La thérapie génique
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Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 98 D) La thérapie génique 1) Qu'est-ce que la thérapie génique? Certaines maladies sont provoquées par des gènes défectueux qui produisent des protéines défectueuses. Les symptômes des maladies héréditaires apparaissent souvent par suite de l'interruption de processus cellulaires vitaux subséquents causée par l'absence ou le mauvais fonctionnement de protéines. Dans la section sur les composantes biologiques, nous décrivons la synthèse des protéines comme étant le processus par lequel les gènes finissent par produire des protéines qui sont responsables d'importants processus cellulaires. Si un gène particulier est défectueux, il risque de ne pas fabriquer de produit protéique ou encore d'en fabriquer un qui fonctionne mal ou se comporte de manière trop agressive. Par exemple, la mucoviscidose (ou fibrose kystique) est provoquée par l'absence ou la mutation d'un gène qui donne lieu à une protéine de transport membranaire défectueuse. S'ensuit l'accumulation d'un épais mucus dans les poumons et dans les voies aériennes du corps.1 Mentionnons également comme exemple les cancers, provoqués par la division et la prolifération incontrôlable de cellules.2 Des gènes particuliers peuvent provoquer une telle croissance cellulaire s'ils sont défectueux. On appelle ces gènes défectueux oncongènes. D’autres servent de régulateurs négatifs de la division cellulaire, ce sont les gènes suppresseurs de tumeurs. Lorsque ceux-ci sont également défectueux, on n’a plus de régulation et contrôle de la quantité de division cellulaire qui se fait, et très souvent cancer. Traitons-nous les symptômes ou bien la cause? Par le passé, on traitait les troubles génétiques en s'attaquant aux événements biologiques qui résultent de la mutation génétique, et non en réparant un gène (ou des gènes) défectueux -- la cause fondamentale du problème.3 Ainsi, pour traiter le diabète, on administre de l'insuline (une protéine) au lieu de réparer les gènes défectueux dans les cellules pancréatiques qui les empêchent en fait de produire seules une quantité adéquate d'insuline. La thérapie génique constitue un autre mode de traitement d'un trouble génétique par lequel on insère ou intègre de nouveaux gènes dans les cellules humaines. De nombreux essais en thérapie génique visent à ajouter dans un certain type de cellule un gène utile qui compensera la version manquante ou défectueuse. D'autres efforts visent à doter la cellule cible de nouvelles propriétés. Cette dernière méthode est souvent employée dans le traitement du cancer, où l'on ajoute des gènes toxiques aux cellules cancéreuses en vue de les éliminer.4 Pour avoir un aperçu de la façon de localiser et d'isoler un gène particulier de sa source (de sorte à pouvoir l'introduire dans le patient), reportez-vous à la section sur le génie génétique. 98 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 99 Il convient de noter que même les techniques de thérapie des cellules somatiques les plus avancées n'en sont encore qu'au stade des essais cliniques et que leur application générale n'a pas encore été approuvée. Il importe de mener des recherches plus approfondies afin de mettre au point des techniques de thérapie génique sûres et fiables. Selon les types de cellule affectés, on peut classer la thérapie génique en deux grandes catégories : la thérapie de la lignée germinale et la thérapie de la lignée somatique. La thérapie de la lignée germinale consiste à modifier les cellules germinales (cellules reproductrices), ce qui signifie que les modifications génétiques subséquentes seront transmises à la descendance du patient. Par ailleurs, la thérapie de la lignée somatique implique l'altération de cellules somatiques (cellules non reproductrices du corps, comme les cellules de la peau, du cerveau ou des muscles). Cette manipulation génétique n'affectera que l'individu chez lequel on a effectué ces changements. La thérapie de la lignée somatique est le seul type actuellement envisagé pour les êtres humains. 99 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 100 2) COMMENT LES GÈNES SONT-ILS INSÉRÉS DANS LES CELLULES CIBLES? Imaginons qu'un patient est atteint d'un trouble génétique qui ne touche que certaines cellules de son cerveau. Comment le traiter à l'aide de la thérapie génique de sorte que le gène thérapeutique ne cible que les cellules affectées? On pourrait par exemple avoir recours à un vecteur. Un vecteur est simplement un « transporteur » du matériel génétique qui lui permet de pénétrer dans la cellule cible et, selon le type de vecteur, peut entraîner l'intégration de nouveaux gènes dans le génome de la cellule hôte. Les vecteurs doivent être administrés à des types de cellules cibles particulières. Il existe trois grands moyens d'administrer les vecteurs pour qu'ils transportent de nouveaux gènes dans les cellules cibles. Le premier, c'est la thérapie de la lignée somatique ex vivo, par laquelle les cellules cibles sont enlevées du corps, cultivées en laboratoire avec un vecteur, puis réinsérées dans le corps. En général, ce processus est réalisé à l'aide de cellules sanguines, car ce sont les plus faciles à enlever et à réintroduire. La deuxième solution, la thérapie de la lignée somatique in situ, consiste à placer le vecteur directement dans le tissu touché. Ce processus est employé pour traiter la mucoviscidose (fibrose kystique) (par infusion directe du vecteur dans les bronches des poumons), détruire les tumeurs (p. ex., cancer du cerveau) et traiter la dystrophie musculaire. 