Pollock BG, Reynolds CF. Apathy and executive function in depressed elderly. J Geriatr Psychiatry Neurol 2003 ; 16(2) : 112-16. 148 - Marshall GA, Fairbanks LA, Tekin S, Vinters HV, Cummings JL. Neuropathologic correlates of Activities of Daily Living in Alzheimer’s disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006 ; 20(1) : 56-59. 149 - Marshall GA, Fairbanks LA, Tekin S, Vinters HV, Cummings JL. Neuropathologic correlates of apathy in Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2006 ; 21(3) :144-47. 150 - Marson DC, Earnst KS, Jamil F, Bartolucci A, Harrell LE. Consistency of physician’s legal standard and personal judgments of competency in patients with Alzheimer's disease. J Am Geriaric Society 2000 ; 48 : 911-18. 151 - Marson D, Harrell L. Executive dysfunction and loss of capacity to consent to medical treatment in patients with Alzheimer's disease. Semin Clin Neuropsychiatry 1999 ; 4(1) : 41-49. 152 - Martinez-Aran A, Penades R, Vieta E, Colom F, Reinares M, Benabarre A et al. Executive function in patients with remitted bipolar disorder and schizophrenia and its relationship with functional outcome. Psychoter Psychosom 2002 ; 71 (1) : 39-46. 153 - Mast BT, Yochim B, MacNeill SE, Lichtenberg PA. Risk factors for geriatric depression: the importance of executive functioning within the vascular depression hypothesis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004 ; 59(12) : 1290-94. 154 - Mattis S. Dementia rating scale professional manual. Odessa : Psychological Assessment Resources, 1988. 155 - McKahnn G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease : report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984 ; 34 : 939-44. 156 - McNair DM, Kahn Rj. Self-assessment of cognitive deficits. In : Crook T, Ferris S, Bartus K (eds). Assessment in geriatric psycho-pharmacology. New Canaan (Conn) : Mark Powley, 1984. 157 - McPherson S, Fairbanks L, Tiken S, Cummings JL, Back-Madruga C. Apathy and executive function in Alzheimer’s disease. J Int Neuropsychol Soc 2002 ; 8 (3) : 373-81. 158 - Meguro K, Constans JM, Shimada M, Yamaguchi S, Ishizaki J, Ishii H et al. Corpus callosum atrophy, white matter lesions, and frontal executive dysfunction in normal aging and Alzheimer's disease. A community-based study : the Tajiri Project. Int Psychogeriatr 2003 ; 15(1) : 9-25. 115 159 - Meulemans T, Collette F, Van der Linden M. Neuropsychologie des fonctions exécutives. Marseille : Solal, 2004 : 164 p. 160 - Michel B, Epelbaum J, Heim M. Neuroendocrinologie des démences. Hormones, plaisir, vieillissement. Marseille : Solal, 2001 ; 247 p. 161 - Michon A, Deweer B, Pillon B, Agid Y, Dubois B. Relation of Anosognosia to frontal lobe dysfunction in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosug Psychiatry 1994 ; 57 (7) : 805-09. 162 - Mielke MM, Zandi PP, Sjogren M, Gustafson D, Ostling S, Steen B et al.High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia Neurology 2005 ; 64(10) : 1689-95. 163 - Ministère de la Santé et des Solidarités, Cabinet de Xavier Bertrand. Réunion du Comité de suivi du Plan Alzheimer 12 janvier 2006. Maladie d'Alzheimer et maladies apparentées (7 juillet 2005) Travaux des commissionsOffice parlementaire d'évaluation des politiques de santé. Rapport internet : http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/33_060112xb.htm 164 - Morey RA, Inan S, Mitchell TV, Perkins DO, Lieberman JA, Belger A. Imaging frontostriatal function in ultra-high-risk, early, and chronic schizophrenia during executive processing. Arch Gen Psychiatry 2005 ; 62(3) : 254-62. 165 - Mortimer JA, Snowdon DA, Markesbery WR. Head circumference, education and risk of dementia : findings from the Nun Study. J Clin Exp Neuropsychol 2003 ; 25(5) : 671-79. 166 - Nakano S, Yamashita F, Matsuda H, Kodama C, Yamada T. Relationship between delusions and regional cerebral blood flow in Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2006 ; 21(1) : 16-21. 