Traitement maladies rares

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Traitements des maladies rares
P. de Lonlay
Centre de Référence des Maladies Héréditaires du
Métabolisme, Necker-Enfants Malades
Traitements médicamenteux d’aujourd’hui, demain, après-demain
Maladies métaboliques
Maladies génétiques traitables
Vit
A
Intoxication
a
B
b
Pourquoi il faut comprendre le mécanisme
Les ttt cités s’appliquent à beaucoup de maladies
Déficit
Age de début
Déficit complet
Maladies
métaboliques
Déficit partiel
Tout organe
FOIE
REIN
Principes de traitements
Traitements médicamenteux/diététiques palliant le déficit (A/B)
Déficit B: substrats palliant le déficit
TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement
Accumulation A: stopper toxique
Traitement enzymatique
Enzymothérapie (maladies du RE; bientôt maladies à expression hépatique)
Vitaminothérapie (cofacteur de l’enzyme)
Chaperonnes (stabilisation protéine, moins de dégradation; plusieurs maladies)
Traitement cellulaire
Transplantation d’organe
Transplantation de cellules
A
a
Thérapie moléculaire
Augmentation transcription (fact Tp / ARN-miR) : selon gène
Selon mutations
Translecture mutations stop
Mutations missense (protéasome) > chaperones
Saut d’exon (exon skipping; antisense oligonucleotides)
Thérapie génique
b
Enzyme
B
Principes de traitements
Traitements palliant le déficit (A/B)
Déficit B: Substrats palliant le déficit
TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement
Accumulation A: stopper toxique
Traitement enzymatique
Traitement cellulaire
Thérapie moléculaire
…
A
a
b
Enzyme
B
Même pour des symptômes neurologique, retard psychomoteur
Traitements simples, parfois très récents
Déficits en Créatine
• Tableau Clinique:
Retard psycho-moteur
– + Syndrome Autistique
– + Epilepsie (pharmacorésistante)
• 2 déficits de synthèse:
– arginine,glycine amidinotransférase : AGAT
– guanidinoacetate methyltransferase: GAMT
• 1 déficit du transporteur cérébral (SLC6A8)
Traitement par créatine, par voie orale
Evolution:
Pic de créatine
Spectroscopie TE 144
A
Patient 1
avant ttt par creatine
Après 6 mois de ttt
Après 12 mois de ttt
Nouveauté ?
• Souris traitée pour les déficits du transport
• On essaie ?
Déficit en sérine
– Microcéphalie anté et postnatale
– Hypomyélinisation cérébrale
– Convulsions, retard mental, décès
• CAA LCR
– Traitement Serine (500 mg/kg/j)
• + Glycine (200mg/kg/j)
– Traitement anténatal (De Koning TJ, 2004)
• Serine administrée à la maman (per os) pdt la grossesse
• Normalisation de la microcéphalie anténatale; enfant N,
recul de 3 ans
Avt ttt, 3 mois
Ap ttt, 5 ans
Sciences, sept 2012
Mutations in BCKD-kinase and potentially treatable form of autism with epilepsy
•
•
•
•
Autisme
RPM
Epilepsie
Diminution AA
ramifiés
• BCKDK
– Kinase phosphoryle
(inhibe) E1-alpha
– Le contraire d’une
leucinose (3 ss-u
BCKDH)
– Diminution Val, Leu,
Ile
• TTT
– Ces AA traitent la
souris
3 ex de ttt avec maladie neurologique
• Ttt à la naissance:
– Traitement!
• Plus âgé:
– Ttt épilepsie
– Mémoire ou langage..
•Fibrose hépatique
CDG Ib
• Diarrhée (parentérale)
MANNOSE
• Hypoglycémie (hyperinsulinisme)
• Déficit PMI
MILIEU
EXTRACELLULAIRE
•Décès
CYTOSOL
Hexokinase
PGI
- 6P
Hexokinase Hexokinase
PMI
- 6P
-6 P
PMM
-1P
= Glucose
= Mannose
= Fructose
Man 1P guanidyltransférase
GDP-
1998
Déficit en transporteur de la carnitine
Signes cliniques :
cardiomyopathie, insuffisance cardiaque,
faiblesse musculaire
OAG/Carnitine ? Pompe ?
Données biochimiques :
taux plasmatique effondré de carnitine
Traitement :
carnitine 100 mg/kg/jour,
ajustement en fonction de la clinique
½-vie courte > plusieurs décès
Sent mauvais > ttt 2011 à l’essai !