100 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 101 La troisième option est la thérapie de la lignée somatique in vivo, par laquelle le vecteur est injecté dans le courant sanguin et peut trouver et insérer de nouveaux gènes uniquement dans les cellules pour lesquelles il a été spécialement conçu. Bien qu'il n'existe actuellement aucun traitement in vivo disponible, une percée dans ce domaine rendra la thérapie génique fort attrayante.5 Dans ce cas, le vecteur conçu pour traiter notre patient imaginaire pourrait être injecté dans un vaisseau sanguin de son bras et se rendrait jusqu'aux cellules du cerveau affectées! Les vecteurs utilisés en thérapie génique peuvent être répartis en deux catégories : les vecteurs viraux et les vecteurs non viraux. Vecteurs viraux On met au point des virus à ADN et à ARN qui servent de vecteurs en thérapie génique. Les virus constituent d'excellents vecteurs, car au terme de longues périodes d'évolution, ils ont acquis la capacité d'éviter d'être détruits par le système immunitaire humain (système de défense du corps humain contre les attaques extérieures) et d'insérer leur propre matériel génétique dans des cellules humaines. Comme nous l'avons vu dans la section portant sur les composantes biologiques, les virus sont composés de matériel génétique (ADN ou ARN) entouré d'une couche protectrice formée de protéines et, parfois, d'autres types de molécules également. Normalement, un virus infecte une cellule lorsque son matériel génétique s'y introduit. Une fois que le matériel génétique viral se trouve à l'intérieur, il « prend les commandes » de la machine à fabriquer les protéines et l'ADN de la cellule, la faisant produire de nouveaux virus. Certains virus sont même capables d'intégrer leur propre matériel génétique dans le génome de la cellule hôte. C'est la couche virale protectrice extérieure qui permet au matériel génétique interne de pénétrer dans la cellule. Cette couche extérieure détermine également le type de cellules qu'un virus donné infectera. Une fois à l'intérieur, ce sont les gènes viraux délétères qui prennent les commandes de la cellule et, en fin de compte, entraînent sa mort. 101 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 102 Pour piéger le virus, les scientifiques gardent la couche virale extérieure, mais modifient le matériel génétique interne. Ils enlèvent les gènes délétères et les remplacent par des gènes thérapeutiques. Maintenant, le virus n'est plus pathogène (il ne peut plus nuire à la cellule qu'il infecte) et est incapable de se reproduire. Toutefois, il demeure capable de transférer son matériel génétique aux cellules pour lesquelles sa couche extérieure a été conçue. Le transfert de matériel génétique au moyen d'un vecteur viral s'appelle transduction.6 Vecteurs rétroviraux La structure et le mode d'infection des rétrovirus sont abordés dans la section sur les composantes biologiques. En bref, les rétrovirus ont pour matériel génétique de l'ARN. Ces virus comportent également un enzyme spécial qui, une fois dans la cellule, fabrique de l'ADN bicaténaire en utilisant comme matrice l'ARN du virus. Le nouvel ADN s'intègre au génome de la cellule hôte. Lorsque les « nouveaux » gènes chromosomiques sont transcrits, de nouvelles particules de virus sont fabriquées, lesquelles quitteront la cellule pour en infecter d'autres. La plupart des types de rétrovirus ne sont pas nocifs pour la cellule. Même si tous les virus à utiliser comme vecteurs sont « désactivés », c'est-à-dire qu'on enlève leurs gènes délétères, le fait que les types de rétrovirus actuellement utilisés comme vecteurs ne soient pas très nocifs sous leur forme naturelle signifie que leur utilisation présente moins de risque que celle de certains autres virus. Même si quelque chose va mal et que certaines particules du 102 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 103 rétrovirus d'origine sont administrées au patient, elles ne provoqueront pas de problèmes graves. Le virus de la leucémie murine (de souris) constitue l'un des rétrovirus les plus couramment employés comme vecteur rétroviral. Les gènes de reproduction du rétrovirus sont remplacés par le gène thérapeutique. Lorsque le virus infecte la cellule, le gène thérapeutique s'intègre aux chromosomes de la cellule. Le nouveau gène entraîne la production d'une protéine qui, on l'espère, aura certains effets thérapeutiques bénéfiques, soit en produisant la protéine jusqu'alors manquante ou en détruisant les cellules nocives. Pour assurer un traitement in vivo efficace de maladies à l'aide de vecteurs rétroviraux, les scientifiques doivent venir à bout de plusieurs difficultés. Par exemple, les virus doivent être capables de cibler uniquement les cellules affectées par le trouble. Si tel était le cas, ils pourraient être injectés directement dans le courant sanguin (thérapie génique in vivo) où ils se disperseraient dans tout le corps, mais ne transduiraient que les cellules pour lesquels ils ont été conçus. Actuellement, les vecteurs rétroviraux ne sont pas particulièrement spécifiques, ce qui signifie que de nombreuses cellules non visées par le transfert du gène sont transduites par le virus, ce qui réduit le transfert à la population de cellules visées. Pour comprendre comment on peut rendre les virus plus spécifiques, il faut examiner comment les virus « choisissent » les cellules qu'ils infectent. Un virus doit se lier à certaines molécules réceptrices en surface pour pénétrer dans la cellule. À cette fin, les rétrovirus possèdent des protéines sur l'enveloppe extérieure qui s'adaptent parfaitement à certains récepteurs sur certaines cellules. Le virus de la leucémie murine se lie aux cellules contenant un récepteur appelé récepteur amphotropique. Le problème, c'est qu'une large gamme de types de cellules possèdent le récepteur amphotropique. Ainsi, le virus de la leucémie murine, dans sa forme naturelle, peut infecter tous ces types de cellules, dont la plupart ne sont probablement pas visées par la thérapie!! 103 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 104 Pour rendre les vecteurs rétroviraux plus spécifiques concernant les cellules qu'ils envahissent, les scientifiques expérimentent des façons de remplacer ou de modifier les protéines virales extérieures, de sorte qu'elles s'insèrent dans des récepteurs plus rares qui n'apparaissent que sur les types de cellules particulières ciblées par la thérapie. Ils ont également eu recours à une autre stratégie, qui consiste à ajouter de nouvelles protéines sur l'enveloppe virale extérieure qui reconnaît mieux la cellule cible ou la région du corps où se trouvent les cellules cibles. Une autre difficulté consiste à créer des vecteurs rétroviraux qui transduisent des cellules qui ne sont pas en voie de division. La plupart des rétrovirus visent les cellules en voie de division active, ce qui fait qu'ils constituent une forme de traitement idéal pour les cellules tumorales se divisant rapidement, mais ne sont guère indiqués lorsqu'un