Traitement maladies rares
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Traitements des maladies rares P. de Lonlay Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Necker-Enfants Malades Traitements médicamenteux d’aujourd’hui, demain, après-demain Maladies métaboliques Maladies génétiques traitables Vit A Intoxication a B b Pourquoi il faut comprendre le mécanisme Les ttt cités s’appliquent à beaucoup de maladies Déficit Age de début Déficit complet Maladies métaboliques Déficit partiel Tout organe FOIE REIN Principes de traitements Traitements médicamenteux/diététiques palliant le déficit (A/B) Déficit B: substrats palliant le déficit TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement Accumulation A: stopper toxique Traitement enzymatique Enzymothérapie (maladies du RE; bientôt maladies à expression hépatique) Vitaminothérapie (cofacteur de l’enzyme) Chaperonnes (stabilisation protéine, moins de dégradation; plusieurs maladies) Traitement cellulaire Transplantation d’organe Transplantation de cellules A a Thérapie moléculaire Augmentation transcription (fact Tp / ARN-miR) : selon gène Selon mutations Translecture mutations stop Mutations missense (protéasome) > chaperones Saut d’exon (exon skipping; antisense oligonucleotides) Thérapie génique b Enzyme B Principes de traitements Traitements palliant le déficit (A/B) Déficit B: Substrats palliant le déficit TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement Accumulation A: stopper toxique Traitement enzymatique Traitement cellulaire Thérapie moléculaire … A a b Enzyme B Même pour des symptômes neurologique, retard psychomoteur Traitements simples, parfois très récents Déficits en Créatine • Tableau Clinique: Retard psycho-moteur – + Syndrome Autistique – + Epilepsie (pharmacorésistante) • 2 déficits de synthèse: – arginine,glycine amidinotransférase : AGAT – guanidinoacetate methyltransferase: GAMT • 1 déficit du transporteur cérébral (SLC6A8) Traitement par créatine, par voie orale Evolution: Pic de créatine Spectroscopie TE 144 A Patient 1 avant ttt par creatine Après 6 mois de ttt Après 12 mois de ttt Nouveauté ? • Souris traitée pour les déficits du transport • On essaie ? Déficit en sérine – Microcéphalie anté et postnatale – Hypomyélinisation cérébrale – Convulsions, retard mental, décès • CAA LCR – Traitement Serine (500 mg/kg/j) • + Glycine (200mg/kg/j) – Traitement anténatal (De Koning TJ, 2004) • Serine administrée à la maman (per os) pdt la grossesse • Normalisation de la microcéphalie anténatale; enfant N, recul de 3 ans Avt ttt, 3 mois Ap ttt, 5 ans Sciences, sept 2012 Mutations in BCKD-kinase and potentially treatable form of autism with epilepsy • • • • Autisme RPM Epilepsie Diminution AA ramifiés • BCKDK – Kinase phosphoryle (inhibe) E1-alpha – Le contraire d’une leucinose (3 ss-u BCKDH) – Diminution Val, Leu, Ile • TTT – Ces AA traitent la souris 3 ex de ttt avec maladie neurologique • Ttt à la naissance: – Traitement! • Plus âgé: – Ttt épilepsie – Mémoire ou langage.. •Fibrose hépatique CDG Ib • Diarrhée (parentérale) MANNOSE • Hypoglycémie (hyperinsulinisme) • Déficit PMI MILIEU EXTRACELLULAIRE •Décès CYTOSOL Hexokinase PGI - 6P Hexokinase Hexokinase PMI - 6P -6 P PMM -1P = Glucose = Mannose = Fructose Man 1P guanidyltransférase GDP- 1998 Déficit en transporteur de la carnitine Signes cliniques : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, faiblesse musculaire OAG/Carnitine ? Pompe ? Données biochimiques : taux plasmatique effondré de carnitine Traitement : carnitine 100 mg/kg/jour, ajustement