Production d’énergie
Glucides
Acides gras
TRES Récent
Cœur
β-oxydation
Glycolyse
Muscle
Acétyl-CoA
Foie
Krebs
ÉNERGIE
Ch. Respi
Corps cétoniques
(Foie)
Formes sévères: corps cétoniques
Formes partielles: augm expression
Cerveau
Et glucose
Actions et Indications du régime cétogène
> pallier un déficit énergétique
– GLUT1, PDH (Klepper 2005; Cornejo 2007)
– CI, II (via succinate, NADH); def. TCA ?
fonctionnels
Glucides
Cerveau
GLUT1
Glycolyse
TCA/CRM
Acides
gras
β-oxydation
PDH
AGCM: def AGCL
(liprocil, liquigen)
Acétyl-CoA
Cœur
ÉNERGIE
Krebs
Ch.
CI (NADH)
Respi
CII (succinate)
Corps
cétoniques
(Foie)
Cerveau
Muscle
Principes de traitements
Traitements palliant le déficit (A/B)
Déficit B: Substrats palliant le déficit
TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement
Accumulation A: stopper toxique
Régime d’urgence sans protéine + traitements
A
Maladies d’intoxication
a
b
Enzyme
B
INTOXICATION
Accumulation d’un composé toxique
Pas de conséquence foetale
Intervalle libre
Signes cliniques d’intoxication (Neuro-hépatiques)
Environnement
Traitable
Astreinte 24h/24
Clinico-biochimique
Phenylalanine
Tyrosine
Tyrosine
aninotransferase
4-OH phenylpyruvate
4-OH phenylpyruvate dioxygenase
Maladie d’intoxication
1989 presented toxic effects of a herbicide
1991 pilot study on NTBC in tyrosinemia
1992 first publication on 5 patients
2002 368 patients enrolled
2005 420 patients
Femmes enceintes ?
NTBC
homogentisate
ET bientôt l’alcaptonurie
Maleyl acetoacetate
Succinylacetoacetate
Succinylacetone
Fumaryl acetoacetate
Tyrosinemia
Type I
Fumarylacetoacetate
hydrolase
Fumarate
∆ ALA
PBG
PBG synthase
Acetoacetate
Hème
Maladie d’intoxication, autre chélateur
• Hallucinations olfactives, 17
ans
• A 20 ans: dysarthrie, sd extrapyramidal
• Hémolyse
1ers S: 3 à 50 ans
foie, neurologie, psychiatrie, hémolyse
•Diminution cuivre et
céruloplasmine
•Augmentation cuivre urinaire
•Augmentation cuivre ds foie
•ATPase 7B = Maladie de Wilson
Anneau de Kayser-Fleischer
Chélateurs avec élimination urinaire (D-Pénicillamine, Trientine)
Inhibiteurs absorption intestinale (Tétrathiomolybdate, Zinc)
Voie de synthèse des gangliosides
inhibition de synthèse = réduction du substrat
Miglustat
Glucosylcéramide
Lactosyl céramide
GM3
GM2
GM1
Lysosome: «poubelle» de la cellule
Plusieurs maladies lysosomales
Leucinose – Benzoate de sodium
Observation
• Traitement des déficits cycle de l’urée par le benzoate de sodium >
diminution de métabolites qui sont très élevés et toxiques dans la leucinose
• Traitement de la leucinose par le benzoate de sodium > diminution des
toxiques et augmentation de l’activité enzymatique résiduelle (par inhibition
d’une enzyme régulatrice)
• Phenylbutyrate = possible traitement pour certaines leucinoses
Hum Mol Genet. 2011
Principes de traitements
• Traitements palliant le déficit (A/B)
– Diminuer A / Augmenter B
• Traitement enzymatique
– Enzymothérapie
– Vitaminothérapie (cofacteur de l’enzyme)
– Chaperones
• Traitement cellulaire
• Thérapie moléculaire
A
a
b
Enzyme
B
Maladie d’intoxication, vitamine
Démence à 31 ans
Son frère: retard mental et
épisodes psychotiques
Grande taille, aspect marfanoide
Anémie macrocytaire
B6
Chirurgie d’une ectopie cristallienne
Embolie pulmonaire
Forme B6 sensible : 25-50 %
Sinon régime hypoprotidique
(150 à 200 mg methionine/j)
Vitaminothérapie = cofacteurs
d’enzymes
hyperlactacidémie,
Coma ou ataxie aigu,
alopécie, pseudoconjonctivite (B8)
Ectopie du cristallin
Embolie pulmonaire
