Fertilité des Pathologies Endocriniennes

Fertilité des Pathologies Endocriniennes
C.Pienkowski
1
, F.Lorenzini
2
F. Lesourd
2
, M.Tauber
1
1
Unité d’Endocrinologie, Génétique, pathologie osseuse et Gynécologie Médicale- Hôpital
des Enfants-
2
Centre d’Assistance Médicale à la Procréation Hôpital Paule de Viguier -330
avenue de Grande Bretagne TSA 70034 – 30059 Toulouse cedex
Mots clés : Opothérapie substitutive, Transition, syndrome de Turner, Hypogonadisme,
Ovaires polykystiques, hyperplasie virilisante des surrénales, aide médicale à la procréation.
De nombreuses affections endocriniennes ou générales, de sévérité variable, touchent la
fonction gonadique compromettant ainsi la fertilité spontanée des patientes. A coté des causes
congénitales souvent génétiques nous sommes de plus en plus confrontées aux séquelles
endocriniennes notamment l’insuffisance ovarienne qui se constitue plusieurs années après la
radiothérapie ou certaines chimiothérapies. Les principales affections congénitales sont
l’hyperplasie congénitale des surrénales, le syndrome de Turner, les hypogonadismes
centraux isolés ou associés à une insuffisance hypophysaire. Enfin, le syndrome des ovaires
polykystiques, pathologie bénigne et fréquente de l’adolescente, peut, dans sa forme sévère,
entraver la fertilité et nécessiter un suivi métabolique en particulier.
Les affections congénitales diagnostiquées parfois depuis la petite enfance doivent être
comprises, acceptées et gérées par l’adolescente et la jeune adulte. Les conséquences à long
terme des traitements oncologiques sont souvent négligées par les médecins et non mal
comprises par la jeune fille qui a eu une puberté spontanée et qui se retrouve en aménorrhée
secondaire par insuffisance folliculaire ovarienne.
La prise en charge pour le passage Adolescente adolescente -adulte est primordiale, elle doit
être réussie car elle conditionne l’évolution ultérieure. Cette période de transition s’étale sur
plusieurs années et nous avons créé depuis 2003 une consultation de transition où les
patientes sont vues en consultation avec, puis sans leur famille ce qui permet:
1/ de leur expliquer leur affection étape après étape en fonction de leur questionnement,
2/ de leur proposer des calendriers de suivi médical,
3/ de dépister et de prévenir les complications potentielles,
4/ de leur donner ou non des perspectives de fertilité ultérieure et de leur en expliquer les
grandes lignes.différentes options qu’elles auront pour accéder à la maternité.
1- 1- Les Traitements EstroProgestatifs
L’ d’induction Pubertaire
Le Dans tous les cas, un traitement hormonal estro-progestatif substitutif estroprogestatif est
et une surveillance sont indispensables au pour un développement féminin harmonieux de la
femme, et pour l’obtention et le maintien des cycles menstruels.
Il faut insister sur le fait qu’il s’agit d’un traitement substitutif, que les doses d’estrogènes
administrées pour « l’induction de la puberté » sont très faibles et que le développement
mammaire va donc être très lent mais harmonieux, surtout si le pronostic de taille est en jeu.
Mis en forme : Centré
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Le 17 Beta estradiol est la molécule de choix utilisée sous différentes formes de comprimés ,
patch ou gel transdermique. La dose minimale de début varie entre 1/8
ème
à 1/5
ème
de la dose
adulte augmentée par paliers tous les 6 mois sur 2 à 3 ans. Sur un plan pratique, les patches ou
gel percutané permettent le fractionnement des doses. On démarre par Estreva® ½ pression
(0.25 mg d’estradiol), Estrogel® réglette (1/8éme de dose), tous les soirs. La dose est doublée
au bout de 6 mois.
Un traitement discontinu estro-progestatifs 21 à 25 jours par mois est instauré généralement
lors de la 2
ème
année ou lorsque la dose d’estradiol atteint 1 mg par jour. On utilise volontiers
des produits combinés climaston® 1/10 ou 2/10. On propose 2 mg d’estradiol par jour 25
jours par mois (1
er
au 25 du mois) , le progestatif (10 mg de Dihydroprogestérone ou 5 mg de
chlormadinone) est pris du 15 au 25 ème jour . Les règles surviennent pendant la période
d’arrêt. Le traitement est repris le 1
er
du mois suivant sans tenir compte de la date des règles.
