Halogènes et dérivés gazeux - Sharing Pharma

4ème année Toxicologie
Monographie
Halogènes et dérivés gazeux
VLE : valeur limite d'exposition à court terme : <15min sans irritation, dommage chronique irréversible,
narcose suffisante pour prédisposer aux accidents, diminuer capacité de se sauver... Ne doivent pas être
atteintes plus de 4 fois par jour.
VME : valeur moyen d'exposition : limite majorité des travailleurs 8H/J-5J/week sans effet nocif.
Chlore
Gaz jaune vert, + lourd que l'air. odeur piquante et suffocante. Instable ↔ très réactif ↔ toxique.
Utilisé dans : Désinfectant des eaux, toxique, gaz de combat.
Etiologie intoxications : usage domestique (ex : mélanger eau de javel/acide, désinfection piscines privées...)
Toxicité : Pénétration surtout pulmonaire, aussi cutanée (zone humides ++)
Cl + H2O (mucus) → OCl- (hypochlorite) + … → HClO (acide hypochloreux) + HCl (corrosion tissus)
Symptômes
Tox aigue : ++ → Phase d'agression (irritation, sensation de brûlure suffocation douleur rétro-sternale
intense) → Phase de rémission → Phase de complication retardée (jours + tard) :
Spasme et œdème laryngé, dyspnée inspiratoire. Spasme bronchique dyspnée expiratoire.
Insuffisance respiratoire Aiguë, SDR aiguë fatale → +/- Décès !
Disparaît sans séquelles.
0,2-3ppm détection olfactive. 5Ppm irritation modérée. 15 immédiate. 30 sévère 50 mort en 90min. 430 mort en 30min 1000
mort en quelques minutes.
Tox chronique : controversée !
Chloramines : Piscine → eau javel (HClO) + matière organique → NHCl3 (trichloramine): irritant pour les
yeux ++ et système respiratoire. Facteurs aggravants → T° élevée de l'eau, agitation, pollution organique
(peau, urines, sueurs, cosmétiques...)
Phosgène COCl2
Gaz incolore, foin moisi, + lourd que l'air
Origine intoxication : résine polycarbonate et polyuréthane. Stt accidentel → Incendies → chauffage solvants
chlorés, PVC (polymère chloré)
Toxicité : C'est LE modèle du gaz suffocant
Symptômes
Tox aiguë ++
> 1ppm : brûlure oculaire, toux suffocation, vertiges, céphalées puis œdème pulmonaire +/- séquelle.
Tox chronique : peu documentée
Traitement : Oxygénation dès signes pulmonaires, repos 24H. Bronchodilatateur. HCO3
-si acidose.
Détrese respiratoire→ N-acétyl-cystéine.
Brome Br².
Liquide brun rouge, Vapeurs rouges à T° ambiante, + lourd que l'air
Origine intoxication : Métallurgie or et platine. Désinfectant-oxydant.
Toxicité Tox pulmonaire analogue au Cl + tox cutanée (brûlures, furoncles...)
Symptôme
Tox aiguë :
Suffocant, bronchite. Brûlures en escarres, furoncles, pustules. Séquelle vertige confusion céphalée.
Tox chronique :Rare, séquelles cutanées → œdème tégument face, acné bromique caractéristique
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4ème année Toxicologie
Bromure de méthyle MeBr.
Gaz, incolore, inodore, + lourd que l'air
Origine intoxication : Insecticide (=fumigant) ++ (C sous les serres jusqu'à 3000 ppm!), agent extincteur.
Symptôme
Tox aiguë :
•>>100ppm ↔ Forte dose = Tox cutanée : Toxique vésicant (érythème vésicule), oculaire OAP
•=100ppm ↔ Toute dose = Tox nerveuse : atteinte nerveuse (cérébelleuse++) retardée.. Fatigue,
troubles vision, céphalées, incoordination des propos tenus (≡alcoolisme), myoclonies d'intention
→ Récupération lente et incomplète
Tox chronique :
Acné. 0,5-2ppm : neuro ; 5ppm : manifestation neuro (≡alcoolisme), addition à la cystéine de Hb
(méthylehémoglobine). Marqueur : Br sanguin >100mg/L sévère.
Traitement : Oxygénation, lavage. Si convulsion BDZ. éventuellement BAL.
(Évidemment, pour tt les gaz toxiques, sortir le patient de l'atmosphère contaminée)
Prophylaxie : Disparition du produit. (aussi destructeur de la couche d'ozone)
Solvants halogénés (solvant chloré)
Liquide volatil ininflammable. Gaz CH3Cl, solide CHI3.