167 - Norton LE, Malloy PF, Salloway S. The impact of behavorial symptoms on activities of daily living in patients with dementia. Am J Geriatr Psychiatry 2001 ; 9 : 41-48. 168 - Olafsdottir M, Foldevi M, Marcusson J. Dementia in primery care : why the low detection rate ? Scand J Prim Health Care 2001 ; 19 : 194-98. 169 - O'Leary D, Jyringi D, Sedler M. Childhood conduct problems, stages of Alzheimer's disease, and physical aggression against caregivers. Int J Geriatr Psychiatry 2005 ; 20(5) : 401-05. 170 - Ownby RL, Harwood DG, Barker WW, Duara R. Predictors of anxiety in patients with Alzheimer's disease. Depress Anxiety 2000 ; 11(1) : 38-42. 171 - Paelecke-Habermann Y, Pohl J, Leplow B Attention and executive functions in remitted major depression patients. J Affect Disord 2005 ; 89(1-3) : 125-35. 172 - Paire-Ficout L, Marin-Lamellet C, Lafont S, Amieva H, Laurent B, Thomas-Anterion C et al. Maladie d’Alzheimer : déficits attentionnels et aptitude à la conduite automobile. Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 5S79-89. 173 - Palmer K, Bäckman L, Winblad B, Fratiglioni L. Detection of Alzheimer’s disease and dementia in the preclinical phase : population-based cohort study. BMJ 2003 ; 326 : 245-47. 174 - Pancrazi MP, Metais P. Diagnosis of psychological and behavioural disorders in Alzheimer’s disease. Press Med 2005 ; 34 (9) : 661-66. 175 - Pancrazi MP, Metais P. Repérer les signes psychologiques et comportementaux de la démence d’Alzheimer. Rev Prat 2004 ; 660/661(18) : 899-902. 176 - Pancrazi MP, Metais P. Caractéristiques cliniques des états délirants du sujet âgé. Press Med 2003 ; 32 : 74249. 177 - Pancrazi MP, Metais P. Diagnostic de démence de type Alzheimer chez un sujet âgé. Rev Gériatr 2003 ; 28 : 673-82. 178 - Pantoni L, Basile AM, Pracucci G, Asplund K, Bogousslavsky J, Chabriat H et al. Impact of age-related cerebral white matter changes on the transition to disability – the LADIS study : rationale, design and methodology. Neuroepidemiology 2005 ; 24(1-2) : 51-62. 179 - Peres K, Helmer C, Letenneur L, Jacqmin-Gadda H, Barberger-Gateau P. Ten-year change in disability prevalence and related factors in two generations of French elderly community dwellers : data from the PAQUID study. Aging Clin Exp Res 2005 ; 17(3) : 229-35. 116 180 - Perez-Madrinan G, Cook SE, Saxton JA, Miyahara S, Lopez OL, Kaufer DI et al. Alzheimer’s disease with psychosis : excess cognitive impairment is restricted to the misidentification subtype. Am J Geriatr Psychiatry 2004 ; 12(5) : 449-56. 181 - Perry RJ, Watson P, Hodges JR. The nature and staging of attention dysfunction in early (minimal and mild) Alzheimer’s disease : relationship to episodic and semantic memory impairment. Neuropsychologia 2000 ; 38 : 25271. 182 - Perry RJ, Hodges JR. Attention and executive deficits in Alzheimer’s disease. A critical review. Brain 1999 ; 122 : 383-404. 183 - Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice parameter : early detection of dementia : mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001 ; 56(9) : 1133-42. 184 - Piccininni M, Di Carlo A, Baldereschi M, Zaccara G, Inzitari D. Behavioral and psychological symptoms in Alzheimer's disease : frequency and relationship with duration and severity of the disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2005 ; 19(5-6) : 276-81. 185 - Pison G. France 2004 : l’espérance de vie franchit le seuil de 80 ans. Population et société 2005 ; 410. http://www.ined.fr/publications/pop_et_soc/pes410/410.pdf 186 - Pohjasvaara T, Leskelä M, Vataja R, Kalska H, Ylikoski R, Hietanen M et al. Post-stroke depression, executive dysfunction and functional outcome. Europ J Neurol 2002 ; 9 : 269-75. 187 - Porter VR, Buxton WG, Fairbanks LA, Strickland T, O'Connor SM, Rosenberg-Thompson S et al. Frequency and characteristics of anxiety among patients with Alzheimer's disease and related dementias. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003 ; 15(2) : 180-86. 188 - PROGRESS Collaborative group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001 ; 358(9287) : 1033-41. 