gène thérapeutique doit être introduit dans une cellule qui n'est pas en voie de division, comme c'est le cas dans le traitement de la fibrose kystique dont il est question plus haut. Les quelques rétrovirus capables d'infecter des cellules qui ne sont pas en voie de division sont nocifs (par exemple le VIH, virus du sida). Le VIH (lorsqu'on enlève les gènes délétères) ne peut être utilisé comme vecteur, car même une fois ces gènes enlevés, il demeure possible que le virus redevienne nocif au terme d'un processus appelé recombinaison. Pour pratiquement éliminer la possibilité que des virus nocifs ne soient ainsi produits tout en préservant la capacité du VIH de transduire des cellules qui ne sont pas en voie de division, les scientifiques expérimentent la mise au point de vecteurs hybrides, composés principalement d'autres rétrovirus et contenant de minuscules parties inoffensives du VIH. En avril 1998, seule une technique thérapeutique vectorielle en était au stade final des essais cliniques (appelés phase III). Cette technique emploie un vecteur rétroviral appelé GITkSvNa pour le traitement du glioblastome multiforme, une tumeur cérébrale maligne. Le traitement consiste en une technique thérapeutique in situ, où l'on injecte dans la tumeur des cellules de souris capables de produire et de sécréter le vecteur. Les vecteurs sécrétés infectent uniquement les cellules qui se divisent rapidement, ce qui signifie que seules les cellules tumorales et les vaisseaux qui apportent le sang à la tumeur sont transduites. Le gène transduit dans les cellules tumorales produit une protéine (appelée thymidine kinase de l'herpès simplex). Quatorze jours plus tard, on injecte au patient un médicament appelé ganciclovir, qui est toxique pour toute cellule qui l'incorpore dans son ADN. Seules les cellules contenant la protéine susmentionnée (les cellules tumorales) sont capables 104 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 105 d'incorporer le ganciclovir dans leur ADN, et elles sont par la suite éliminées de manière sélective.5 Voir en fin de chapitre une représentation schématique étape par étape de cette technique thérapeutique novatrice! Vecteurs adénoviraux Les adénovirus sont des virus d'ADN capables de transduire un grand nombre de types de cellules, y compris les cellules qui ne sont pas en voie de division. Les adénovirus sont également capables de transporter de longs segments d'information génétique ajoutée. Par ailleurs, il est assez facile de produire de grandes quantités d'adénovirus en culture. Les adénovirus, dans leur forme naturelle, ne sont pas très nocifs, ne provoquant généralement rien de plus qu'un rhume de poitrine chez les personnes en bonne santé. Leur utilisation en tant que vecteur est donc relativement sûre. C'est pourquoi les adénovirus sont actuellement les vecteurs d'ADN les plus utilisés pour des expériences en thérapie génique in situ.7 On mène actuellement des recherches à l'aide de vecteurs adénoviraux pour le traitement de plusieurs cancers et de la fibrose kystique.8 La grandeur de la capside des adénovirus est juste suffisante pour que l'ADN viral original puisse y pénétrer. Par conséquent, pour chaque nouveau gène thérapeutique à insérer dans le génome viral, il faut enlever un segment correspondant de l'ancien ADN viral. Pour faire de la place pour le nouvel ADN thérapeutique, une région de l'ancien ADN viral appelée E3 est parfois enlevée. Toutefois, l'enlèvement de la région E3 présente des inconvénients, car celle-ci code pour une protéine qui supprime la réaction immunitaire de l'homme contre le vecteur. Sans la région E3, le virus est plus vulnérable au système immunitaire et risque davantage d'être détruit avant d'avoir atteint son objectif.5 Les vecteurs adénoviraux envoient leur ADN au noyau, mais l'ADN ne s'intègre pas dans les chromosomes des cellules hôtes. C'est pourquoi l'ADN viral a une durée de vie limitée dans la cellule avant sa dégradation, ce qui signifie que les gènes ajoutés ne sont efficaces que temporairement. Le traitement de maladies chroniques comme la fibrose kystique devrait donc être répété régulièrement, peut-être mensuellement ou annuellement. En revanche, la 105 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 106 nature éphémère de l'expression du gène thérapeutique est utile lorsque les gènes ajoutés sont requis temporairement pour induire une réaction immunitaire à un cancer ou à un agent pathogène.9 Autres vecteurs viraux Parmi les autres types de virus étudiés comme vecteurs, mentionnons le virus ayant les caractéristiques d'un adénovirus et le virus de l'herpès simplex (VHS), qui tous deux sont des virus à ADN. Le premier intègre son matériel génétique dans un chromosome hôte sans provoquer de maladie chez les humains. Toutefois, comme ils sont petits, ils ne peuvent accueillir de grands gènes. Les vecteurs VHS n'intègrent pas leurs gènes dans le génome hôte. Ils ont tendance à cibler les neurones et pourraient donc être employés dans le traitement des troubles neurologiques.9 Vecteurs non viraux L'utilisation de vecteurs non viraux peut nécessiter une injection directe d'ADN plasmidique ou le mélange d'ADN plasmidique avec des composés qui lui permettent de traverser la membrane cellulaire et d'empêcher l'ADN de se dégrader. Ces méthodes sont actuellement moins efficaces que l'utilisation de vecteurs viraux. Toutefois, contrairement aux virus désactivés qui peuvent changer spontanément et provoquer une maladie, les vecteurs non viraux ne possèdent aucun gène viral et ne peuvent donc provoquer aucune maladie. Utilisation de liposomes Les liposomes sont de petites vésicules creuses de molécules lipidiques (de graisses) capables de véhiculer de l'ADN en elles. Un liposome peut fusionner avec la membrane cellulaire, libérant son contenu dans la cellule. 