Retard mental, troubles psychiatriques (B6)
Acidose, pancytopénie (B12)
Acidose, myocardiopathie (B1, carnitine)
Quinones (Ubiten*)
Cocktail vitaminique
*Ne passe pas la BHM
B8, B6, B1, B2, carnitine
Principes de traitements
Traitements palliant le déficit (A/B)
Traitement enzymatique
Enzymothérapie
Vitaminothérapie
Chaperones
Traitement cellulaire
Thérapie moléculaire
A
a
b
Enzyme
B
Activité « chaperone », BH4
• Phénylcétonurie
• PHE > TYR par la Phénylalanine Hydroxylase
• pour certaines mutations de la PAH localisées sur la zone de
dimérisation de la protéine
– Favorise la formation de dimères et de tétramères : augmentation de
la stabilité de la protéine
Pey, Human Mutation, 2004 ; 24:388-399
Sensibilité au BH4
• Définition :
– Baisse du taux de phénylalanine plasmatique d’au
moins 30 % après une charge en BH4
• 10 ou 20 mg/kg/j
• Évaluation de la chute du taux à H24 ou H48
mg/dl
30
25
Lisa
Sacha
20
Hugo
15
10
5
0
H0
H2
H4
H6
H8
H12
H24
H48
1 cp / jour: évite un régime contraignant
Principes de traitements
•
Traitements palliant le déficit (A/B)
•
Traitement enzymatique : vitamines, chaperones,
– ET ENZYMOTTT
•
Traitement cellulaire
– Transplantation d’organe
– Transplantation de cellules
•
Thérapie moléculaire
A
Facteurs de transcription
Missense mutations
Translecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM)
miR
Exon skipping
Thérapie génique ALD;
a
b
Enzyme
B
Faire programme in silico pour chaque mutation; voir conséquences et se demander que faire
Lysosome: organelle contenant enzymes cataboliques
Accumulation macromolécules non digérées
Plus de 40 maladies
Cause de maladie neurodégénerative
Man-6-P > R Man-6-P
Principes de traitements
•
Traitements palliant le déficit (A/B)
•
Traitement enzymatique
•
Traitement cellulaire
Thérapie non médicamenteuse
– Transplantation d’organe
– Transplantation de cellules
•
Thérapie moléculaire
A
a
b
Enzyme
B
Thérapie cellulaire
Transplantation d’organe
Foie : AVB, α1AT, maladies métaboliques (intoxication, glycogénose…)
Rein : PKD, nephronophtise, Alport, AMM
Moëlle osseuse : SCID, maladies lysosomales
Ac mévalonique
Anémie, fièvre, hypothermie, rashs cutanés, douleurs abdominales
hospitalisé 15j / mois depuis la naissance
Composante inflammatoire, enzyme ubiquitaire, D’où essai de GMO
Wolmann
Therapie cellulaire
• Hépatocytes ?
Principes de traitements
•
Traitements palliant le déficit (A/B)
•
Traitement enzymatique : vitamines, chaperones, ENZYMOTTT
•
Traitement cellulaire
– Transplantation d’organe
– Transplantation de cellules
•
Thérapie moléculaire
A
Facteurs de transcription
Missense mutations
Translecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM)
miR
Exon skipping
Thérapie génique ALD;
a
b
Enzyme
B
Faire programme in silico pour chaque gène et mutation; voir conséquences et se demander
que faire
Actions et Indications du régime cétogène
> stimuler l’expression de gènes
énergétiques
• Régime cétogène ↑ transcription de gènes énergétiques
– Augmentation du nbre de mitochondries ds le cerveau de rat
(NGC, N dentelé, hypocampes) et du ratio phosphocreatine
(PCr):creatine (Cr)
Bough 2006, 2008, Balietti 2008, Nylen 2009, Sato 1995
• Restore ATP chez souris Aldh5a1-/- (analogue SDH
deficiency) et augmentation activité
SDH
Balietti
2010
– dans cell de Purkinje de rats
– Myocarde rat…
Autres déficits ?
Gènes énergétiques
Glucides
AGCL
AGCM
Autres sources
d’acétyl-CoA et
d’énergie
> Corps cétonique
AcétylCoA
Krebs
Rétablir l’activité
enzymatique ?