en fonction de la clinique ½-vie courte > plusieurs décès Sent mauvais > ttt 2011 à l’essai ! Production d’énergie Glucides Acides gras TRES Récent Cœur β-oxydation Glycolyse Muscle Acétyl-CoA Foie Krebs ÉNERGIE Ch. Respi Corps cétoniques (Foie) Formes sévères: corps cétoniques Formes partielles: augm expression Cerveau Et glucose Actions et Indications du régime cétogène > pallier un déficit énergétique – GLUT1, PDH (Klepper 2005; Cornejo 2007) – CI, II (via succinate, NADH); def. TCA ? fonctionnels Glucides Cerveau GLUT1 Glycolyse TCA/CRM Acides gras β-oxydation PDH AGCM: def AGCL (liprocil, liquigen) Acétyl-CoA Cœur ÉNERGIE Krebs Ch. CI (NADH) Respi CII (succinate) Corps cétoniques (Foie) Cerveau Muscle Principes de traitements Traitements palliant le déficit (A/B) Déficit B: Substrats palliant le déficit TRES simple, pourtant maladies létales en l’absence de traitement Accumulation A: stopper toxique Régime d’urgence sans protéine + traitements A Maladies d’intoxication a b Enzyme B INTOXICATION Accumulation d’un composé toxique Pas de conséquence foetale Intervalle libre Signes cliniques d’intoxication (Neuro-hépatiques) Environnement Traitable Astreinte 24h/24 Clinico-biochimique Phenylalanine Tyrosine Tyrosine aninotransferase 4-OH phenylpyruvate 4-OH phenylpyruvate dioxygenase Maladie d’intoxication 1989 presented toxic effects of a herbicide 1991 pilot study on NTBC in tyrosinemia 1992 first publication on 5 patients 2002 368 patients enrolled 2005 420 patients Femmes enceintes ? NTBC homogentisate ET bientôt l’alcaptonurie Maleyl acetoacetate Succinylacetoacetate Succinylacetone Fumaryl acetoacetate Tyrosinemia Type I Fumarylacetoacetate hydrolase Fumarate ∆ ALA PBG PBG synthase Acetoacetate Hème Maladie d’intoxication, autre chélateur • Hallucinations olfactives, 17 ans • A 20 ans: dysarthrie, sd extrapyramidal • Hémolyse 1ers S: 3 à 50 ans foie, neurologie, psychiatrie, hémolyse •Diminution cuivre et céruloplasmine •Augmentation cuivre urinaire •Augmentation cuivre ds foie •ATPase 7B = Maladie de Wilson Anneau de Kayser-Fleischer Chélateurs avec élimination urinaire (D-Pénicillamine, Trientine) Inhibiteurs absorption intestinale (Tétrathiomolybdate, Zinc) Voie de synthèse des gangliosides inhibition de synthèse = réduction du substrat Miglustat Glucosylcéramide Lactosyl céramide GM3 GM2 GM1 Lysosome: «poubelle» de la cellule Plusieurs maladies lysosomales Leucinose – Benzoate de sodium Observation • Traitement des déficits cycle de l’urée par le benzoate de sodium > diminution de métabolites qui sont très élevés et toxiques dans la leucinose • Traitement de la leucinose par le benzoate de sodium > diminution des toxiques et augmentation de l’activité enzymatique résiduelle (par inhibition d’une enzyme régulatrice) • Phenylbutyrate = possible traitement pour certaines leucinoses Hum Mol Genet. 2011 Principes de traitements • Traitements palliant le déficit (A/B) – Diminuer A / Augmenter B • Traitement enzymatique – Enzymothérapie – Vitaminothérapie (cofacteur de l’enzyme) – Chaperones • Traitement cellulaire • Thérapie moléculaire A a b Enzyme B Maladie d’intoxication, vitamine Démence à 31 ans Son frère: retard mental et épisodes psychotiques Grande taille, aspect marfanoide Anémie macrocytaire B6 Chirurgie d’une ectopie cristallienne Embolie pulmonaire Forme B6 sensible : 25-50 % Sinon régime hypoprotidique (150 à 200 mg methionine/j) Vitaminothérapie = cofacteurs d’enzymes hyperlactacidémie, Coma ou ataxie aigu, alopécie, pseudoconjonctivite (B8) Ectopie du cristallin Embolie