106 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 107 L'ADN plasmidique contenant le gène thérapeutique est incubé avec les liposomes vides dans certaines conditions. L'ADN chargé négativement se lie aux liposomes chargés positivement (appelés cationiques) et les plasmides sont absorbés. Les liposomes contenant l'ADN plasmidique s'appellent lipoplexes.9 Les lipoplexes peuvent ensuite pénétrer dans les cellules ciblées et y introduire l'ADN thérapeutique.10 Dans le cadre d'expériences, des lipoplexes ont été injectés dans des tumeurs. Ils contenaient un gène produisant une protéine reconnue par le système immunitaire humain. En théorie, ces gènes devraient permettre aux cellules tumorales d'exprimer de leur surface la protéine reconnaissable, marquant ainsi les cellules que doit détruire le système immunitaire humain. L'utilisation de lipoplexes pour le traitement de la fibrose kystique est actuellement à l'étude également. La maladie est causée par un gène défectueux qui entraîne le mauvais fonctionnement d'une protéine particulière dans les cellules pulmonaires du patient. Les lipoplexes qui sont administrés à l'aide d'un aérosol dans les poumons du patient contiennent le gène pour une version fonctionnelle de la protéine.8. 11 Les lipoplexes ne sont pas aussi efficaces que les vecteurs viraux pour introduire des gènes dans des cellules. Pour améliorer leur efficacité, les scientifiques tentent d'intégrer certaines protéines virales dans les surfaces extérieures des lipoplexes, en particulier, les protéines virales qui reconnaissent certaines molécules à la surface de la cellule hôte et s'y lient.11 Injection d’ADN plasmidique 107 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 108 Les cellules musculaires se sont révélées capables d'absorber et d'exprimer l'ADN plasmidique, ce qui laisse entrevoir la possibilité que l'ADN plasmidique injecté dans les muscles puisse stimuler la production d'une protéine thérapeutique par les cellules musculaires. Cette protéine pourrait ensuite être sécrétée dans le courant sanguin et le reste du corps. Par exemple, le gène codant pour l'érythropoïétine (protéine qui aide à stimuler la production de globules rouges) a été injecté à titre expérimental dans les muscles d'animaux avec un certain succès. Un tel traitement serait utile aux patients après une chimiothérapie ou une radiothérapie.11 Par ailleurs, l'utilisation d'ADN plasmidique dans les vaccins semble prometteur; en effet, l'ADN plasmidique stimule les réactions immunitaires de protection contre des maladies comme l'herpès, le sida ou la malaria. Lorsque l'ADN plasmidique est injecté dans les muscles, il pénètre dans les cellules musculaires, puis fait produire aux cellules les protéines qui correspondent aux gènes que contient le plasmide. Le système immunitaire apprendra ensuite à reconnaître les nouvelles protéines et les détruira s'il les rencontre à l'avenir. On mène actuellement des expériences où les plasmides contenant des gènes pour les protéines d'enveloppe virales sont injectées, en vue de permettre au système de reconnaître ces virus, de sorte qu'il les attaque et les détruise si jamais il les rencontre.11 3) TECHNOLOGIE ANTI-SENS Comme nous l'avons mentionné dans la section sur les composantes biologiques, les virus prennent les commandes de la machine à fabriquer des cellules pour produire leurs propres protéines et répliquer leur matériel génétique, ce qui donne lieu à la production de nouveaux virus. L'une des applications possibles de la technologie anti-sens consiste à empêcher les virus qui infectent une cellule hôte de produire leurs propres protéines, ce qui, à son tour, préviendrait leur reproduction. Souvenons-nous que les protéines sont fabriquées dans le cadre d'un processus en deux étapes. Au cours de la première étape, l'ADN est transcrit pour produire de l'ARN messager (ARNm) [voir :composantes biologiques; ARN], alors que pendant la deuxième, on assiste à la traduction de l'ARN messager en une protéine. Les médicaments anti-sens interagissent avec l'ARN messager, l'empêchant d'être traduit en la protéine correspondante. 108 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 109 Une molécule d'ARN messager est une chaîne de nucléotides, qui est « lue » par un ribosome pendant la synthèse d'une protéine. Un médicament anti-sens est un oligonucléotide (une chaîne monocaténaire relativement petite de nucléotides) complémentaire à un petit segment de la molécule cible d'ARN messager. Lorsque le médicament entre en contact avec son ARN messager complémentaire, il se lie à l'ARN messager comme se lient les deux brins d'une molécule d'ADN. Ceci rend l'ARN messager illisible pour le ribosome, et aucune protéine n'est produite. Comme un médicament anti-sens est censé être complémentaire d'une séquence particulière d'ARN messager propre à l'ARN messager d'un virus particulier, il n'interférera pas avec l'ARN messager produit naturellement par la cellule hôte, ce qui signifie que les effets secondaires du médicament sont minimes. À la fin du mois d'août 1998, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé un médicament appelé formivirsen pour le traitement de la rétinite à cytomégalovirus chez les personnes atteintes du sida. 12 Il s'agit du premier médicament antisens sur le marché. Le formivirsen empêche la reproduction du cytomégalovirus qui provoque la rétinite, infection oculaire entraînant la cécité et touchant principalement les personnes atteintes du sida. Le médicament est injecté régulièrement dans l'oeil du patient et n'a apparemment que de légers effets secondaires comparativement à d'autres médicaments antiviraux. 4) DIFFÉRENTES APPLICATIONS DE THERAPIE GENIQUE Dans les années quatre-vingt, on croyait que la thérapie génique ne servirait qu'à guérir des maladies héréditaires. Toutefois, on s'aperçoit qu'elle peut être utilisée dans plusieurs autres domaines: La thérapie génique d’une maladie héréditaire, l’ADA C’est en septembre 1990 qu’a été pratiquée la première thérapie génique dans le monde. Cet essai mené aux National lnstitute of Health américains (NIH), par les médecins Anderson et Blaese, concernait une petite fille de trois ans atteinte d’un syndrome génétique rare et grave, le déficit en adénosine déaminase (ADA).Les enfants souffrant de cette maladie n’ont plus de 109 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 110 défenses contre les agents pathogènes et sont condamnés à vivre dans une « bulle » stérile, privés de tout contact physique avec d’autres êtres humains. Les chercheurs ont prélevé chez la fillette un certain nombre de cellules de la moelle osseuse et y ont introduit un gène sain de l’ADA puis ont réinjecté ces cellules chez la fillette. Les cellules immunitaires ainsi « renforcées » ont exercé une influence positive sur l’évolution