7 - AMPCfusion

UE11 – Parcours
Pharmacogénétique - n°5
23/03/16
Jean Marc Treluyer
RT : Marie Adeline Migeon
RL :
Pharmacologie de la douleur
variabilité de la réponse aux médicaments dans les cas
de l’enfance et de la grossesse
I. Pharmacologie de la douleur
A. Définition de la douleur
B. Physiologie de la douleur
C. Traitement de la douleur
a) Les antalgiques
b) Quelques exemples
D. Raisonner face à une réponse variable à un médicament
II. Spécificité pharmacologiques de la réanimation pédiatrique
A. Evaluer la dose pédiatrique
B. Facteurs de différences aux étapes ADME
a) Maturation des CYP : différences à la phase I
b) Maturation des transporteurs : différences à l’absorption
c) Autres enzymes : différences à la phase II
III. Médicaments et grossesse
A. Quelques réflexions sur la recherches
B. Quelques exemples et problèmes de la réponse aux
médicaments
C. De nouvelles perspectives de recherche

Mot du RT :
Le prof a dit que POUR SES COURS UNIQUEMENT le partiel sera soit sous forme de QCM, soit trois
questions courtes (en fonction du temps qu’il aura pour préparer). Il a rappelé que le message de
ce parcours est de comprendre qu’il y a une variabilité inter-individuelle dans la réponse aux
médicaments, et quels sont les moyens que l’on peut mettre en œuvre pour mettre en évidence et
exprimer cette variabilité.
La première partie du cours est exactement celui qu’il nous a fait le premier jour de l’année (sur
la douleur), donc mes notes proviennent surtout de ce cours là, car il est passé très vite
I. Pharmacologie de la douleur
A. Définition de la douleur
Définition de la douleur: expérience sensorielle et émotionnelle subjective désagréable
transmise par le système nerveux
Cette définition implique que pour un stimulus donné on peut avoir différentes réactions
entre les patients et pour un même patient selon son état
B. Physiologie de la douleur
Stimuli algogène : mécanique, thermique, chimique ; Les nocicepteurs sont connectés à
des fibres nerveuses amyéliniques caractérisées par une vitesse de conduction lente
Substance algogènes : libérées par les lésions tissulaires (histamine, sérotonine) et vont
stimuler les nocicepteurs
3 types de douleurs :
- Nociceptive : générée par des nocicepteurs
- Neurogènes : par le nerf lui-même (section du nerf lors d’une amputation)
- Psychogène : existe en l’absence de lésion, peut être réellement ressentie par le
patient
Nocirécepteurs : terminaison des fibres nerveuses sensitives
Différentes sensibilités :Thermique, mécanique, chimique, électriques, distension et
traction dans les viscères
Peau, viscères, muscles ; Très bonne distribution dans la peau, plus précis ; peu précis
dans les viscère, douleur plus diffuse
3 fibres nociceptives :
A bêta : myélinisée, conduction rapide (proprioception)
A delta : myélinisés, (thermique)
C : plus lentes, amyélinisées
Transmission de la douleur : succession de trois fibres nociceptives, la première entre le
lieu de la sensation et le ganglion rachidien (qui contient les corps cellulaires), puis une

dans la moelle épinière jusque dans le thalamus, enfin la troisième entre le thalamus et la
zone du cerveau concernée.
C. Traitement de la douleur
Evaluation de la douleur par échelle visuelle analogique (EVA) (réglette qui permet de
quantifier la douleur, par autoévaluation, sur une échelle de 0 à 10), au départ pour
prescrire, et ensuite pour évaluer l’effet d’un antalgique
D’autres échelles chez les enfants (EVENDOL : mimiques, mouvements, positions,
relations avec l’environnement)
Comment traiter la douleur ?
Prise en charge psychologique (rassurer les patients, expliquer)
Moyens non médicamenteux (traitement de la cause, immobilisation d’un membre en cas
de fracture, utilisation d’eau sucrée chez les enfants et nouveaux nés)
Traitements locaux : crème Emla,
Traitements associés
Traitements adjuvants (myorelaxant, antispasmodiques,…)
a) Les antalgiques
Classification des antalgiques
Centraux/périphérique (difficile à faire car souvent deux à la fois)
Morphiniques/non morphiniques
Fort/faible
Classification de l’OMS :
Niveau 1 : non opioïdes (paracétamol, AINS, aspirine)
Niveau 2 : opioïdes pour douleurs faibles (codéine, mais presque tous retirés du marché)
Niveau 3 : morphiniques
Notion d’efficacité et de puissance
Efficacité : niveau d’antalgie maximum que l’on peut obtenir
Puissance : concentration pour obtenir 50% de l’effet antalgique maximum ; liée à la dose
nécessaire pour obtenir un effet (caractéristiques pharmacocinétique et affinité pour le
site d’action)
b) Quelques exemples
Protoxyde d’azote (Meopa) : analgésique de surface, inhalation, agit très rapidement, pas
de dépression respiratoire
Crème EMLA : anesthésique de surface pour ponctions
Traitements adjuvants