189 - Quraishi S, Frangou S. Neuropsychology of bipolar disorder: a review. J Affect Disord 2002 ; 72(3) : 209-26. 190 - Rabbit P. Methodology of frontal and executive function. Hove Sussex : Psychology Press, 1997. 191 - Rainville C, Amieva H, Lafont S, Dartigues JF, Orgogozo JM, Fabrigoule C. Executive function deficits in patients with dementia of the Alzheimer type : a study with a Tower of London task. Arch Clin Neuropsychol 2002 ; 17 (6) : 513-30. 192 - Ramaroson H, Helmer C, Barberger-Gateau P, Letenneur L, Dartigues JF ; PAQUID. Prévalence de la démence et de la maladie d’Alzheimer chez les personnes de 75 ans et plus : données réactualisées de la cohorte PAQUID. Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 405-11. 193 - Rapp MA, Reischies FM. Attention and executive control predict Alzheimer’s disease in late life : results from Berlin Aging Study (BASE). Am J Geriatr Psychiatry 2005 ; 13 (2) : 134-41. 194 - Ready RE, Ott BR, Grace J, Cahn-Weiner DA. Apathy and executive dysfunction in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003 ; 11(2) : 222-28. 195 - Riddoch MJ, Humphreys GW. Visual agnosia. Neurol Clin 2003 ; 21(2) : 501-20. 196 - Ritchie K, Ledesert B, Touchon J. Subclinical cognitive impairment : epidemiology and clinical characteristics. Comp Psychiatry 2000 ; 56 : 61-65. 197 - Rizzo M, McGehee DV, Dawson JD, Anderson SN. Simulated car crashes at intersection in drivers with Alzheimer’s disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2001 ; 15 : 10-20. 198 - Robert PH, Verhey FR, Byrne EJ, Hurt C, De Deyn PP, Nobili F et al. Grouping for behavioral and psychological symptoms in dementia : clinical and biological aspects. Consensus paper of the European Alzheimer’s disease consortium. Eur Psychiatry 2005 ; 20(7) : 490-96. 199 - Rodriguez del Alamo A, Catalan-Alonso MJ, Carrasco-Marin L. FAB : a preliminar Spanish application of the frontal assessment battery to 11 groups of patients. Rev Neurol 2003 ; 36(7) : 605-08. 200 - Ropacki SA, Jeste DV. Epidemiology and risk factors for psychosis of Alzheimer's disease : a review of 55 studies published from 1990 to 2003. Am J Psychiatry 2005 ; 162(11) : 2022-30. 117 201 - Ruitenberg A, Skoog I, Ott A, Aevarsson O, Witteman JC, Lernfelt B et al. Blood pressure and risk of dementia: results from the Rotterdam study and the Gothenburg H-70 Study. Dement Geriatr Cogn Disord 2001 ; 12(1) : 33-39. 202 - Salmon E, Collette F. Functional imaging of executive functions. Acta Neurol Belg 2005 ; 105(4) : 187-96. 203 - Sarazin M, Dubois B. Mild cognitive Impairment or pre-demential Alzheimer’s disease? Rev Neurol (Paris) 2002 ; 158(10) : 5S30-34. 204 - Scarmeas N, Albert SM, Manly JJ, Stern Y. Education and rates of cognitive decline in incident Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 ; 77(3) : 308-16. 205 - Seigerschmidt E, Mosch E, Siemen M, Forst H, Bickel H. The clock drawing test and questionable dementia : reliability and validity. Int J Geriatr Psychiatry 2002 ; 17 (11) : 1048-54. 206 - Senanarong V, Poungvarin N, Jamjumras P, Sriboonroung A, Danchaivijit C, Udomphanthuruk S et al. Neuropsychiatric symptoms, functional impairment and executive ability in Thai patients with Alzheimer's disease. Int Psychogeriatr 2005 ; 17(1) : 81-90. 207 - Senanarong V, Cummings JL, Fairbanks L, Mega M, Masterman DM, O'Connor SM et al. Agitation in Alzheimer's disease is a manifestation of frontal lobe dysfunction. Dement Geriatr Cogn Disord 2004 ; 17(1-2) : 14-20. 208 - Seron X, Van der Linden (dir). Neuropsychologie). Marseille : Solal, 2000 : 494 p. Traité de neuropsychologie clinique (tome1) (col 209 - Sgaramella TM, Borgo F, Mondini S, Pasini M, Toso V, Semenza C. Executive deficits appearing in the initial stage of Alzheimer’s disease. Brain Cogn 2001 ; 46 : 264-68. 210 - Sheridan PL, Solomont J, Kowall N, Hausdorff JM. Influence of executive function on locomotor function : divided attention increases gait variability in Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003 ; 51 (11) : 1633-37. 