L’adaptation des doses tient compte de l’abondance du flux, en cas de règles abondantes on
augmente le progestatif, on diminue rarement la dose d’estradiol qui est une dose nécesssaire
pour l’acquisition de la minéralisation osseuse.
Il n’y a aucune contre_indication à l’instauration d’un traitement par le 17 beta estradiol
utilisé en gel percutanné. Il existe des traitements « combinés » comme le climaston 1/10 ou
2/10 qui sont d’un maniement plus facile. En l’absence des contre indications habituelles de la
pilule, un relai du traitement EP peut être secondairement pris par l’emploi de pilule
contraceptive standard à 30 mcg d’éthynil estradiol.
La surveillance annuelle de l’échographie pelvienne permet de vérifier que la hauteur utérine
est suffisante et qu’il existe une bonne imprégnation estrogénique en mesurant l’endomèêtre.
La réalisation de frottis cervico-vaginal ne se justifie que lorsque l’adolescente a une vie
sexuelle. La minéralisation osseuse est appréciée par densitométrie osseuse annuelle.
Le THS à l’adolescence et à l’âge adulte
Objectifs :
Une fois les caractères sexuels secondaires acquis, en particulier le développement mammaire
et la croissance, il faut maintenir une imprégnation oestrogénique dont les buts sont :
- Assurer une trophicité correcte de la muqueuse vaginale, afin de permettre une
sexualité normale
- Conserver une taille utérine et un endomètre fonctionnel afin de permettre la mise en
route et le déroulement d’une éventuelle grossesse, qui pourra permettre une aide à la
procréation le cas échéant
- Maintenir une bonne masse osseuse
Les objectifs du THS doivent donc être clairement exposés à la patiente. L’interruption
intempestive de plusieurs mois se soldant rapidement par une déminéralisation, et des
symptômes d’hypooestrogénie.
Les patientes (et leurs familles) s’interrogent souvent sur les risques du THS. Il faut leur
expliquer que leur situation n’a rien à voir avec le THS en période post-ménopausique, même
si les produits utilisés sont les mêmes. Les études portant sur des populations de patientes
turnériennes adultes n’ont pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein, ni de la
pathologie vasculaire, sous traitement substitutif, jusqu’à l’âge habituel de la ménopause.
Modalités de traitement :
Il convient de distinguer les cas où une contraception n’est pas utile (chances de fertilité nulle,
comme dans le cas de gonadectomie bilatérale, de syndrome de Turner avec ovaires en
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bandelettes), et ceux dans lesquels elle est indiquée (post traitement oncologique, Turner en
mosaïque, hyperplasie congénitale des surrénales).
Dans le premier cas, un apport d’oestradiol, per os ou percutané (s’il existe des contre-
indications à la voie orale), à la dose de 1 à 2mg/j,(25 à 50 en percutané) 25 jours par mois,
associé à de la progestérone naturelle (200mg/j 12 jours par mois) permettra de reproduire des
cycles artificiels. Des associations fixes existent, ce qui favorise l’observance. Les doses
doivent être adaptées en fonction de la clinique. Le meilleur critère est la présence de
menstruations régulières, d’abondance et de durée normale. Pour le progestatif, la voie
transdermique (seulement en association avec les oestrogènes), ou vaginale peuventt être
préférées en cas d’hépatopathie.
Lorsqu’une contraception est nécessaire, les oestro-progestatifs dosés à 30 gammas d’Ethinyl
oestradiol sont en général les plus utilisés, car ils permettent une bonne imprégnation
oestrogénique sans surdosage.
Dans les cas d’hyperandrogénie (HCS ou SOPK), l’association acétate de
cyprotérone/oestradiol ou éthinyl oestradiol est souvent utilisée, nous en reparlerons. Lorsque
l’hyeprandrogénie est importante, la dose contenue dans la pilule diane35° (2mg d’acétate de
cyprotérone) est insuffisante pour limiter l’hirsutisme, qui gêne souvent les jeunes filles. Il
faut alors utiliser la dose de 50 mg/j, 20j§mois, associée à de l’oestradiol 2mg/j, 20 jours par
mois également. Cette association est antigonadotrope et contraceptive.
