La thérapie génique

Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage 98
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D) La thérapie génique
1) Qu'est-ce que la thérapie génique?
Certaines maladies sont provoquées par des gènes défectueux qui
produisent des protéines défectueuses. Les symptômes des maladies
héréditaires apparaissent souvent par suite de l'interruption de
processus cellulaires vitaux subséquents causée par l'absence ou le
mauvais fonctionnement de protéines. Dans la section sur les
composantes biologiques, nous décrivons la synthèse des protéines
comme étant le processus par lequel les gènes finissent par produire
des protéines qui sont responsables d'importants processus cellulaires.
Si un gène particulier est défectueux, il risque de ne pas fabriquer de
produit protéique ou encore d'en fabriquer un qui fonctionne mal ou se
comporte de manière trop agressive.
Par exemple, la mucoviscidose (ou fibrose kystique) est provoquée
par l'absence ou la mutation d'un gène qui donne lieu à une protéine
de transport membranaire défectueuse. S'ensuit l'accumulation d'un
épais mucus dans les poumons et dans les voies aériennes du corps.1
Mentionnons également comme exemple les cancers, provoqués par la
division et la prolifération incontrôlable de cellules.2 Des gènes
particuliers peuvent provoquer une telle croissance cellulaire s'ils sont
défectueux. On appelle ces gènes défectueux oncongènes. D’autres
servent de régulateurs négatifs de la division cellulaire, ce sont les
gènes suppresseurs de tumeurs. Lorsque ceux-ci sont également
défectueux, on n’a plus de régulation et contrôle de la quantité de
division cellulaire qui se fait, et très souvent cancer.
Traitons-nous les symptômes ou bien la cause? Par le passé, on traitait les troubles génétiques
en s'attaquant aux événements biologiques qui résultent de la mutation génétique, et non en
réparant un gène (ou des gènes) défectueux -- la cause fondamentale du problème.3 Ainsi,
pour traiter le diabète, on administre de l'insuline (une protéine) au lieu de réparer les gènes
défectueux dans les cellules pancréatiques qui les empêchent en fait de produire seules une
quantité adéquate d'insuline.
La thérapie génique constitue un autre mode de traitement d'un trouble génétique par
lequel on insère ou intègre de nouveaux gènes dans les cellules humaines. De nombreux
essais en thérapie génique visent à ajouter dans un certain type de cellule un gène utile qui
compensera la version manquante ou défectueuse. D'autres efforts visent à doter la cellule
cible de nouvelles propriétés. Cette dernière méthode est souvent employée dans le traitement
du cancer, où l'on ajoute des gènes toxiques aux cellules cancéreuses en vue de les éliminer.4
Pour avoir un aperçu de la façon de localiser et d'isoler un gène particulier de sa source (de
sorte à pouvoir l'introduire dans le patient), reportez-vous à la section sur le génie génétique.

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Il convient de noter que même les techniques de thérapie des cellules somatiques les plus
avancées n'en sont encore qu'au stade des essais cliniques et que leur application générale
n'a pas encore été approuvée. Il importe de mener des recherches plus approfondies afin de
mettre au point des techniques de thérapie génique sûres et fiables.
Selon les types de cellule affectés, on peut classer la thérapie génique en deux grandes
catégories : la thérapie de la lignée germinale et la thérapie de la lignée somatique. La
thérapie de la lignée germinale consiste à modifier les cellules germinales (cellules
reproductrices), ce qui signifie que les modifications génétiques subséquentes seront
transmises à la descendance du patient. Par ailleurs, la thérapie de la lignée somatique
implique l'altération de cellules somatiques (cellules non reproductrices du corps, comme les
cellules de la peau, du cerveau ou des muscles). Cette manipulation génétique n'affectera que
l'individu chez lequel on a effectué ces changements. La thérapie de la lignée somatique est
le seul type actuellement envisagé pour les êtres humains.