Détection : par CPG et réaction colorée de Fujiwara (solvant + pyridine en alcalin à chaud : violet).
Etiologie intoxications :
industrie chimique++ : produit ménager (détournement ↔ sniffing, trhichloroéthylène), anesthésique, insecticide,
fréon, extincteur, solvants (mécanique, extraction).
Absorption inhalation ++, cutanée.
Distribution : Lipophile → graisses+, SNC, MO, glandes surrénales
Métabolisme : Hépatique (voie oxydative)
Élimination : expiration, et urine.
Dichlorométhane
Voie réductive Voie oxydative
1.Conjugaison : GSH/GST 1.Oxydation → HCl
2.Hydrolyse → alcool conjugué, Cl → CO (2% du
puis formation aldéhyde conjugué DCM, pas très grave)
2. Conjugaison →
formation en aldéyde
conjugué
Commun aux deux voies :
3.Oxydation en acide formique
4. Adduits covalents avec l'ADN
ou élimination sous forme de CO2
Toxicité globalement faible → A privilégier par rapport aux autres
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4ème année Toxicologie
Chloroforme
Très toxique par sa métabolisation.
•Trichlorométhanol : toxique ++. Hydrolysé →
entraîne formation d’un HCL (danger).
•Le vrai problème : Phosgène → Très toxique et
réactif sur acides nucléiques et protéine : nécrose et
cancer. ↔ 1er responsable de la tox du chloroforme
Surtout nécrose centro-lobulaire du foie (riche en CYP450).
Lésions cutanées possibles.
Système de protection : conjugaison au glutathion, à
l’ammoniac (urée) et par hydrolyse.
Beaucoup plus toxique (n'est plus utilisé dans les labos),
toxicité hépatique liée au phosgène
Tetrachlorométhane
Métabolisation toxifiante réductrice
Tous les métabolites sont toxiques !
A bannir de tout usage
Toxicité hépatique++ (zone centrolobulaire car
riche en CYP450)
Formation de CCl3°, extrêmement réactif : attaque toutes
les macromolécules présentes surtout CYP 450.
Deux voies pour CCl3° :
Conjugaison avec O² donne peroxyde trichloré puis
phosphogène.
Formation CCl2- : très toxique (dichlorocarbène).
Dérivés d’éthylène
Chlorure de vinyle ClCH=CH2
Etiologie : industrie du PVC
CYP450 → Epoxydation + conjugaison au GSH → saturation stock GSH → Epxyde → cytotoxicité directe
(formation d'adduits ↔ potentiel cancérogène, ici hépatique)
Trichloréthylène
Étiologie : milieu du textile et de l’industrie, utilisation domestique
CYP450 →Epoxydation + conjugaison aux GSH → Saturation du stock de GSH → réarrangement ↔
Aldéhyde trichloré (chloral) → détoxification réductrice → TCE (trichloroéthanol)
→ détoxification oxydative → TCA (ac trichloroacétique)
Potentiellement cancérigène. TCE et TCA se retrouvent dans les urines (moyen de détection)
•trichloréthylène → TCE (trichloroéthylène)++
•perchloréthylène → TCA (trichloroAcétate) ++
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4ème année Toxicologie
En général Toxicité → liposolubilité (neurotrope), action toxique cutanée et percutanée
→ Toxicité hépatique (biotransformation toujours par CYTP450)
→ Néphrotoxicité (propre au tétrachlorure de carbone)
Reniflement aggrave le risque (cardiotoxicité voire mort subite), la toxicité ↑ lorsque la T°c ↑ (extincteurs)
Alcools
Acidose pour diagnostic de tous des alcools.
Méthanol CH3OH
liquide incolore inflammable, odeur agréable. Soluble dans l'eau ++ (Excellent solvant chimique). Stable.
Dialysable, Oxydable en formaldéhyde et acide formique
Fréquemment rencontré lors de décès.
Etiologie intoxication : enfant, suicide, alcoolique chronique.
Produit domestiques ++ : alcool à brûler, l’alcool dénaturé (5% méthanol), alcool frelaté (maison), dissolvant .
Industrielle : agent d’extraction, diluant de peinture, encre, colorant, synthèse organique.
Absorption digestive ++ → pic plasmatique rapide (30-60min).
Distribution : très large [LCR]> sang.
Métabolisme Métabolisme oxydatif hépatique → toxicité hépatique
Élimination Excrétion rénale ++ et pulmonaire. Élimination très lente → t½ longue(dizaines d'heures).
Méthanol → (ADH) → formaldéhyde : très réactif vis à vis amine primaires : formation base de Schiff avec
lysines des protéines/enzymes → modif structurale des protéines/enzymes).