Surveillance du traitement
Les critères cliniques sont les principaux indicateurs de la tolérance du traitement substitutif.
Des règles trop abondantes, des mastodynies signent en général un surdosage en eostrogènes.
L’absence de règles, ou une hypoménorrhée un sous dosage.
L’échographie peut apporter des renseignements concernant l’épaisseur endométriale, et la
longueur utérine. Elle permet surtout de dépister les non prises de traitementune mauvaise
observance du traitement. !
Sur le plan biologique, le dosage annuel de la glycémie à jeun, du cholestérol total et des
triglycérides est suffisant. S’y ajoute la surveillance spécifique selon l’étiologie, comme nous
le reverrons.
2- La Prise en charge Spécifique selon les pathologies
2-1 Le syndrome de Turner (ST) est une affection exposée à des complications à l’âge
adulte et outre le désir de procréation, il est nécessaire de poursuivre la prise en charge
pluridisciplinaire.
Actuellement toutes les patientes Turnériennes sont traitées par hormone de croissance (GH)
et pour plus de 80% d’entre elles la puberté est induite par un traitement estrogénique puis
estro-progestatif (1). 20 à 30% d’entre elles présente un caryotype en mosaiquemosaïque et
peuvent avoir un démarrage pubertaire spontanspontanéée.
A la 1
ère
étape, à partir de 11-12 ans. C’est au moment du passage en collège que les jeunes
patientes se rendent compte du décalage physique qu’elles présentent et de cet impubérisme
qu’elles doivent gérer au quotidien. C’est à ce moment là que le pédiatre doit expliquer
simplement quelle en est la cause (l’insuffisance ovarienne par dysgénésie gonadique), donner
quelques clés pour gérer ce mal être en les valorisant, et expliquer quand et comment va se
dérouler le traitement. A cette étape, une prise en charge psychologique est souvent
nécessaire.
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Etape 2 : Le démarrage du traitement pubertaire est fonction de la croissance, dans l’idéal vers
1m42-1m45. Le traitement EP est associé au traitement par GH qui est poursuivi à dose
efficace jusqu’au dernier centimèêtre de croissance.
Etape 3 : Les premiers cycles surviennent quand on utilise un traitement discontinu discontinu
par estro-progestatifs 21 à 25 jours par mois. Il faut particulièrement être vigilant sur la prise
de poids à cette période et sur l’apparition d’un syndrome métabolique.
Etape 3 : l’âge adulte :
On oublie souvent que les patientes turnériennes peuvent développer au long de leur vie des
complications liées à leur syndrome.
Si les malformations cardiaques grèvent surtout le pronostic néonatal, la surmortalité
cardiovasculaire à l’âge adulte est certaine. Les causes en sont principalement l’hypertension
artérielle, et la dissection de l’aorte thoracique, suite à une biscuspidiebicuspidie aortique, ou
une fragilité pariétale avec dilatation de l’anneau. Cette complication gravissime est favorisée
par la grossesse, et l’HTA. D’où la nécessité d’un contrôle du diamètre aortique par écho, ou,
mieux, IRM, tous les 5 ans, avant et tout au long d’une grossesse éventuelle, et la surveillance
de l’apparition d’une HTA à prendre en compte et à traiter dès que les chiffres sont supérieurs
à 140/80. lLe traitement fait en général appel aux beta bloquants, ou aux IEC. Un avis
cardiologique est de toute façon nécessaire.
Les patientes turnériennes sont plus exposées aux maladies auto immunes, thyroïdites
de Hashimoto (50% des patientes) , maladie coeliaque, et diabète type 1. le dépistage de ces
pathologies doit donc être systématique.
On en rapproche la surveillance du bilan hépatique, car on retrouve dans 30
% des cas une élévation des transaminases, évoluant vers une cholestase anictérique,
sensible à l’acide ursodésoxycholique.
eEnfin, la surdité est très fréquente, surdité de transmission, séquellaire des otites
chroniques de l’enfant, ou de perception. Il est primordial de la dépister, et de l’appareiller
rapidement, car le retentissement sur la vie scolaire et sociale est important.