positive sur l’évolution de la maladie. La correction de cette maladie n'a malheureusement été que transitoire mais ce demisuccès suscite toujours énormément d'espoir. Plus récemment, en 1999, l'équipe du Professeur Fisher à l'hôpital Necker-Enfants Malades de Paris a pu corriger une autre forme de déficit immunitaire grave chez quatre nourrissons, en remplaçant le fragment défectueux du code génétique par le fragment normal. Les enfants ont ainsi récupéré des fonctions immunitaires normales ou quasi-normales, leur évitant une greffe de moelle classique. Il est encore trop tôt pour crier victoire, mais les spécialistes de ce domaine s'accordent à penser que cette tentative sera couronnée de succès à long terme. A l’heure actuelle, ce sont 400 essais cliniques de thérapie génique qui sont menés à travers le monde, dont la plus grande partie, environ 300, se déroulent aux USA. La plupart de ces essais sont dits de phase I ou Il, c’est-à-dire qu’ils sont destinés uniquement à vérifier la faisabilité de la technique. On estime à 3300 le nombre de patients qui ont participé à un protocole de thérapie génique, les pathologies concernées étant très variées les maladies monogéniques (un gène est déféctueux) concernent 50 essais environ, alors que les cancers représentent environ 250 essais. Puis viennent les maladies infectieuses (30 essais environ), et enfin, d’autres pathologies comme la sclérose latérale amyotrophique ou la polyarthrite rhumatoïde. Mais jamais un essai n’a donné des résultats aussi positifs que dans le cas des "enfants-bulles" de l'hôpital Necker. Cancers Le cancer représente la maladie la plus concernée par les essais cliniques en thérapie génique (voir la section sur les essais cliniques). Cette dominance de la cancérologie s’explique par le fait que, dans ce domaine, les besoins sont grands et les patients pouvant participer aux essais sont également nombreux. Certains essais cliniques en oncologie concernent notamment la leucémie. 110 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 111 Mucoviscidose Qu’est-ce que la mucoviscidose ? La mucoviscidose ou fibrose kystique est une maladie génétique héréditaire rare caractérisée par une viscosité anormale du mucus que sécrètent les glandes intestinales, pancréatiques et bronchiques. Cette maladie touche environ 1 enfant sur 1800. Dans les familles porteuses du gène qui est responsables de la maladie, elle touche 1 enfant sur 4. Une personne sur 25 est porteuse du gène. Toutes les sécrétions d’un fibro-kystique (personne atteint de fibrose kystique) sont anormalement épaisses entraînant ainsi des infections à répétition, donc une insuffisance respiratoire grave, puis la mort. Aujourd’hui, l’espérance de vie de ces personnes est d’environ 30 ans. Bien que cela paraisse peu élevé, la situation pour les fibro-kystique s’est beaucoup améliorée depuis quelques années, notamment par les travaux très prometteurs sur la thérapie génique. Pourquoi la thérapie génique? Dans la mucoviscidose, un gène « défectueux » commande une synthèse désordonnée d’une protéine appelée CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator). C’est cette défectuosité de ce gène qui cause la maladie. En 1989, une équipe canadienne de Toronto, sous la direction du Dr Lap-Chee Tsun, a découvert ce gène. Cette découverte à permis de concentrer la recherche sur la thérapie génique. En insérant un gène sain qui commanderait une synthèse adéquate de la protéine CFTR dans le corps du patient, le problème serait réglé. C’est ce que nous avons fait, mais il faut se rappeler que la thérapie génique n’est pas encore totalement au point. C’est ainsi qu’il y a actuellement, à travers le monde, 15 groupes qui étudient activement la thérapie génique. L’atteinte de leurs objectifs (voir la section sur les vecteurs) permettra aux fibro-kystiques d’espérer une meilleure qualité de vie, voire même une augmentation de leur espérance de vie. Les essais cliniques En 1995, plus de 70 fibro-kystiques avaient reçu des traitements de thérapie génique. Dans ces traitements, on utilise surtout des adénovirus avec la méthode in vivo pour transférer le gène CFTR-DNA à l'épithélium respiratoire humain. La majorité des études ont démontré une correction partielle des anomalies électro-physiologiques et biologiques. Les études sur la muqueuse nasale ont démontré que la correction est temporaire (elle dure environ une semaine). Heureusement, on a noté qu’aucune réaction adverse n'a été mise en évidence concernant l'administration répétitive d'adénovirus dans les voies aériennes. Des études plus larges seront nécessaires pour déterminer les avantages cliniques de cette forme de traitement. Est-ce que la correction de l'anomalie au niveau cellulaire aura comme effet de retarder les dommages pulmonaires de la maladie? Les recherches devront se poursuivre. 111 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 112 Pour en savoir plus sur la mucoviscidose: Comité provincial des adultes fibro-kystiques (CPAFK) http://pages.infinit.net/cpafk/index.html Sida La thérapie génique contre le SIDA Une étude clinique qui vient d'être lancée en Australie testera les performances d'une nouvelle technique de thérapie génique contre le sida (le syndrome immunodéficitaire acquis) maladie qui est caractérisée par l’effondrement ou la disparition des réactions immunitaires de l’organisme. Cette technique est basée sur l'action d'une enzyme, le ribozyme, capable de « cisailler » l'ARN de la cellule. L'enzyme a été modifiée par les scientifiques afin de s'attaquer spécifiquement au virus du VIH au moment où il pénètre dans la cellule. Six paires de jumeaux identiques vont participer à l'étude. Chaque paire de jumeaux comprendra un individu sain et un autre atteint du sida. Des lymphocytes CD4+, qui jouent un rôle de premier plan dans l'immunité, ont été prélevées sur l'individu sain. Le ribozyme a ensuite été introduit dans ces cellules. Puis, ces dernières ont été multipliées en laboratoire puis administrées par transfusion sanguine au patient atteint. Après la transfusion, le patient atteint peut compter sur un stock de lymphocytes CD4+ devenus invulnérables au virus du sida. Progressivement, elles remplaceront les CD4+ détruites par le sida, c'est cette perte de lymphocytes qui produit ce fameux déficit immunitaire. Même