pulmonaire Retard mental, troubles psychiatriques (B6) Acidose, pancytopénie (B12) Acidose, myocardiopathie (B1, carnitine) Quinones (Ubiten*) Cocktail vitaminique *Ne passe pas la BHM B8, B6, B1, B2, carnitine Principes de traitements Traitements palliant le déficit (A/B) Traitement enzymatique Enzymothérapie Vitaminothérapie Chaperones Traitement cellulaire Thérapie moléculaire A a b Enzyme B Activité « chaperone », BH4 • Phénylcétonurie • PHE > TYR par la Phénylalanine Hydroxylase • pour certaines mutations de la PAH localisées sur la zone de dimérisation de la protéine – Favorise la formation de dimères et de tétramères : augmentation de la stabilité de la protéine Pey, Human Mutation, 2004 ; 24:388-399 Sensibilité au BH4 • Définition : – Baisse du taux de phénylalanine plasmatique d’au moins 30 % après une charge en BH4 • 10 ou 20 mg/kg/j • Évaluation de la chute du taux à H24 ou H48 mg/dl 30 25 Lisa Sacha 20 Hugo 15 10 5 0 H0 H2 H4 H6 H8 H12 H24 H48 1 cp / jour: évite un régime contraignant Principes de traitements • Traitements palliant le déficit (A/B) • Traitement enzymatique : vitamines, chaperones, – ET ENZYMOTTT • Traitement cellulaire – Transplantation d’organe – Transplantation de cellules • Thérapie moléculaire A Facteurs de transcription Missense mutations Translecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM) miR Exon skipping Thérapie génique ALD; a b Enzyme B Faire programme in silico pour chaque mutation; voir conséquences et se demander que faire Lysosome: organelle contenant enzymes cataboliques Accumulation macromolécules non digérées Plus de 40 maladies Cause de maladie neurodégénerative Man-6-P > R Man-6-P Principes de traitements • Traitements palliant le déficit (A/B) • Traitement enzymatique • Traitement cellulaire Thérapie non médicamenteuse – Transplantation d’organe – Transplantation de cellules • Thérapie moléculaire A a b Enzyme B Thérapie cellulaire Transplantation d’organe Foie : AVB, α1AT, maladies métaboliques (intoxication, glycogénose…) Rein : PKD, nephronophtise, Alport, AMM Moëlle osseuse : SCID, maladies lysosomales Ac mévalonique Anémie, fièvre, hypothermie, rashs cutanés, douleurs abdominales hospitalisé 15j / mois depuis la naissance Composante inflammatoire, enzyme ubiquitaire, D’où essai de GMO Wolmann Therapie cellulaire • Hépatocytes ? Principes de traitements • Traitements palliant le déficit (A/B) • Traitement enzymatique : vitamines, chaperones, ENZYMOTTT • Traitement cellulaire – Transplantation d’organe – Transplantation de cellules • Thérapie moléculaire A Facteurs de transcription Missense mutations Translecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM) miR Exon skipping Thérapie génique ALD; a b Enzyme B Faire programme in silico pour chaque gène et mutation; voir conséquences et se demander que faire Actions et Indications du régime cétogène > stimuler l’expression de gènes énergétiques • Régime cétogène ↑ transcription de gènes énergétiques – Augmentation du nbre de mitochondries ds le cerveau de rat (NGC, N dentelé, hypocampes) et du ratio phosphocreatine (PCr):creatine (Cr) Bough 2006, 2008, Balietti 2008, Nylen 2009, Sato 1995 • Restore ATP chez souris Aldh5a1-/- (analogue SDH deficiency) et augmentation activité SDH Balietti 2010 – dans cell de Purkinje de rats – Myocarde rat… Autres déficits ? Gènes énergétiques Glucides AGCL AGCM Autres sources d’acétyl-CoA et d’énergie > Corps cétonique AcétylCoA Krebs Rétablir l’activité enzymatique ? Ch Respi Énergie Déficits de l’oxydation des acides gras Rétablir l’activité enzymatique