Le bilan annuel d’une adulte turnérienne doit donc comporter :
Glycémie à jeun
Lipides sanguins
Transaminases, gammas GT
NFS
TSH
Créatinine
En fonction des signes d’appel, dépistage d’une maladie coeliaque par le dosage
des anticorps anti transglutaminase, d’une thyroïdite par les anti TPO
Tous les deux ans, audiogramme, et densitométrie osseuse
Tous les cinq ans, et avant toute toute procédure d’Assistance Médicale à la
Procréation (AMP), IRM aortique et échocardiographie.
Les grossesses spontanées étant exceptionnelles, la seule possibilité d’obtenir une grossesse ,
passe, pour la majorité de ces patientes, par le don d’ovocytes. Son principe est de féconder in
vitro les ovocytes d’une donneuse anonyme avec les spermatozoïdes du conjoint de la
receveuse (jeune femme Turnérienne) et de déposer les embryons ainsi obtenus dans l’utérus
de la receveuse. Avant d’accéder à cette technique d’AMP, la patiente porteuse du syndrome
de Turner bénéficie d’un bilan complet et multidisciplinaire. Il a pour but d’éliminer les
contre-indications à la grossesse, d’évaluer les risques de complications obstétricales liées au
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syndrome de Turner et les chances de succès. Ce bilan comporte, outre le bilan gynécologique
complet, une consultation cardio-vasculaire avec un examen minutieux du coeur et des gros
vaisseaux par échocardiographie et, si nécessaire IRM, à la recherche d’une anomalie de
l’aorte en particulier une bicuspidie aortique ou d’une coarctation aortique qui sont les deux
anomalies cardiovasculaires les plus fréquentes. Ces malformations exposent la patiente au
risque de décès par dissection aortique, risque majoré par la présence d’une hypertension
artérielle et d’une obésité. L’existence d’une malformation cardiovasculaire est une contre
indication absolue à la grossesse donc au don d’ovocytes. En l’absence de malformation
dépistée le risque de décès des patientes pendant la grossesse reste élevé, 100 fois supérieur à
la population générale. Ces patientes doivent être clairement informées de ce risque et de la
surveillance cardiovasculaire étroite dont elles doivent bénéficier pendant la grossesse.
Le bilan comporte également la recherche d’une maladie auto-immune, une évaluation de la
fonction rénale, même si malgré la prévalence élevée des anomalies rénales, touchant environ
30% des patientes, la fonction rénale est généralement normale, thyroïdienne et hépatique.
L’élévation des enzymes hépatiques fréquentes dans ce syndrome n’est pas en soi une contre
indication à l’utilisation de fortes doses de 17 β estradiol et de progestérone naturelle
indispensables à la préparation endométriale réalisée pour le don d’ovocytes. Néanmoins
toute perturbation du bilan hépatique nécessite d’éliminer et de traiter une pathologie
interférant avec la grossesse. Les résultats du don d’ovocytes dans cette indication dépendent
de la qualité de la prise en charge initiale de la patiente.
Le Bilan recommandé avant accueil d’ovocytes chez une patiente porteuse d’un
syndrome de Turner comporte donc.
Bilan gynécologique : Examen gynécologique complet. Evaluation de la taille et de la
morphologie utérine par hystérographie et échographie.
Bilan Rénal : Recherche d’une hypertension artérielle clinique. Evaluation de la fonction
rénale par ionogramme sanguin et urinaire, mesure de la clairance de la créatinine,
culot urinaire, recherche d’une protéinurie, échographie rénale.
Bilan cardio-vasculaire : Tension artérielle, ECG, évaluation du calibre aortique.
L’échocardiographie et l’IRM doivent être systématiques.
Bilan thyroïdien : dosage de la TSH et T4L, recherche des anticorps antithyroïdiens.
Bilan hépatique : ASAT, ALAT, gammaGT, PAL
Evaluation de la tolérance glucidique : glycémie à jeun, test de O’Sullivan +/-
hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO). Hb A1C.
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