211 - Slachevsky A, Villalpando JM, Sarazin M, Hahn-Barma V, Pillon B, Dubois B. Frontal assessment battery and differential diagnosis of frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. Arc Neuro 2004 ; 61 (7) : 1104-07. 212 - Soto ME, Gillette-Guyonnet S, Vellas B ; The REAL.FR group. Rapid cognitive decline: searching for a definition and predictive factors among elderly with Alzheimer's disease. J Nutr Health Aging 2005 ; 9(3) : 158-61. 213 - Srikanth S, Nagaraja AV, Ratnavalli E. Neuropsychiatric symptoms in dementia-frequency, relationship to dementia severity and comparison in Alzheimer's disease, vascular dementia and frontotemporal dementia. Neurol Sci 2005 ; 236(1-2) : 43-48. 214 - Starkstein SE, Mizrahi R, Jorge R, Robinson R. A diagnostic formulation for anosognosia in Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 ; [Epub ahead of print]. 215 - Starkstein SE, Mizrahi R, Garau L. Specificity of symptoms of depression in Alzheimer’s disease : a longitudinal analysis. Am J Geriatr Psychiatry 2005 ; 13(9) : 802-07. 216 - Sternberg SA, Wolfson C, Baumgarten M. Undetected dementia in community-dwelling older people: the Canadian study of health and aging. JAGS 2000 ; 48 : 1430-34. 217 - Stokholm J, Vogel A, Gade A, Waldemar G. Heterogeneity in executive impairment in patients with very mild Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2006 ; 2(1) : 54-59. 218 - Stout JC, Wyman MF, Johnson SA, Peavy GM, Salmon DP. Frontal behavorial syndroms and functional status in probable Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003 ; 11 (6) : 683-86. 219 - Strassburger T, Alexander GE, Brady DR. Heterogeneity of regional cerebral glucose metabolic patterns in neuropathologically confirmed Alzheimer’s disease. Neurology 1996 ; 46 : A134. 220 - Stroop JR. Studies of interference in serial verbal reaction. J Exp psychol 1935 ; 18 : 643-63. 221 - Stuss DT, Alexander MP. Executive functions and the frontal lobes: a conceptual view. Psychol Res 2000 ; 63(3-4) : 289-98. 222 - Swanberg MM, Tractenberg RE, Mohs R, Thal LJ, Cummings JL. Executive dysfunction in Alzheimer’s disease. Arch Neurol 2004 ; 61 : 556-60. 223 - Tabares-Seisdedos R, Balanza-Martinez V, Salazar-Fraile J, Selva-Vera G, Leal-Cercos C, Gomez-Beneyto M. Specific executive / attentional deficits in patients with schizophrenia or bipolar disorder who have a positive family history of psychosis. J Psychiatr Res 2003 ; 37(6) : 479-86. 118 224 - de Toledo M, Bermejo-Pareja F, Vega-Quiroga S, Munoz-Garcia D. Behavioural disorders in Alzheimer's disease. Data from a populational study. Rev Neurol (Paris) 2004 ; 38(10) : 901-05. 225 - Tounsi H, Deweer B, Ergis AM, Van der Linden M, Pillon B, Michon A, et al. Sensitivity to semantic cuing : an index of episodic memory dysfunction in early Alzheimer’s disease. Alzheimer Dis and Assoc Disord 1999 ; 13: 38-46. 226 - Tractenberg RE, Singer CM, Kaye JA. Symptoms of sleep disturbance in persons with Alzheimer's disease and normal elderly. J Sleep Res 2005 ; 14(2) : 177-85. 227 - Trollor JN, Sachdev PS, Haindl W, Brodaty H, Wen W, Walker BM. Regional cerebral blood flow deficits in mild Alzheimer's disease using high resolution single photon emission computerized tomography. Psychiatry Clin Neurosci 2005 ; 59(3) : 280-90. 228 - Trouillet R, Gely-Nargeot MC, Derouesne C. Unawareness of deficits in Alzheimer's disease: a multidimensional approach. Psychol Neuropsychiatr Vieil 2003 ; 1(2) : 99-110. 229 - Tulving E, Markowitsch HJ. Episodic memory and declarative memory : role of the hippocampus. Hippocampus 1998 ; 8 : 198-204. 230 - Van der Linden M, Meulemans T, Seron X et al. L’évaluation des fonctions exécutives. In : Seron X, Van der Linden (dir). Traité de neuropsychologie clinique (tome 1). Marseille : Solal, 2000 : 275-300. 