Bézafibrate • Bézafibrate : – Fibrate, largement utilisé comme hypolipémiant, – Agonistes PPARα un facteur de transcription nucléaire active expression des enzymes de la β-oxydation β-ox Douleurs musculaires Pour les déficits partiels 0 x 1000 = 0 (corps cétoniques) Resvératrol, in vivo • Beta-oxydation des acides gras • Déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale • Autres, essais cliniques • cardio- et neuro-protection, régulation immune, tumeurs(SO, tumorigenese, inflammation, facteurs de Tp Sirt1, PGC-1α, …) Corps cétoniques • Douleurs musculaires des CPT2, LCHAD Mutations stop • PTC124 Mutations missenses Autres chaperones • Protéasome – CBS (Homocystinurie) – Mutation missense > altération du folding (protéine “mal faite”) et non du site catalytique – Médicaments qui agissent sur le système du contrôle de qualité des protéines – Drogues > induction de Hsp70, qui répare la protéine • Augmentation de CBS • Autres maladies ? Mutation dépendante! 2011 Principes de traitements • Traitements palliant le déficit (A/B) • Traitement enzymatique • Traitement cellulaire A – Transplantation d’organe – Transplantation de cellules • a b Enzyme B Thérapie moléculaire Facteurs de transcription Missense mutations Translecture mutations stop (DMD, MucoV, AMM) Pharmacologie miR Exon skipping Faire programme in silico pour chaque mutation; voir conséquences et se demander que faire Thérapie génique (ALD) Thérapie génique • ALD Une même maladie plusieurs essais de traitements Maladies lysosomales Déficit oxydation des acides gras • • • • • • Régime / Corps cétoniques • Aug expression gène • Protéasome ? Enzymothérapie Réducteurs de substrats Chaperones Thérapie cellulaire (GMO) Thérapie génique Des traitements récents Production d’énergie Glucides Cerveau Acides gras Cœur Et Corps Céton. β-oxydation Glycolyse Muscle TUMEURS Acétyl-CoA glycolyse anaérobie Foie Krebs ÉNERGIE Ch. Respi Corps cétoniques (Foie) Cerveau Tumeurs glycolyse anaérobie (glucose/lactate>glucose – Cori cycle) • Glycolyse anaérobie = Avantage sélectif > Tumeurs sont dépendantes du glucose • > Pyruvate > Energie, et Synthèse de substrats pour les voies biosynthétiques (Cell x) • ↑ niveaux de GLUT1 > n’est pas en pénurie de glucose • Régime cétogène limite/arrête la prolif cell (en particulier 3-omega et TGCM) – Inhibiteurs glycolyse; Inhibition de la voie des pentoses phosphates… – Rôle antiangiogénique de 3-omega (↓ L/P ds T qui stimule angiogenese et active HIF -1α) – anti-inflammatoire (↑ autophagie), proapoptotique, ↓ insuline (qui ↑croissance T) – ET ↑ expression SDH… • Essais cliniques rares avec régime pauvre en glucose et riche en CC: effets bénéfiques Warburg 1931,1956; Gatenby 2004; Nebeling 1995; Gatenby 2004; Ramos-Montoya 2006; Wolters 1994; Nebeling 1995; Rahman 1996; Kimoto 1998; Rose 1993; Gogos 1998; Seyfried 2005,2008; Otto 2008; Freedland 2008; Kanayasu 1991; Yang 1998; Connor 2007; Lu 2002; Puchowicz 2008; Finn 2005; Sharman 2002; Beck 1989 Traitements symptomatiques • Essai clinique Lesch-Nyhan – Bi-sites Montpellier / Necker • AGEPS – Formulation iv leucinoses++ – AMM Benzoate de sodium • Tous les CMR – Formes à libération prolongée++ Développer une information: la plaquette Aussi l’entête des courriers (adresses e-mails) Développer une information: le site internet en collaboration avec la mission Web de l’AP-HP et le service de communication de Necker. Maladies d’intoxication Prise en charge multidisciplinaire au sein du CMR : exemple d’une situation aigüe : coma métabolique Exemple clinique : coma