si les résultats de cette étude se montrent concluants, cette technique ne sera pas disponible de sitôt pour les millions de personnes présentement atteintes. Pour en savoir plus sur le SIDA : http://pages.infinit.net/cocqsida/index.htm 112 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 113 Maladie coronariennes Les maladies coronariennes sont, nous le savons bien, un fléau incontournable du XXe siècle. Il serait donc souhaitable, pour le XXIe siècle, de trouver des traitements encore plus efficaces contre cette pathologie. La thérapie génique contribue à l’avancement des nouveaux traitements dans ce domaine. En voici quelques exemples. L’hypercholestérolémie familiale Une étude américaine a montré qu’il était possible de faire diminuer le taux de cholestérol chez les gens qui souffraient d’hypercholestérolémie familiale. En effet, après avoir transféré le gène du récepteur LDL dans les hépatocytes d’une patiente atteinte d’hypercholestérolémie, ils ont remarqué une diminution durable du taux de cholestérol dans son sang. Le LDL est une abréviation qui signifie « low density lipoprotein ». Ce sont les lipoprotéines qui transportent le cholestérol dans le plasma sanguin. L’association LDL-cholestérol est souvent appelée le « mauvais » cholestérol. Maladies cardiovasculaires En 1997, à l'Université de Californie, à San Diego, les chercheurs ont mis au point une toute nouvelle thérapie génique pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Ils ont identifié un gène, appelé VEGF (pour Vascular Endothelial Growth Factor), qui favorise la croissance et la multiplication des vaisseaux sanguins. Durant plusieurs semaines, ils ont injecté ce gène à un porcelet dont l'on avait intentionnellement bloqué l'une des artères alimentant le cœur. Le résultat a été très concluant : il y a eu une augmentation spectaculaire du nombre de nouveaux vaisseaux sanguins. Le blocage a été complètement contourné et la circulation, rétablie. Quelques dizaines de patients ont déjà reçu ce traitement à titre expérimental, avec des résultats très prometteurs. À doses modérées, l'emploi de ce gène semble sans danger. Les tests se poursuivent et on espère que, d'ici 4 à 5 ans, ce type de thérapie génique pourra remplacer les techniques de chirurgie traditionnelles, comme le pontage coronarien. 113 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 114 5) LES ESSAIS CLINIQUES Il y a quelques années, on croyait que la thérapie génique servirait uniquement à remplacer un gène défectueux et à corriger des maladies héréditaires. Toutefois, pour l’instant la majorité des essais cliniques de nos jours se fait sur des patients atteints de maladies acquises. (Voir le tableau ci-dessous) Aujourd’hui, c’est en cancérologie que se déroule le plus grand nombres d’essais cliniques de thérapie génique. Il y a 2 ans, en 1998, on recensait dans le monde environ 350 protocoles cliniques incluant environ 2 700 patients, la majorité de ces essais (75%) étant réalisés aux États-Unis. Pourquoi observe-t-on une dominance des essais en cancérologie? Cela s’explique par le fait que les besoins dans ce domaine sont grands et que les patients pouvant participer aux essais sont nombreux. Les principaux vecteurs utilisés sont les rétrovirus notamment dans la stratégie ex vivo. De plus, les adénovirus sont également utiles pour les transferts in vivo ou in situ : par exemple, par injection dans une masse tumorale ou par aérosol au niveau de l’épithélium respiratoire pour la mucoviscidose. 114 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 115 6) LA RECHERCHE Au début des années 1990, nous avons assisté à une période euphorique dans laquelle plusieurs compagnies pharmaceutiques voyaient la thérapie génique comme une technologie qui remplacerait les médicaments au XXIe siècle. Ainsi, la majorité des sociétés du secteur des biotechnologies ont fait leur entrée en bourse à cette époque : entre 1993 et 1995. De plus, ces compagnies pharmaceutiques ont alors mis sur pied des programmes de recherches consacrés à la thérapie génique : • L'américain Pfizer a mis en place une structure baptisée "Pfizergen" dont la vocation est de coordonner l'ensemble des travaux concernant non seulement la thérapie génique mais également la compréhension des composantes génétiques des maladies. • Genetic Therapy (GTI) (Etats-Unis) mène des recherches consacrées au sida, au cancer et à la mucoviscidose (35 millions de dollars) • Somatix (Etats-Unis) s'intéresse au cancer et au sida (25 millions de dollars) • Transgène ( France) travaille sur le sida, le cancer, la mucoviscidose et les myopathies (25 millions de dollars) • Viagene (Etats-Unis) mène des travaux sur le sida et le cancer (20 millions de dollars) • Targeted Genetics (Etats-Unis) travaille sur le sida, le cancer et la mucoviscidose (15 millions de dollars) 115 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique • 116 Gencell (France) privilégie trois axes thérapeutiques : système nerveux central, système cardio-vasculaire, cancer. Trois programmes sont actuellement en cours de développement, deux avec l'américain Introgene et un avec le français Genopoïetic concernant la cancérologie. En outre, plusieurs projets font l'objet de travaux, en particulier avec l'américain Darwin Molecular sur le système nerveux central, et l'Institut Pasteur de Lille sur le système cardio-vasculaire. Pour en avoir plus sur l'aspect économique rattaché à la thérapie génique: http://www.larecherche.fr/ Thérapie génique Traitement d'une tumeur cérébrale à l'aide de la thérapie génique Les virions contenus dans un gène nouveau sont incubés avec les cellules d'une souris. Les virions infectent les cellules de la souris, lesquelles deviennent des cellules productrices de virus. Les cellules productrices sont injectées directement dans la tumeur. 116 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 117 Les virus relâchés par les cellules productrices envahissent les cellules tumorales, qui se divisent rapidement, mais ignorent les cellules cérébrales voisines. Les virions amènent les cellules productrices et les cellules tumorales infectées à produire une protéine qui les rend vulnérables à la destruction. Un médicament, le ganciclovir, est injecté 14 jours plus tard et pénètre uniquement dans les cellules contenant la protéine. 