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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
PrANZEMET®
(mésylate de dolasétron)
Comprimé dosé à 100 mg
Antiémétique
(antagoniste des récepteurs 5-HT3)
sanofi-aventis Canada Inc.
2150, boul. Saint-Elzéar Ouest
Laval (Québec) H7L 4A8
Date de révision:
5 juillet 2012
No de contrôle de la présentation : 155815 Version s-a datée du 5 juillet 2012

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
PrANZEMET®
(mésylate de dolasétron)
Comprimé dosé à 100 mg
Antiémétique
(antagoniste des récepteurs 5-HT3)
ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Le dolasétron et son métabolite actif, l’hydrodolasétron (MDL 74156), sont des antagonistes
sélectifs des récepteurs 5-HT3 qui n’agissent pas sur d’autres récepteurs sérotoninergiques connus
et qui ont peu d’affinité pour les récepteurs dopaminergiques. Les récepteurs 5-HT3 se trouvent en
périphérie sur les terminaisons nerveuses du vague et au niveau central dans la zone
chémoréceptrice de l’area postrema. Il semble que les agents chimiothérapeutiques provoquent des
nausées et des vomissements en stimulant la libération de sérotonine par les cellules
entérochromaffines de l’intestin grêle; la sérotonine ainsi libérée active alors les récepteurs 5-HT3
situés sur les voies afférentes du vague, ce qui déclenche le réflexe du vomissement.
Chez des volontaires sains (N = 4), le mésylate de dolasétron administré en une seule dose
maximale de 5 mg/kg par voie intraveineuse, n’a eu aucun effet sur la grosseur de la pupille ni
d’effet significatif sur le tracé EEG. Les résultats de tests neuropsychiatriques ont révélé que le
mésylate de dolasétron ne perturbe pas l’humeur ni la concentration. L’administration de doses
multiples de dolasétron n’a eu aucun effet sur le transit colique chez l’humain. L’administration de
dolasétron n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine.
Effets sur le tracé électrocardiographique
Lors d’essais cliniques comparatifs, le dolasétron a entraîné des modifications rapides et réversibles
du tracé ECG (modifications des intervalles PR et QTc; élargissement du complexe QRS). Le
dolasétron semble allonger à la fois le temps de dépolarisation et le temps de repolarisation.
L’amplitude et la fréquence des modifications du tracé ECG augmentaient proportionnellement à la
dose (plus précisément, aux concentrations plasmatiques maximales de l’hydrodolasétron, mais pas
à celles de la molécule mère). Le tracé ECG revient habituellement aux valeurs de départ en
l’espace de 6 à 8 heures, mais il a fallu 24 heures ou plus dans certains cas. L’administration du
mésylate de dolasétron n’a que peu ou pas d’effet sur la tension artérielle.

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Étude visant à évaluer l’allongement de l’intervalle QT/QTc (étude DOLAS)
On a évalué la variation de l’intervalle QTcF (corrigé selon la méthode de Fridericia) lors d’une
étude comparative (contre placebo et moxifloxacine à 400 mg 1 fois par jour) avec
randomisation et permutation menée auprès de 80 adultes sains; 12 mesures ont été prises dans
les 12 heures qui ont suivi l’administration de la dose. Après correction en fonction des valeurs
de départ, les écarts moyens maximaux (intervalle de confiance à 90 %) observés entre les
valeurs obtenues avec les doses de 100 et de 300 mg (dose suprathérapeutique) de dolasétron
administré par voie intraveineuse et le placebo ont été de 14,3 (de 11,8 à 16,7) et de 36,2 (de
33,8 à 38,7) ms, et de 14,7 (de 12,2 à 17,1) ms comparativement à la moxifloxacine à 400 mg. À
raison de 300 mg, 1 fois par jour, les Cmax moyennes du mésylate de dolasétron et de son
métabolite actif, l’hydrodolasétron, mesurées elles aussi le 4e jour, étaient environ le triple de
celles qu’on avait obtenues avec la dose thérapeutique (100 mg).
Lors d’une étude approfondie sur la variation de l’intervalle QT, on a également constaté un
allongement des intervalles PR et QRS lié à l’exposition au médicament chez des sujets sains
recevant du dolasétron par voie intraveineuse. Après correction en fonction des valeurs de
départ, les écarts moyens maximaux (intervalle de confiance à 90 %) observés entre le placebo et
les doses de 100 et de 300 mg (dose suprathérapeutique) de dolasétron administrées par voie
intraveineuse quant à l’intervalle PR ont été de 9,8 (de 8,0 à 11,6) ms et de 33,1 (de 31,3 à
34,9) ms. Dans le cas du complexe QRS, ces écarts ont été de 3,5 (de 2,4 à 4,5) ms et de 13 (de
11,9 à 14,0) ms (intervalle de confiance à 90 %). Chez plus du quart des patients qui avaient reçu
la dose de 300 mg, les intervalles PR et QRS absolus étaient supérieurs à 200 ms et à 110 ms
après le traitement; dans plusieurs cas, les valeurs initiales avaient augmenté d’au moins 25 %.
Modélisation pharmacocinétique
D’après les résultats d’analyses de la réponse en fonction de l’exposition au médicament,
effectuées chez des volontaires sains, il semble exister un lien entre l’allongement de l’intervalle
QTc et les concentrations d’hydrodolasétron. À partir de la corrélation déjà établie entre
l’exposition au médicament et la réponse au traitement, on a estimé que l’allongement moyen
théorique (intervalle de confiance à 90 %) de l’intervalle QTcF serait de 22,5 (de 21,1 à 23,9) et
de 21,2 (de 19,9 à 22,6) ms chez les enfants et les adultes cancéreux après l’administration d’une
dose de 1,8 mg/kg par voie intraveineuse (voir la section CONTRE-INDICATIONS). De même,
après l’administration d’une dose orale de 100 mg, selon la Cmax théorique chez les insuffisants
rénaux (371,4 ng/mL) ou la Cmax observée chez les sujets âgés (420 ng/mL), l’allongement
moyen théorique (intervalle de confiance à 90 %) de l’intervalle QTcF a été évalué à 16,0 (de
14,9 à 17,1) ms et à 17,9 (de 16,7 à 19,1) ms, respectivement, comparativement à une hausse
théorique de 10,2 ms (intervalle de confiance à 90 %; de 9,3 à 11,1) chez les adultes.
Pharmacocinétique humaine
Le dolasétron administré par voie orale est bien absorbé. La molécule mère est rarement décelée
dans le plasma puisqu’elle se transforme rapidement et complètement en hydrodolasétron, son
métabolite le plus important sur le plan clinique. L’hydrodolasétron apparaît rapidement dans le
plasma, sa concentration maximale étant atteinte environ 1 heure après l’administration, et sa demi-