Codéine : métabolisé en norcodéine par le CYP3A4 (inactif) et morphine par le CYP2D6
(actif) -> c’est la quantité de CYP2D6 qui influent sur l’efficacité, inefficacité ou toxicité de
la codéine
Ne devrait pas être très utilisé, car en fonction du métabolisme du patient, on peut avoir
une inefficacité ou une accumulation de morphine ; de nombreux effets indésirables
(décès par détresse respiratoire chez des enfants traités ou allaités par une mère traitée
et métaboliseur ultra rapide) ; la morphine est éliminée par glucuroconjugaison qui est
inactive chez l’enfant ;
La mise en évidence des effets indésirables est difficile à faire, car ils ne surviennent que
pour 1/5000 patients
Tramadol : antalgique encore très utilisé, métabolisé par un mécanisme compliqué et
impliquant des polymorphismes génétiques sur les CYP, influence génétique très
importante, présente certainement les mêmes effets indésirables que la codéine, mais il
est encore pas mal utilisé
Antalgiques de niveau 2,par voie orale -> bon compromis avant de prescrire de la
morphine, pas beaucoup d’autres solutions à offrir pour les patients douloureux en ville
Pour savoir si le patient est métaboliseur rapide, on n’a pas le temps de faire un test
génétique (la douleur est une situation aigue), il est plus utile pour les pathologies
chroniques
Autre source de variabilité
- Pharmacocinétique (administration-récepteurs) et pharmacodynamique
(récepteur-effet)
- Variation aux 4 étapes ADME
- Variabilité dans les récepteurs morphiniques : difficile à percevoir (biopsie
cérébrale…)
- Pharmacogénétique (au niveau des cytochromes)
- Passage au niveau de la barrière hématoencéphalique qui dépend de
transporteurs qui la régule
D. Raisonner face à une réponse variable à un antalgique
Un patient qui répond mal à la morphine :
 Variations au niveau ADME
- Molécule antagoniste des récepteurs de la morphine (narcan) -> problème
d’absorption
- Distribution : liaison aux protéines transporteurs dans le sang, interactions
normalement augmentent la forme libre, et donc augmentent l’efficacité

- Induction de la glucuroconjugaison (anti-épileptiques : phénobarbital,
antibiotiques : rifampicine, antirétroviraux) -> augmentation de l’élimination
- Insuffisance rénale -> augmentation de la biodisponibilité, augmentation de
l’efficacité (donc pas dans ce cas là)
 Facteurs environnementaux
- Pathologies associées : diarrhée
- Médicaments qui modifient le pH gastrique (IPP ou pansements gastriques :
empêchent l’absorption -> toujours vérifier parce que c’est très fréquent)
- Etat nutritionnel : obésité ou anorexie, posologies sont les mêmes, mais ça n’a pas
la même conséquence en terme de concentration plasmatique
 Facteurs génétiques
- Causes génétiques constitutionnelles
- Pharmacogénétique
- Causes liées au développement : âge, grossesse
 Problème de l’observance
Il ne prend pas le médicament, problème d’observance dans les traitements chroniques
(10% ne le prennent pas d’emblée, puis le nombre baisse progressivement jusqu’à 50%
environ), pour des maladies graves (diabètes, HTA, épileptiques), avec des formes
intermédiaires (ne le prennent pas très bien, changent leurs habitudes, horaires,
quantité,…) -> explique une grande partie de la variabilité, difficile à appréhender parce
que le patient ne veut pas vous décevoir, interrogatoire peu fiable, carnets où le patient
note, ramener les boîtes à la consultation, pilulier électronique
II. Spécificités pharmacologiques en réanimation pédiatrique
Notion de variabilité : entre efficacité et toxicité
La variabilité génétique concerne les transporteurs et les enzymes du métabolisme
Ex : influence du polymorphisme du CYP2C19 (10% des patients sont métaboliseurs
lents), métabolise les AVK notamment, le voriconazole (antifongique utilisé chez les
patients immunodéprimés qui font des infections fongiques plus facilement) -> les
polymorphismes induisent des concentrations plus ou moins grandes, et donc des effets
et une toxicité variable
A. Evaluation de la dose pédiatrique
Est-ce que le médicament a une efficacité élective chez l’enfant ? Quelle posologie chez
l’enfant ?