117 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 118 Les cellules tumorales et productrices sont détruites par le ganciclovir Liste des ouvrages de référence 1. « Gene Therapy for Cystic Fibrosis » sur le site Web de la Targeted Genetics Corporation [Cité le 29 juillet 1998] http://www.targen.com/G_the_CF.htm 2. « Cancer: Definition, » dans Biotech Life Science Dictionary [Cité le 12 août 1998] http://biotech.chem.indiana.edu/pages/dictionary.html 3. T. Friedmann, « Overcoming the Obstacles to Gene Therapy » dans Scientific American, juin 1997, p. 97-100 4. « Gene Therapy - An Overview » dans Access Excellence Genentech [Cité le 30 juillet 1998] http://www.gene.com/ae/AB/BA/Gene_Therapy_Overview.html 5. W.F. Anderson, « Human Gene Therapy » dans Nature, no 392 (suppl.), 30 avril 1998, p. 25-26 118 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 119 6. « Transduction: Definition, » dans BioTech Life Science Dictionary [Cité le 13 août 1998] http://biotech.chem.indiana.edu/pages/dictionary.html 7. « Gene Delivery Systems » à la page d'accueil de Cell Genesys [Cité le 30 juillet 1998] http://www.cellgenesys.com/text/research/GeneDelivery 8. « Gene Therapy » sur le site Web de Genzyme [Cité le 29 juillet 1998] http://www.genzyme.com/company/lines/rdgt/welcomf.htm 9. T. Friedmann, « Overcoming the Obstacles to Gene Therapy » dans Scientific American, juin 1997, p. 100 10. R. Langer, « Drug Delivery and Targeting » dans Nature, no392 (suppl.), 1998, p. 7. 11. P.L. Felgner, « Nonviral Strategies for Gene Therapy» dans Scientific American, juin 1997, p. 105-106 12. « Antisense Technology » dans Isis Pharmaceuticals, Inc. [Cité le 16 août 1998] http://www.isip.com/antisens.htm Webographie Voici plusieurs liens menant vers des sites portant sur la thérapie génique: Somatic Gene Therapy , NFP37 http://www.unifr.ch/nfp37 European Society of Gene Therapy http://www.cbt.ki.se/ewgt/ The American Society of Gene Therapy http://www.asgt.org/index.html Questions de bioéthique http://www.unesco.org/ibc/fr/themes/therapie.html La Recherche http://www.larecherche.fr/arch/98/12 Les technologies clés-Thérapie génique http://www.evariste.anvar.fr/100tc/1996/f021.html#1 La thérapie génique http://telethon.citeweb.net/science/enjeu/sommaire.htm La thérapie génique et la fibrose kystique http://ourworld.compuserve.com/homepages/JCh_FAVRE/frgene.htm Compléments : 119 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 120 Source:http://www.larecherche.fr 120 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 121 7) Texte récents sur la thérapie génique Premier succès pour la thérapie génique Grave déficit immunitaire soigné chez des "bébés bulles" Paris. La thérapie génique a connu son premier succès. Grâce à ce nouveau mode de traitement, des médecins parisiens ont pu soigner un grave déficit immunitaire chez des nourrissons. Cette infection oblige les bébés à vivre dans une bulle stérile pour éviter les microbes. Les deux premiers "bébés bulles", traités à 8 mois et 11 mois, ont pu rentrer chez eux sans aucun traitement. Ils jouissent depuis plus d'une année "d'un système immunitaire normal, sans effets secondaires indésirables", explique Alain Fischer, co-auteur de l'étude, dans la revue américaine "Science" de vendredi. Première preuve tangible Cette restauration du système immunitaire a été confirmée par les vaccinations contre la diphtérie, la poliomyélite et le tétanos: les nourrissons ont réagi normalement en produisant des anticorps contre ces maladies. L'équipe prévoit de traiter six autres bébés cette année et s'intéresse à des maladies similaires. Ce succès apporte la première preuve tangible de l'efficacité de la thérapie génique. Au total, cinq bébés ont bénéficié du traitement, dans quatre cas avec succès. Pour le dernier cas, les chercheurs sont dans l'attente et refusent pour l'heure de se prononcer. "Jamais jusque là une correction complète des anomalies de la maladie n'avait été obtenue pour d'autres maladies", ajoute le professeur Fischer. Les enfants "devront être surveillés toute leur vie pour s'assurer de leur bonne santé et contrôler le succès à long terme du traitement", relève-t-il toutefois. Maladie rare L'immunodéficience combinée sévère est une maladie rare, caractérisée par l'absence totale de cellules de défense. Elle laisse le malade à la merci de la moindre infection, provoquant sa mort en l'absence de greffe de moelle osseuse ou de l'abri en chambre stérile. Le traitement consistait à introduire un gène "sain" dans des cellules sanguines, afin de corriger le défaut génétique. Les cellules modifiées ont proliféré rapidement, ce qui a permis de reconstituer le stock de globules blancs, de lymphocytes T et d'autres cellules de défense de l'organisme. (SDA - ro/fd/4/c4fra sozm for/000427 1722) 121 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 122 Premier succès d’une thérapie génique Deux enfants nés sans défenses contre les maladies et obligés de vivre dans des bulles stériles ont été guéris grâce à une thérapie génique. Un premier succès pour ces traitements jusqu’ici peu concluants. France 28/04/2000 - Deux enfants forcés de vivre dans des bulles stériles à l’hôpital parce qu’ils étaient nés sans défenses immunitaires ont été rendus à la vie normale grâce à une thérapie génique. En introduisant une copie en bon état du gène défectueux dans l’organisme de deux bébés de 8 et 11 mois, en effet, des chercheurs français sont parvenus à guérir l’immunodéficience combinée sévère (DICS X1, en jargon médical) dont ils étaient atteints. Il s’agit là d’un premier succès pour les thérapies géniques, une approche qui a jusqu’ici connu plus de déboires que de résultats encourageants. Les enfants atteints de DICS X1 sont privés d’un gène qui permet à certaines cellules clés de leur système immunitaire de se reproduire et d’attaquer les corps étrangers. Résultat : leur immunité étant inexistante, ils sont incapables de se défendre contre la moindre maladie et doivent vivre dans des environnements stériles tant qu’ils n’ont pas subi une greffe de moelle osseuse, une opération qui demeure difficile et risquée. Les chercheurs français, dirigés par Alain Fischer, de l’Hôpital Necker, à Paris, ont introduit une copie en bon état du gène défectueux chez ces enfants dans un rétrovirus. Ils en ont ensuite infecté