231 - Van Petten C, Plante E, Davidson PS, Kuo TY, Bajuscak L, Glisky EL. Memory and executive function in older adults : relationships with temporal and prefrontal gray matter volumes and white matter hyperintensities. Neuropsychologia 2004 ; 42(10) : 1313-35. 232 - Vataja R, Pohjasvaara T, Mäntylä R, Ylikoski R, Leskelä M, Kalska H et al. Depression executive dysfunction syndrome in stroke patients. Am J Geriatr Psychiatry 2005 ; 13 : 99-107 233 - Vellas B, Gauthier S, Allain H, Andrieu S, Aquino JP, Berrut G et al. Consensus statement on severe dementia. Rev Neurol (Paris) 2005 ; 161(8-9) : 868-77. 234 - Vicario A, Martinez CD, Baretto D, Diaz Casale A, Nicolosi L. Hypertension and cognitive decline : impact on executive function. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005 ; 7(10) : 598-604. 235 - Vogel A, Hasselbalch SG, Gade A, Ziebell M, Waldemar G. Cognitive and functional neuroimaging correlate for anosognosia in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2005 ; 20(3) : 238-46. 236 - Walsh S, Aisen PS. Inflammatory processes and Alzheimer's disease. Expert Rev Neurother 2004 ; 4(5) : 793-98. 237 - Wecker NS, Kramer JH, Wisniewski A, Delis DC, Kaplan E. Age effects on executive ability. Neuropsychology 2000 ; 14 : 409-14. 238 - White N, Scott A, Woods RT, Wenger GC, Kready JD, Devakumar M. The limited utility of the Mini-Mental State Examination in screening people over the age of 75 years for dementia in primary care. Br J Gen Pract 2002 ; 485 : 1002-03. 239 - Wilson RS, Gilley DW, Bennet DA Beckett LA, Evans DA. Hallucinations, delusions and cognitive decline in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 ; 69(2) : 172-77. 240 - Winnock M, Letenneur L, Jacqmin-Gadda H, Dallongeville J, Amouyel P, Dartigues JF. Longitudinal analysis of the effect of apolipoprotein E epsilon4 and education on cognitive performance in elderly subjects : the PAQUID study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002 ; 72(6) : 794-97. 241 - Zalla T, Joyce C, Szoke A, Schurhoff F, Pillon B, Komano O et al. Executive dysfunctions as potential markers of familial vulnerability to bipolar disorder and schizophrenia. Psychiatry Res 2004 ; 121(3) : 207-17. Annexes Annexe I Critères diagnostiques de la maladie d'Alzheimer selon le DSM IV A - Apparition de déficits cognitifs multiples -1- Altération de la mémoire (capacité à apprendre des informations nouvelles ou à se rappeler les informations apprises antérieurement) -2- Une ou plusieurs perturbations cognitives suivantes : - aphasie - apraxie (altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des fonctions motrices intactes) - agnosie (impossibilité de reconnaître ou identifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes) - perturbation des fonctions exécutives (faire des projets, organiser, ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite) B – les déficits cognitifs des critères A1 et A2 sont tous deux à l’origine d’une altération significative du fonctionnement social ou professionnel et représentent un déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur. C – L’évolution est caractérisée par un début progressif et un déclin cognitif continu. D – Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 ne sont pas dus : - à d’autres affections du système nerveux central qui peuvent entraîner des déficits progressifs de la mémoire et du fonctionnement cognitif par exemple : maladie cérébro-vasculaire, maladie de parkinson, maladie de Huntington, hématome sous-dural, hydrocéphalie à pression normale, tumeur cérébrale) ; - à des affections générales pouvant entraîner une démence (par exemple : hypothyroïdie, carence en vitamine B12 ou en folates, pellagre, hypercalcémie, neurosyphilis, infection par le VIH) ; - à des affections induites par une substance. E – Les déficits ne surviennent pas de façon exclusive au cours de l’évolution d’un état confusionnel. F- La perturbation n’est pas mieux expliquée par un trouble de l’axe I (par exemple : trouble dépressif majeur, schizophrénie). Annexe II Critères diagnostiques de la maladie d'Alzheimer selon le NINCDS-ADRDA - Possible : - Syndrome démentiel isolé - Troubles cognitifs progressifs - Peut être associé à une autre affection systémique ou cérébrale - Probable : - Syndrome démentiel cliniquement confirmé - Aggravation progressive dans au moins deux domaines cognitifs - Perturbation des activités de la vie quotidienne et troubles comportement - Absence d’autre affection systémique ou cérébrale - Certaine : - Probable, plus preuve histologique (biopsie ou autopsie). Annexe III – Page 1 / 2 Batterie Rapide d’Evaluation Frontale Dubois 2000 - similitudes (élaboration conceptuelle) Demander au patient : « En quoi se ressemblent une banane et une orange ? » Aider le patient en cas d’échec total : « Elles ne se ressemblent pas ou partiellement : elles ont toutes les deux une peau. » Aider le patient en disant : « Ce sont tous les deux des… » . Ne pas aider le patient pour les deux items suivants : « En quoi se ressemblent une table et une chaise ? une tulipe, une rose et une marguerite ? » Seules les réponses catégorielles (fruit, meuble, fleur) sont considérées comme correctes. Compter 1 point par réponse correcte (au maximum : 3) et 0 si aucune réponse n’est correcte. - évocation lexicale (flexibilité mentale) Dire au patient de nommer le plus rapidement possible des mots différents commençant par la lettre S, par exemple : des animaux, des plantes, des objets, mais ni prénoms, ni noms propres. Si le patient ne donne aucune réponse pendant les 5 premières secondes, lui dire : « par exemple : serpent ». Si le patient fait des pauses de plus de 10 secondes, le stimuler après chaque pause en lui disant n’importe quel mot commençant par la lettre S. Compter : 3 points pour plus de 10 mots corrects 2 points entre 6 à 10 mots corrects 1 point entre 3 à 5 mots corrects 0 point pour moins de 3 mots corrects. Le temps de passation est de 60 secondes. Les répétitions de mots, les variations sur le même mot (sifflet, sifflement), les noms et prénoms ne sont pas comptés comme réponse correcte. - comportement de préhension (autonomie environnementale) Rester assis en face du patient dont les mains reposent sur les genoux, paumes ouvertes vers le haut. Approcher doucement les mains et toucher celles du patient pour voir s’il va les saisir spontanément ; si oui, lui demander de ne plus les prendre. Compter : 3 points si le patient ne prend pas votre main 2 points s’il hésite ou demande ce qu’il doit faire 1 point s’il prend les mains sans hésitation 0 point s’il les prend après lui avoir demandé de ne pas le faire. Page 2/2 - séquences motrices (programmation motrice) Demander au patient de regarder attentivement de que vous faites. Rester assis en face de lui et exécuter trois fois avec votre main gauche la séquence de Luria : tranche, poing, paume. Lui demander d’exécuter avec la main droite cette séquence d’abord en même temps, puis seul. Effectuer alors trois fois la séquence avec la main gauche en même temps que le patient, puis lui demander de continuer seul. Compter : 3 points si le patient exécute seul 6 séquences consécutives correctes 2 points au moins 3 séquences consécutives correctes 1 point s’il échoue seul, mais 3 avec vous 0 point en cas d’échec total. - consignes conflictuelles (maintien d’une règle correcte) Dire au patient : « Lorsque je tape une fois, vous devez taper deux fois. » Pour s’assurer qu’il a bien compris la consigne, faire réaliser au patient une séquence de trois essais : 1-1-1-1. Puis lui dire : « Lorsque je tape deux fois, vous devez taper une fois. » Pour s’en assurer, lui faire réaliser une séquence de trois essais : 2-2-2. La séquence programmée est la suivante : 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2. Compter : 3 points si le patient ne fait aucune erreur 2 points s’il fait 1 ou 2 erreurs 1 point s’il fait plus de 2 erreurs 0 point s’il tape le même nombre que vous au moins 4 fois de suite. - GO-NO-GO (inhibition) Dire au patient : « Lorsque je tape une fois, vous devez taper une fois. » Pour s’assurer qu’il a bien compris la