Ch Respi
Énergie
Déficits de l’oxydation des acides gras
Rétablir l’activité
enzymatique
Bézafibrate
• Bézafibrate :
– Fibrate, largement utilisé comme hypolipémiant,
– Agonistes PPARα un facteur de transcription nucléaire
active expression des enzymes de la β-oxydation
β-ox
Douleurs musculaires
Pour les déficits partiels
0 x 1000 = 0 (corps cétoniques)
Resvératrol, in vivo
• Beta-oxydation des acides gras
• Déficits de la chaîne respiratoire
mitochondriale
• Autres, essais cliniques
• cardio- et neuro-protection, régulation immune,
tumeurs(SO, tumorigenese, inflammation,
facteurs de Tp Sirt1, PGC-1α, …)
Corps cétoniques
• Douleurs musculaires des CPT2, LCHAD
Mutations stop
• PTC124
Mutations missenses
Autres chaperones
• Protéasome – CBS (Homocystinurie)
– Mutation missense > altération du folding (protéine
“mal faite”) et non du site catalytique
– Médicaments qui agissent sur le système du contrôle
de qualité des protéines
– Drogues > induction de Hsp70, qui répare la protéine
• Augmentation de CBS
• Autres maladies ? Mutation dépendante!
2011
Principes de traitements
•
Traitements palliant le déficit (A/B)
•
Traitement enzymatique
•
Traitement cellulaire
A
– Transplantation d’organe
– Transplantation de cellules
•
a
b
Enzyme
B
Thérapie moléculaire
Facteurs de transcription
Missense mutations
Translecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM)
Pharmacologie
miR
Exon skipping
Faire programme in silico pour chaque mutation; voir conséquences et se demander que faire
Thérapie génique (ALD)
Thérapie génique
• ALD
Une même maladie
plusieurs essais de traitements
Maladies lysosomales
Déficit oxydation des
acides gras
•
•
•
•
•
• Régime / Corps
cétoniques
• Aug expression gène
• Protéasome ?
Enzymothérapie
Réducteurs de substrats
Chaperones
Thérapie cellulaire (GMO)
Thérapie génique
Des traitements récents
Production d’énergie
Glucides
Cerveau
Acides gras
Cœur
Et
Corps
Céton.
β-oxydation
Glycolyse
Muscle
TUMEURS
Acétyl-CoA
glycolyse anaérobie
Foie
Krebs
ÉNERGIE
Ch. Respi
Corps cétoniques
(Foie)
Cerveau
Tumeurs
glycolyse anaérobie (glucose/lactate>glucose – Cori cycle)
• Glycolyse anaérobie = Avantage sélectif > Tumeurs sont dépendantes
du glucose
•
> Pyruvate > Energie, et Synthèse de substrats pour les voies biosynthétiques (Cell x)
• ↑ niveaux de GLUT1 > n’est pas en pénurie de glucose
• Régime cétogène limite/arrête la prolif cell (en particulier 3-omega et TGCM)
– Inhibiteurs glycolyse; Inhibition de la voie des pentoses
phosphates…
– Rôle antiangiogénique de 3-omega (↓ L/P ds T qui stimule angiogenese et
active HIF -1α)
– anti-inflammatoire (↑ autophagie), proapoptotique, ↓ insuline (qui
↑croissance T)
– ET ↑ expression SDH…
• Essais cliniques rares avec régime pauvre en glucose et riche en CC:
effets bénéfiques
Warburg 1931,1956; Gatenby 2004; Nebeling 1995; Gatenby 2004; Ramos-Montoya 2006; Wolters 1994; Nebeling 1995; Rahman 1996; Kimoto 1998; Rose 1993; Gogos 1998;
Seyfried 2005,2008; Otto 2008; Freedland 2008; Kanayasu 1991; Yang 1998; Connor 2007; Lu 2002; Puchowicz 2008; Finn 2005; Sharman 2002; Beck 1989
Traitements symptomatiques
• Essai clinique Lesch-Nyhan
– Bi-sites Montpellier / Necker
• AGEPS
– Formulation iv leucinoses++
– AMM Benzoate de sodium
• Tous les CMR
– Formes à libération prolongée++
Développer une information: la plaquette
Aussi l’entête des courriers
(adresses e-mails)
Développer une information: le site internet
en collaboration avec la mission Web de l’AP-HP et le service de communication de Necker.