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vie moyenne d’élimination se chiffre à environ 8,1 heures (CV = 18 %; n = 30). La biodisponibilité
absolue apparente du dolasétron administré par voie orale, qui est déterminée par le principal
métabolite actif, c’est-à-dire l’hydrodolasétron, est d’environ 75 %. L’ingestion d’aliments ne
semble pas influer sur la biodisponibilité apparente du dolasétron pris par la bouche.
L’hydrodolasétron est éliminé par de multiples voies, y compris la voie rénale, après avoir été
métabolisé, principalement par glucuronidation et par hydroxylation. On récupère les 2/3 de la dose
administrée dans les urines et le 1/3 dans les fèces. L’hydrodolasétron est largement distribué dans
l’organisme, son volume de distribution apparent moyen étant de 5,8 L/kg (CV = 25 %; n = 24).
L’hydrodolasétron se lie aux protéines plasmatiques dans une proportion de 69 % à 77 %.
L’hydrodolasétron se fixe à l’α1-glycoprotéine acide dans une proportion d’environ 51 %. Lors
d’une étude où le dolasétron était marqué au 14C, la distribution de la radioactivité aux cellules
sanguines n’était pas importante. Sa courbe pharmacocinétique est linéaire et comparable chez
l’homme et la femme.
Le Tableau 1 résume la pharmacocinétique de l’hydrodolasétron après l’administration par voie
orale chez certaines populations cibles et particulières. La pharmacocinétique de l’hydrodolasétron
est comparable chez des volontaires sains adultes et des patients cancéreux adultes recevant des
agents chimiothérapeutiques. Chez les patients cancéreux adultes, l’âge ne modifie pas la clairance
apparente de l’hydrodolasétron après l’administration par voie orale. La clairance apparente de
l’hydrodolasétron diminue de 42 % en présence d’une insuffisance hépatique grave et de 44 % en
présence d’une insuffisance rénale grave.
Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques de l’hydrodolasétron après l’administration
du mésylate de dolasétron par voie orale (100 mg)
Âge
(années)
Clapp
(mL/min/
kg)
t½
(h)
ASC∞#
(ng/mL x
h)
Cmax
(ng/mL)
Volontaires sains jeunes
(n = 24)
de 19 à 45 10,5
(32 %)
8,2
(21 %)
1 605# 299#
Volontaires sains âgés
(n = 14)
de 65 à 75 9,5
(36 %)
7,2
(32 %)
2 106# 402#
Patients cancéreux
(n = 17)
de 30 à 84 11,5
(47 %)
7,9
(33 %)
-Ψ-Ψ
Clapp : Clairance apparente
Cmax : Concentration sérique maximale
t½ : Demi-vie d’élimination terminale
Ψ : Les temps d’échantillonnage n’en ont pas permis la détermination.
# : Résultats normalisés selon la dose recommandée, en supposant une pharmacocinétique linéaire
Les valeurs entre parenthèses ( ) représentent le coefficient de variation en %.

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Essais cliniques
Au total, 1 026 patients recevant une chimiothérapie émétique ont participé à 3 essais à double insu
et avec répartition aléatoire, au cours desquels 227 patients ont reçu 100 mg d’ANZEMET
(mésylate de dolasétron) par voie orale. L’efficacité était déterminée d’après les taux de réponse
complète (aucun épisode émétique ni recours à un médicament adjuvant). L’administration par voie
orale d’ANZEMET à raison de 100 mg a donné des résultats comparables sur le plan de la
prévention des nausées et des vomissements à ceux des comparateurs actifs, lesquels étaient
d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.
Tableau 2 : Prévention des nausées et des vomissements consécutifs à la chimiothérapie
moyennement émétique grâce à ANZEMET en comprimés dosés à 100 mg§
Réponse en 24 heures Répondeurs (%)
(n = 227)
Réponse complète¶147 (64,8 %)
Cote des nausées‡2,5
Réponse totale111 (48,9 %)
§ : Le cisplatine, le carboplatine, la doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés à des doses
moyennement émétiques.
¶ : Aucun épisode émétique ni recours à un médicament adjuvant
‡ : Variation médiane en 24 heures par rapport à la cote des nausées de départ déterminée par une échelle
analogue visuelle (EAV); la cote variait entre 0 = « aucun » et 100 = « nausées de la pire intensité »
 : Réponse complète et absence de nausées (EAV < 5 mm)
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Adultes
ANZEMET (mésylate de dolasétron) est indiqué pour la prévention des nausées et des
vomissements associés au 1er cycle et aux cycles subséquents de chimiothérapie émétique, y
compris les traitements par le cisplatine à forte dose.
Enfants (< 18 ans)
Voir CONTRE-INDICATIONS.