consigne, faire réaliser au patient une séquence de trois essais : 1-1-1-1. Puis lui dire : « Lorsque je tape deux fois, vous ne devez pas taper. » Pour s’en assurer, lui faire réaliser une séquence de trois essais : 2-2-2. La séquence programmée est la suivante : 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2. Compter : 3 points si le patient ne fait aucune erreur 2 points s’il fait 1 ou 2 erreurs 1 point s’il fait plus de 2 erreurs 0 point s’il tape le même nombre que vous au moins 4 fois de suite. Le score maximal de la BREF est de 18. Annexe IV Echelle des activités de la vie quotidienne : Indice de Katz 1970 Activités Définition d’une activité indépendante indépendant oui non ___________________________________________________________________ ____ Soins corporels Ne reçoit pas d’aide ou ne reçoit de l’aide uniquement pour se laver une partie du corps Habillement Peut s’habiller sans aide à l’exception de lacer ses souliers Toilette Se rend aux toilettes, utilise les toilettes, arrange ses vêtements et retourne sans aide (peut utiliser une canne ou un déambulateur, un bassin ou un urinal la nuit) Transfert Se met au lit et se lève du lit et de la chaise sans aide (peut utiliser une canne ou un déambulateur) Continence Contrôle fécal et urinaire complet (sans accidents occasionnels) Alimentation Se nourrit sans aide (sauf pour couper la viande ou pour beurrer du pain) Annexe V page 1/2 Echelle des activités instrumentales de la vie quotidienne page 2/2 Annexe VI - Page 1/2 Mini Mental State Examination Selon les recommandations du GRECO Page 2/2 Annexe VII EVALUATION DE LA PLAINTE MNESIQUE MAC NAIR (simplifié) SCORE DE LA PLAINTE MNESIQUE 1 Avez-vous des difficultés à vous rappeler des événements de l’actualité récente ? 0 1 2 3 2 Avez-vous des difficultés à suivre un film (ou une émission TV ou un livre) parce que vous oubliez ce qui vient de se passer ? 0 1 2 3 3 Vous arrive-t-il d’entrer dans une pièce et de ne plus savoir ce que vous venez y chercher ? 0 1 2 3 4 Vous arrive-t-il d’oublier de faire des choses importantes que vous aviez prévues ou que vous deviez faire, comme par exemple régler des factures, vous rendre à un rendez-vous ou à une invitation ? 0 1 2 3 5 Avez-vous des difficultés à vous souvenir des numéros de téléphone habituels ? 0 1 2 3 6 Oubliez-vous le Nom ou le Prénom des personnes qui vous sont familières ? 0 1 2 3 7 Vous arrive-t-il de vous perdre dans des lieux familiers ? 0 1 2 3 8 Vous arrive-t-il de ne plus savoir où sont rangés les objets familiers ? 0 1 2 3 9 Vous arrive-t-il d’oublier d’éteindre le gaz ou les plaques électriques, ou le robinet, ou de fermer la maison ? 0 1 2 3 Annexe VIII Questionnaire de plainte cognitive (QPC) Annexe IX – Page 1 / 2 Inventaire Neuropsychiatrique Cummings 1994 Page 2/2 Section Dépression/Dysphorie Annexe X Test de STROOP ROUGE VERT JAUNE VERT ROUGE VERT ROUGE BLEU JAUNE BLEU JAUNE JAUNE ROUGE ROUGE VERT BLEU JAUNE BLEU VERT JAUNE VERT BLEU VERT ROUGE BLEU Annexe XI Test du tri des cartes de WISCONSIN Annexe XII Trail Making Test Partie B Annexe XIII Epreuve graphique de Luria SOUTENANCE A CRETEIL ANNEE : 2005-2006 NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : FRYER-MORAND MARINE DIRECTEUR DE THESE : DOCTEUR DELSOL ROCHANAK TITRE DE LA THESE : Le retentissement clinique du syndrome dysexécutif dans la maladie d'Alzheimer Le syndrome dysexécutif est fréquent dans la maladie d’Alzheimer. Les fonctions exécutives englobent les compétences cognitives responsables de la planification, de l’organisation et de la synchronisation des actions complexes. Ses liens avec les différents éléments cliniques de la maladie sont mal connus. L’objectif principal de notre étude était de rechercher une relation entre le syndrome dysexécutif et la perte d’autonomie dans la maladie d’Alzheimer. Il s’agissait d’une étude transversale portant sur 95 patients Alzheimer au stade léger à modéré diagnostiqués au cours de "consultations mémoire". Nous avons étudié le lien entre le syndrome