→ (ALDH) → acide formique :
•chélation Fe3+ (inhibition CYP car besoin de cofacteur
ferrique)
•très forte affinité pour le nerf optique → toxicité
→ Dégradation lente (catalase déshydrogénase) en eau et CO²
Symptômes
Tox aiguë
Effets retardés et plus graves que l'éthanol. Phase de latence de quelques heures → délai d'apparition
important donc surveiller si on suspecte une intoxication au méthanol.
En 1er : neuro-digestifs avec douleurs GI + excitation cérébrale douloureuse (dure à supporter, ≠éthanol : bien-
être) . Phase d'état : agitation (auto mutilation), fureur +++, contractions musculaires importantes, ivresse
méchante, convulsion, coma, troubles oculaires (diag direct).
Variabilité inter individuelle → défaut métabolisation → symptômes neurologiques ++
→ excès métabolisation → troubles oculaires ++
Tox chronique : problèmes oculaires → cécité
Biologie : acidose métabolique, diagnostique avec présence d’acide formique. Variabilité !
Traitement :
•intubation (élimination méthanol par voie respiratoire) + Valium (ttt convulsions) Alcalinisation pour
acidose et correction perte hydrique.
•Spécifique : éthanol 1g/L (surveiller la glycémie) → inhibiteur compétitif de l'ADH
fomépizole (inhibe ADH) ++
•Cas grave : épuration extra rénale (hémodialyse) (coma, acidose sévère) et lavage gastrique précoce
(1 à 2h), charbon actif inefficace.
Analytique : colorimétrique. Dosage par CPG et enzymatique (très rapide).
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4ème année Toxicologie
Ethylène glycol.CH2OH-CH2OH.
Liq incolore inodore, très hygroscopique, sirupeux, saveur chaude et sucrée (donc enfants → risque!) Soluble
dans eau et alcool. Stable ms oxydable si t° élevé.
Étiologie intoxications : Produit domestique ++ (antigel, détergeant, assouplissant, lave vitre, dentifrice)
Absorption digestive ++, distribution très large dont le
SNC. Métabolisme oxydatif hépatique. Excrétion rénale
lente + ( et un peu pulmonaire). Demi-vie 3-6 H.
Métabolisme
→ acide oxalique (insoluble) : précipitation avec Ca2+ →
symptomatologie différente selon localisation ; cerveau
(coma convulsif), rein (nécrose tubulaire), cœur
(myocardie), perturbation hémostase (CIVD) CIVD).
→ toxicité grave, multiforme, peu réversible.
Symptômes Apparition en 1 à 12h. Neuro-encéphalie au début et GI → Puis, effets cardiaque, et enfin
tubulopathie rénale.
Biologie Acidose métabolique, atteinte tubulaire (protéinurie tubulaire, créatininémie, hypocalcémie).
Identification comme colorimétrique par ion Cu². Dosage CPG, enzymatique, colorimétrique.
Traitement précoce → pas de séquelles mais possibilité de décès par décompensation cardiovasculaire si intox
+++ ou alors séquelles neuro/rénales.
Traitement : comme méthanol.
Prophylaxie : flacon à bouchon bloquant + addition d'agent répulsif (vomitifs)
Éthanol CH3CH2OH
Liquide incolore, volatil, inflammable ; odeur caractéristique. Miscible à l'eau. Excellent solvant chimique.
Dialysable. Oxydable en acétaldéhyde et acide acétique.
Étiologie intoxication : Solvant industriel (cutanée et inhalation). Boisson (Alcoolisme 10% pop).
Absorption digestive : pic à 1H (2h si nourriture).
Distribution uniforme (y compris dans placenta).
Métabolisme oxydatif hépatique. Élimination urinaire
après conjugaison (10% par voie respiratoire →
éthylotest).(l'alcoolique élimine plus rapidement)
•Éthanol → acétaldéhyde par ADH (cofacteur
NAD). → mitochondrie + ALDH → acide
acétique → Acétyl CoA → Krebs : ↓NAD.
Compensation de la perte de NAD : pyruvate →
lactate : accumulation lactates → acidose
(marqueur biologique) Chronique → ↑↑ voie
(éthanol → inducteur enzymatique, gonflement RE,
hypertrophie du foie).
•20% Éthanol → microsome : CYP2E1 :
oxydation puis déshydratation → acétaldéhyde.
Surtout si ingestion trop importante.
Remarque : variabilité inter-individuelle liée à l’ethnie (ADH et ALDH), interactions médicamenteuses
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