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2) COMMENT LES GÈNES SONT-ILS INSÉRÉS DANS LES CELLULES
CIBLES?
Imaginons qu'un patient est atteint d'un trouble génétique qui ne touche que certaines cellules
de son cerveau. Comment le traiter à l'aide de la thérapie génique de sorte que le gène
thérapeutique ne cible que les cellules affectées? On pourrait par exemple avoir recours à un
vecteur. Un vecteur est simplement un « transporteur » du matériel génétique qui lui permet
de pénétrer dans la cellule cible et, selon le type de vecteur, peut entraîner l'intégration de
nouveaux gènes dans le génome de la cellule hôte. Les vecteurs doivent être administrés à des
types de cellules cibles particulières.
Il existe trois grands moyens d'administrer les vecteurs pour
qu'ils transportent de nouveaux gènes dans les cellules cibles.
Le premier, c'est la thérapie de la lignée somatique ex vivo,
par laquelle les cellules cibles sont enlevées du corps,
cultivées en laboratoire avec un vecteur, puis réinsérées
dans le corps. En général, ce processus est réalisé à l'aide de
cellules sanguines, car ce sont les plus faciles à enlever et à
réintroduire.
La deuxième solution, la thérapie de la lignée somatique in situ,
consiste à placer le vecteur directement dans le tissu touché.
Ce processus est employé pour traiter la mucoviscidose (fibrose
kystique) (par infusion directe du vecteur dans les bronches des
poumons), détruire les tumeurs (p. ex., cancer du cerveau) et
traiter la dystrophie musculaire.

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La troisième option est la thérapie de la lignée somatique in vivo,
par laquelle le vecteur est injecté dans le courant sanguin et peut
trouver et insérer de nouveaux gènes uniquement dans les cellules
pour lesquelles il a été spécialement conçu. Bien qu'il n'existe
actuellement aucun traitement in vivo disponible, une percée dans ce
domaine rendra la thérapie génique fort attrayante.5 Dans ce cas, le
vecteur conçu pour traiter notre patient imaginaire pourrait être
injecté dans un vaisseau sanguin de son bras et se rendrait jusqu'aux
cellules du cerveau affectées!
Les vecteurs utilisés en thérapie génique peuvent être répartis en
deux catégories : les vecteurs viraux et les vecteurs non viraux.
Vecteurs viraux
On met au point des virus à ADN et à ARN qui servent de vecteurs en thérapie génique. Les
virus constituent d'excellents vecteurs, car au terme de longues périodes d'évolution, ils ont
acquis la capacité d'éviter d'être détruits par le système immunitaire humain (système de
défense du corps humain contre les attaques extérieures) et d'insérer leur propre matériel
génétique dans des cellules humaines. Comme nous l'avons vu dans la section portant sur les
composantes biologiques, les virus sont composés de matériel génétique (ADN ou ARN)
entouré d'une couche protectrice formée de protéines et, parfois, d'autres types de molécules
également.
Normalement, un virus infecte une cellule lorsque son matériel génétique s'y introduit. Une
fois que le matériel génétique viral se trouve à l'intérieur, il « prend les commandes » de la
machine à fabriquer les protéines et l'ADN de la cellule, la faisant produire de nouveaux
virus. Certains virus sont même capables d'intégrer leur propre matériel génétique dans le
génome de la cellule hôte.
C'est la couche virale protectrice extérieure qui permet au matériel génétique interne de
pénétrer dans la cellule. Cette couche extérieure détermine également le type de cellules qu'un
virus donné infectera. Une fois à l'intérieur, ce sont les gènes viraux délétères qui prennent les
commandes de la cellule et, en fin de compte, entraînent sa mort.

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Pour piéger le virus, les scientifiques gardent la couche virale extérieure, mais modifient le
matériel génétique interne. Ils enlèvent les gènes délétères et les remplacent par des gènes
thérapeutiques. Maintenant, le virus n'est plus pathogène (il ne peut plus nuire à la cellule
qu'il infecte) et est incapable de se reproduire. Toutefois, il demeure capable de transférer son
matériel génétique aux cellules pour lesquelles sa couche extérieure a été conçue. Le transfert
de matériel génétique au moyen d'un vecteur viral s'appelle transduction.6
Vecteurs rétroviraux
La structure et le mode d'infection des rétrovirus sont abordés dans la section sur les
composantes biologiques. En bref, les rétrovirus ont pour matériel génétique de l'ARN. Ces
virus comportent également un enzyme spécial qui, une fois dans la cellule, fabrique de
l'ADN bicaténaire en utilisant comme matrice l'ARN du virus. Le nouvel ADN s'intègre au
génome de la cellule hôte. Lorsque les « nouveaux » gènes chromosomiques sont transcrits,
de nouvelles particules de virus sont fabriquées, lesquelles quitteront la cellule pour en
infecter d'autres.
La plupart des types de rétrovirus ne sont pas nocifs pour la cellule. Même si tous les virus à
utiliser comme vecteurs sont « désactivés », c'est-à-dire qu'on enlève leurs gènes
délétères, le fait que les types de rétrovirus actuellement utilisés comme vecteurs ne soient
pas très nocifs sous leur forme naturelle signifie que leur utilisation présente moins de risque
que celle de certains autres virus. Même si quelque chose va mal et que certaines particules du