dysexécutif et les variables cliniques et biologiques. L’atteinte des fonctions exécutives a été évaluée au moyen de la Batterie Rapide d’Evaluation Frontale. Résultats : Le syndrome dysexécutif était significativement associé à la perte d’autonomie (ADL : 3,02 ± 1,24 vs 5,00 ± 0,86 ; p < 0,001 ; IADL : 0,85 ± 0,82 vs 2,57 ± 0,98 ; p < 0,001). Il était associé à un plus grand nombre de troubles psychocomportementaux (3,6 ± 1,8 vs 2,7 ± 1,5 ; p < 0,05) ; à l’apathie (OR : 3,88 , IC 95 % [1.31-11.51] ; p < 0,05) ; à un délai diagnostic plus important (2,8 ans ± 1,9 vs 1,8 ans ± 1 ; p < 0,05) ainsi qu’à la sévérité de la maladie (MMSE : 17,56 ± 4,63 vs 23,52 ± 3,26 ; p < 0,001). Dans l’analyse multivariée, le syndrome dysexécutif était corrélé à la perte d’autonomie et à la sévérité de la maladie. Chez les patients Alzheimer, la recherche d'un syndrome dysexécutif semble intéressante car sa présence est un signe de gravité de la maladie. MOTS CLES - Maladie d’Alzheimer Lobe frontal Troubles cognitifs Autonomie Indice de gravité ADRESSE DE L’U.F.R. : 8, Rue du Général SARRAIL 94010 CRETEIL CEDEX Clinical repercussion of the dysexecutiv syndrom in Alzheimer's disease The dysexecutive syndrom is frequent in Alzheimer’s disease. Executive functions comprise cognitive abilities responsible for planification, organisation and synchronisation of complex tasks. It’s relation with the various clinical elements of the disease are not well known. Our study’s main purpose was to search for a relation between the dysexecutive syndrom and the loss of autonomy in Alzheimer’s disease. It was a transversal study of 95 Alzheimer patients with a light to moderate disease level diagnosed at a memory evaluation. We investigated the relation between the dysexecutive syndrom and the clinical and biological variables. The damage to executive functions was assessed by means of the Frontal Assessement Battery (FAB). Results : The dysexecutive syndrom is significantly associated with loss of autonomy (ADL : 3,02 ± 1,24 vs 5 ± 0,86 ; p < 0,001 ; IADL : 0,85 ± 0,82 vs 2,57 ± 0,98 ; p < 0,001). It was linked to a greater number of behavorial and psychological disorders (3,6 ± 1,8 vs 2,7 ± 1,5 ; p < 0,05) ; to apathy (OR : 3,88 , IC 95 % [1.31-11.51] ; p < 0,05) ; to greater diagnosis delay (2,8 ans ± 1,9 vs 1,85 ans ± 1 ; p < 0,05), as well as to the severity of the disease (MMSE : 17,56 ± 4,63 vs 23,52 ± 3,26 ; p < 0,001) . In multivariant analysis ,the dysexecutive syndrom was correlated to the loss of autonomy and severity of the disease. The search of a dysexecutive syndrom is interesting for its presence is a sign of the severity of the disease in Alzheimer patients. Keywords Alzheimer disease Frontal lobe Autonomy Severity of illness Cognition disorders Mots clés : Maladie d’Alzheimer Lobe frontal Autonomie Indice de gravité Troubles cognitifs Le syndrome dysexécutif était significativement associé à la perte d’autonomie (ADL : 3,02 ± 1,24 vs 5,00 ± 0,86 ; p < 0,001 ; IADL : 0,85 ± 0,82 vs 2,57 ± 0,98 ; p < 0,001). Il était associé à un plus grand nombre de troubles psychocomportementaux (OR : 3,88 , IC 95 % [1.31-11.51] ; p < 0,05) ; à l’apathie (OR : 3,88 , IC 95 % [1.31-11.51] ; p < 0,05) ; à un délai diagnostic plus important (2,8 ans ± 1,9 vs 1,85 ans ± 1,0 ; p < 0,05) ainsi qu’à la sévérité de la maladie (MMSE : 23,52 ± 3,26 vs 17,56 ± 4,63 ; p < 0,001). to detect a dysexecutive syndrom because its an unfavourable factor with Alzheimer patients. It is correlated with a greater number of behavorial and psychological symptoms : apathy, greater diagnosis delay, as well as with the severity of the disease.. We compared the quantitative variables (results at the ADL and IADL tests characterising functional impairment, MMSE, age, time between the first symptoms and the diagnosis of the disease) and the qualitative variables (sex, memory complaint, psychobehavioral disorders, vascular risk factors) between the groups of patients with or without a dysexecutive syndrom.