Maladies d’intoxication
Prise en charge multidisciplinaire au sein du
CMR :
exemple d’une situation aigüe : coma
métabolique
Exemple clinique : coma
métabolique
• Nouveau né J3
• Apparition de troubles digestifs avec mauvaise prise des
biberons, vomissements et somnolence
• Puis coma J4 avec hypotonie axiale et hypertonie
périphérique
• Appel de l’hôpital de proximité (par le bip 210) qui a
réalisé le bilan métabolique biologique de base devant la
suspicion d’une maladie d’intoxication
• Bilan : NH3 = 580 µmol/L (réalisable dans tous les
hopitaux), pas d’acidose métabolique, pas
d’hypoglycémie
• Forte suspicion d’un déficit du cycle de l’urée
Suspicion de MHM
=
urgence
Prélèvements
sur place
-Plasma
-Urines
Mise en route d’’un
traitement « urgence
-Perfusion glucido
lipidique
-Médicaments
épurateurs
-Carnitine
= médicaments à
avoir en pharmacie
Contact téléphonique
avec une
unité spécialisée
Organiser
transfert par SAMU
Suite de la prise en charge (1)
•
Le médecin de maladies métaboliques contacté
prévient en parallèle avant l’arrivée de l’enfant:
1.
Le réanimateur pédiatrique de l’hôpital Necker (histoire clinique,
place disponible, préparation pour une épuration extrarénale)
2.
La diététicienne du service (calcul du régime d’urgence, appel en
biberonnerie pour la commande et préparation du régime)
3.
Le biochimiste (tubes à techniquer en urgence: Chromatographie
des acides aminés plasmatiques afin d’avoir le diagnostic définitif)
4.
Le médecin du SAMU pour la conduite à tenir pendant le transfert
Suite de la prise en charge (2)
• Appel de la pharmacie centrale de l’hôpital Necker pour
avoir de disponible en réanimation : l’ammonul (mélange
IV benzoate de sodium et phénylbutyrate de sodium)
• Préparation de l’appareil pour l’épuration extracorporelle
Prisma Hospal
M10 Pre Set
• Prescription anticipée en réanimation des
autres médicaments (épurateurs, carnitine,
Citrulline, arginine…)
Prise en charge diététique
• Suppression des apports protéiques
• Maintien d’un apport calorique glucidolipidique suffisant par NEDC en continu
Exemple d’un calcul de régime d’urgence
Urgences métaboliques
Traitables, à vie
Chaque heure compte
Puis:
L
A
I
T
Education
Prévention
PREPARATION DU REGIME D’URGENCE
Fièvre – GEA - Chirurgie
Hôpital de proximité
•
Savoir penser à une maladie métabolique
•
Patient connu avec MHM : Voir le patient
avant la décompensation
•
Un malade arrive pour décompensation
ou prévention décompensation
1. Il prend ses produits, sa balance
2. Son régime d’urgence
3. Son certificat d’urgence
Urgences
métaboliques
Journée
Pédiatrie 01 44 49 40 00 Bip 210
Adultes 01 44 49 40 00
poste 95445
Nuit, WE, jours fériés
Liste d’astreinte téléphonique
Standard : 01 44 49 40 00
Pharmacie des hôpitaux :
ce qu’il faut avoir!
- Glucosé à 10% et médialipides
- Benzoate de sodium IV
-L Carnitine (lévocarnil IV)
Poste infirmier : 92697
Hôpital de proximité
Informations données sur les maladies métaboliques (quand penser à une
maladie métabolique et prise en charge en urgence) par :
1. Manuel de prise en charge
médicale et diététique des
maladies héréditaires du
métabolisme (Springer, sous
presse)
2. Site internet: principales fiches
d’urgence
3. Journée Ma.M.E.A dédiée aux
pédiatres généralistes,
néonatalogistes, médecins
adultes neurologues…(dernière
journée le 19/10/2012)
4. Cours et formations faites dans
les villes de province
Urgences métaboliques
Manuel de Prises en charge
Guide
Urgences
URGENCE des adultes
ASTREINTE de biochimie
• Pour les dosages spécifiques à
réaliser en urgence le WE et
nuits
• Non déclarée/rémunérée,
comme nos astreintes de nuit/WE car
nécessite un demi-poste de technicien en
termes de financement
• Procédure opérationnelle
formalisée
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