les bébés à plusieurs reprises, sur une période de trois jours. Deux semaines plus tard, on détectait déjà de nouvelles cellules porteuses du gène corrigé et un nombre croissant de cellules immunitaires fonctionnelles. Aujourd’hui, après plus de 11 mois, les deux enfants vivent à la maison et ont des défenses immunitaires comparables à celles d’enfants de leur âge. Divers vaccins ont aussi administrés avec succès. Un des problèmes des thérapies géniques en général consiste à faire en sorte que les gènes corrigés se substituent au gènes fautifs dans toutes les cellules du corps. Dans le cas de DICS X1, la maladie elle-même semble contribuer au succès de la thérapie. Comme les cellules défectueuses ne se reproduisent guère, celles qui sont porteuses du gène corrigé n’ont aucun mal à se multiplier, supplantant éventuellement les autres. Le traitement de la maladie a donc 122 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 123 été efficace bien qu’une poignée seulement de cellules porteuses du gènes correct aient pu être introduites dans l’organisme. Philippe Gauthier Non aux humains génétiquement modifiés Les chercheurs eux-mêmes s’effraient des expériences génétiques. Un comité d’experts considère que la technologie n’est pas au point et que, le serait-elle, la société n’aurait pas la sagesse nécessaire à son usage. États-Unis 19/09/2000 - Il serait dangereux et irresponsable de laisser les chercheurs effectuer des manipulations génétiques capables de se transmettre d’une génération à l’autre et ce, même si le but visé consiste à prévenir des maladies héréditaires. C’est du moins ce que conclut un comité de la prestigieuse Association américaine pour l’avancement des sciences, qui compte 146 000 chercheurs dans ses rangs. Les experts rappellent que la technologie n’est ni sûre, ni efficace et que même si elle l’était, il n’est pas certain qu’elle serait utilisée de manière équitable. Mieux vaut donc s’abstenir pour l’instant. Jusqu’ici, la recherche sur les thérapies géniques s’est surtout orientée vers la réparation des gènes somatiques. Ces réparations ne sont pas transmissibles d’une génération à l’autre. Mais divers laboratoires travaillent maintenant sur des modifications génétiques transmissibles, qui permettraient en théorie de retirer les gènes de certaines maladies héréditaires qui affectent plusieurs familles. Cette technique pourrait aussi ouvrir la porte à la création de bébés plus beaux, plus intelligents ou plus athlétiques. La tentation est donc forte. Mais le rapport souligne que les médias ont tendance à ne rapporter que les succès des manipulations génétiques et du clonage. Or, derrière chaque réussite, il y a des bataillons d’animaux difformes, avortés ou nés avec des anomalies génétiques fatales. Les laboratoires se gardent bien d’attirer l’attention sur ces échecs. « Cette technologie est hautement inefficace et sa sûreté n’est pas démontrée, soulignent les experts. Ce sont là des barrières techniques majeures à son application sur les humains. » Et même si la technologie était au point, un sérieux problème moral se poserait : qui aurait accès à cette technologie, et à quel prix? Et qui aura le pouvoir de décider? Si seuls les riches 123 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 124 peuvent se permettre des bébés génétiquement améliorés, on risque de créer un gouffre sans précédent entre les classes aisées et le reste de la population, avec des conséquences sociales potentiellement explosives. Les experts croient que nos sociétés ne sont tout simplement pas encore capables d’utiliser cette technologie « de manière équitable, juste et respectueuse de la dignité humaine » et suggèrent que l’on s’en abstienne pour l’instant. Philippe Gauthier [email protected] Dernière modification : 19/09/2000 Semaine du 24 janvier 2000 Flash Science Halte à la thérapie génique Les autorités américaines ont rendu leur verdict : la thérapie génique doit cesser pour un temps. Cette conclusion, prévisible, survient au terme de l'enquête sur le décès d'un patient, en septembre. Un nombre désolant d'erreurs, d'anomalies et de coins tournés un peu ronds était ressorti des trois journées d'audiences du comité chargé d'enquêter sur le programme de thérapie génique de l'Université de Pennsylvanie. Cette décision de la Food and Drug Administration (FDA) n'en est pas moins inhabituelle : c'est l'ensemble d'un programme -huit expériences, dont cinq sur des patients, actuellement en cours- qui est mis sous scellés et ce, pour une période indéterminée. La suspension ne sera levée, explique la FDA dans une lettre laconique de deux pages, que lorsque l'Institut de thérapie génique de l'Université de Pennsylvanie aura apporté des preuves convaincantes qu'il a modifié ses pratiques. Comme son nom l'indique, la thérapie génique s'attaque aux gènes, plus précisément aux gènes défectueux, qu'elle essaie d'éliminer, de stimuler ou de ralentir, suivant la maladie. Le traitement demeure, même après neuf années, encore hautement expérimental, et son efficacité reste à démontrer. Jesse Gelsinger, 18 ans, atteint d'une maladie héréditaire du foie, est décédé le 17 septembre d'une réaction brutale de son système immunitaire à un de ces traitements. Il est la première personne à mourir d'une thérapie génique -ce qui n'a pas empêché les parents des autres patients de démontrer une foi sans failles lors des audiences du comité. Y compris le père de Jesse Gelsinger. Ces audiences avaient parfois viré en histoire d'horreur : Jesse Gelsinger avait été souffrant au cours des jours précédents, ce qui l'aurait théoriquement rendu inapte à subir le traitement, ce qui n'a pas empêché celui-ci de se poursuivre; d'autres patients ayant subi de graves effets 124 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca) Cottier & /Guerry 2000, Génie Génétique et Clonage www.unifr.ch/nfp37 Thérapie Génique 125 secondaires au cours des mois précédents n'avaient pas été signalé à la FDA, comme c'est la règle pour tout traitement expérimental; les décès de singes des suites d'une thérapie génique n'avaient pas fait l'objet d'études poussées; et ainsi de suite... Source: Agence Science-Presse 125 Source d'images: Une partie des images utilisée pour ce dossier à été reprise des sites internet liés au regroupement 'Industries Canada' (www.ic.gc.ca)