métabolique • Nouveau né J3 • Apparition de troubles digestifs avec mauvaise prise des biberons, vomissements et somnolence • Puis coma J4 avec hypotonie axiale et hypertonie périphérique • Appel de l’hôpital de proximité (par le bip 210) qui a réalisé le bilan métabolique biologique de base devant la suspicion d’une maladie d’intoxication • Bilan : NH3 = 580 µmol/L (réalisable dans tous les hopitaux), pas d’acidose métabolique, pas d’hypoglycémie • Forte suspicion d’un déficit du cycle de l’urée Suspicion de MHM = urgence Prélèvements sur place -Plasma -Urines Mise en route d’’un traitement « urgence -Perfusion glucido lipidique -Médicaments épurateurs -Carnitine = médicaments à avoir en pharmacie Contact téléphonique avec une unité spécialisée Organiser transfert par SAMU Suite de la prise en charge (1) • Le médecin de maladies métaboliques contacté prévient en parallèle avant l’arrivée de l’enfant: 1. Le réanimateur pédiatrique de l’hôpital Necker (histoire clinique, place disponible, préparation pour une épuration extrarénale) 2. La diététicienne du service (calcul du régime d’urgence, appel en biberonnerie pour la commande et préparation du régime) 3. Le biochimiste (tubes à techniquer en urgence: Chromatographie des acides aminés plasmatiques afin d’avoir le diagnostic définitif) 4. Le médecin du SAMU pour la conduite à tenir pendant le transfert Suite de la prise en charge (2) • Appel de la pharmacie centrale de l’hôpital Necker pour avoir de disponible en réanimation : l’ammonul (mélange IV benzoate de sodium et phénylbutyrate de sodium) • Préparation de l’appareil pour l’épuration extracorporelle Prisma Hospal M10 Pre Set • Prescription anticipée en réanimation des autres médicaments (épurateurs, carnitine, Citrulline, arginine…) Prise en charge diététique • Suppression des apports protéiques • Maintien d’un apport calorique glucidolipidique suffisant par NEDC en continu Exemple d’un calcul de régime d’urgence Urgences métaboliques Traitables, à vie Chaque heure compte Puis: L A I T Education Prévention PREPARATION DU REGIME D’URGENCE Fièvre – GEA - Chirurgie Hôpital de proximité • Savoir penser à une maladie métabolique • Patient connu avec MHM : Voir le patient avant la décompensation • Un malade arrive pour décompensation ou prévention décompensation 1. Il prend ses produits, sa balance 2. Son régime d’urgence 3. Son certificat d’urgence Urgences métaboliques Journée Pédiatrie 01 44 49 40 00 Bip 210 Adultes 01 44 49 40 00 poste 95445 Nuit, WE, jours fériés Liste d’astreinte téléphonique Standard : 01 44 49 40 00 Pharmacie des hôpitaux : ce qu’il faut avoir! - Glucosé à 10% et médialipides - Benzoate de sodium IV -L Carnitine (lévocarnil IV) Poste infirmier : 92697 Hôpital de proximité Informations données sur les maladies métaboliques (quand penser à une maladie métabolique et prise en charge en urgence) par : 1. Manuel de prise en charge médicale et diététique des maladies héréditaires du métabolisme (Springer, sous presse) 2. Site internet: principales fiches d’urgence 3. Journée Ma.M.E.A dédiée aux pédiatres généralistes, néonatalogistes, médecins adultes neurologues…(dernière journée le 19/10/2012) 4. Cours et formations faites dans les villes de province Urgences métaboliques Manuel de Prises en charge Guide Urgences URGENCE des adultes ASTREINTE de biochimie • Pour les dosages spécifiques à réaliser en urgence le WE et nuits • Non déclarée/rémunérée, comme nos astreintes de nuit/WE car nécessite un demi-poste de technicien en termes de financement • Procédure opérationnelle formalisée
