un paradoxe immunologique

TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES – Immunité materno-fœtale
04/11/2013
NGUYEN Jessica L2
TSSIBG
Pr J-L. MEGE
6 pages
Immunité materno-fœtale
A. La grossesse : un paradoxe immunologique
-Durant la grossesse, l'expression par le fœtus des antigènes paternels les rendent étrangers.
-Le système immunitaire maternel doit tolérer le fœtus semi allogénique tout en évitant d’accroître la
susceptibilité de la mère aux infections, qui de toute façon compromettrait la survie du fœtus. (C'est un
système d’équilibre).
-Ce paradoxe a été décrit en 1953 par P.B. MEDAWAR qui a montré que des jumeaux bovins dizygotes
naissent et conservent longtemps les cellules de l’autre jumeau : Ils acceptent longtemps après la
naissance une greffe de peau provenant de l’autre jumeau comme donneur. Il existe donc un système de
tolérance acquis durant la grossesse.
-Les souris femelles gestantes acceptent une tumeur allogénique (d’origine paternelle). Les tumeurs sont
rejetées après la délivrance.
-Il y a donc une tolérance immunologique
-On a proposé des premières hypothèses, qui n’ont pas été vérifiées :
oImmaturité antigénique du tissu fœtal
oNon réactivité immunologique de la mère
oSéparation des tissus maternels et fœtaux, ils ne communiquent pas.
-En réalité, il y a reconnaissance du fœtus par le système immunitaire maternel
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Plan
A. La grossesse : un paradoxe immunologique
B. Organisation de la réponse immunologique au cours de la grossesse
C. Les interfaces fœto-maternelles
D. Les cellules trophoblastiques
E. Les cellules immunitaires placentaires
I. Les cellules Natural Killer (NK)
II. Les macrophages
III.Les cellules dendritiques
F. La tolérance fœto-maternelle
I. Anticorps cytotoxiques maternels
II. Les cellules T CD8+ cytotoxiques
III.Rôle des molécules HLA-G
IV. Les mécanismes d'immunosuppression
G. Conclusion

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-Qu’est-ce qui est reconnu par le système immunitaire de la mère ?
oLes antigènes paternels
oLes antigènes du soi comme l'antigène carcinoembryonnaire par exemple (durant le
développement embryonnaire).
oLes antigènes extérieurs, en particulier les agents infectieux ou les cellules infectées (qui mettent
en danger de la grossesse)
B. Organisation de la réponse immunologique au cours de la grossesse
-Fœtus et système immunitaire maternel ne sont pas en contact direct ; le placenta est l’interface entre le
fœtus et le système immunitaire de la mère.
-Si le fœtus était retiré du milieu placentaire et transféré dans un tissu maternel, il serait immédiatement
rejeté.
-L’organisation de la réponse immunitaire au niveau du placenta est donc essentielle à la mise en
place d'une tolérance, mais le système immunitaire doit rester compétent pour protéger la mère et
l'enfant des infections.
C. Les interfaces fœto-maternelles
On trouve plusieurs interfaces fœto-maternelles :
–L'interface syncitiotrophoblaste - espace intervilleux sanguin maternelle
–L'interface chorion (cytotrophoblaste extravilleux) - espace intervilleux sanguin maternelle
–L'interface cytotrophoblaste extravilleux (endovasculaire) - sang des artères spiralées maternelles
–L'interface cytotrophoblaste extravilleux (cellules géantes, cellules placentaires géantes) → decidua
basalis (c'est le milieu où il y a le système immunitaire placentaire)
C'est un système de contact permanent entre la mère et le système immunitaire placentaire.
La decidua basalis est le milieu où on retrouve le système immunitaire placentaire.
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D. Les cellules trophoblastiques
→ Les trophoblastes ont-ils un rôle dans la réponse immune placentaire ?
-Dans l’utérus en absence de grossesse, l’épithélium de l‘endomètre constitue une barrière contre les micro
organismes présents dans l’appareil reproducteur.
-Durant la grossesse, les trophoblastes expriment des récepteurs TOLL (en particulier TLR2 et TLR4 dans
les placenta à terme alors que ceux ci sont absents des cellules du syncytiotrophoblaste en début de
grossesse) pour reconnaître les micro organismes comme les bactéries présentes dans le tractus génital
mais la réponse à l’infection ne compromet pas la grossesse (car ils ne sont pas trop réactifs).
On a proposé que les récepteurs de reconnaissance des micro organismes, en particulier les récepteurs
TOLL (TLR) sont exprimés à l’intérieur des cellules, et non à la membrane comme dans les cellules
immunitaires. Ainsi, les bactéries commensales n’accèdent pas aux trophoblastes alors que les bactéries
pathogènes pénètrent dans les trophoblastes et sont reconnues par les TLR intracellulaires conduisant au
déclenchement d'une réponse inflammatoire et anti-infectieuse.
-Les trophoblastes attirent les monocytes et les cellules Natural Killer via la sécrétion de facteurs
chimioattractants.
-Face à une agression infectieuse, le trophoblaste se comporte comme une cellule de l'immunité innée
E. Les cellules immunitaires placentaires
La distribution des cellules immunitaires maternelles dans la decidua basalis est différente du sang
périphérique :
oLes cellules NK représentent 70% des cellules immunitaires maternelles dans la decidua basalis.
oLes cellules macrophagiques représentent 20% de ces cellules.
oLes cellules dendritiques correspondent à 1% du total des cellules immunitaires maternelles dans
la decidua basalis.
oLes lymphocytes T représentent10%.
oLes autres cellules immunitaires (Polynucléaires basophiles, mastocytes, lymphocytes B...) en
représentent moins d'1%.
oOn notera qu'il y a peu de lymphocytes B dans placenta, ce qui est une des particularités de ce
tissu.
I. Les cellules Natural Killer (NK)
-Les cellules NK sont présentes dans la muqueuse utérine.
Après implantation embryonnaire, leur nombre augmente rapidement pour représenter 70% des cellules
lymphoïdes présentes dans la decidua basalis. Puis, au cours de la grossesse, leur nombre diminue jusqu'à
arriver à environ 15-20% à la fin du 3ème trimestre.
-Les cellules NK utérines expriment fortement CD56 contrairement aux cellules NK circulantes.
-Les cellules NK utérines ne sont pas cytotoxiques contrairement aux cellules NK circulantes.
-Les cellules NK utérines ont une forte activité de production de cytokines (supérieure aux NK
circulants).
→ Ces particularités ne favorisent pas l'induction de réponse toxique par les cellules NK utérines.
-Les cellules NK utérines expriment une grande variété de récepteurs :
oLes récepteurs CD94/NKG2A (inhibiteur) et CD94/NKG2C (activateur) reconnaissant HLA-E
oLes récepteurs ILT2 et KIR2DL4 (activateur-inhibiteur) reconnaissent les formes solubles et
membranaires d’HLA-G.
oLes récepteurs KIR (activateur et inhibiteur) reconnaissent les molécules HLA-C (L’interaction
des récepteurs KIR des cellules NK utérines et des molécules HLA-C exerce un effet positif sur
la grossesse.)
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oIl existe un certain nombre de polymorphisme au niveau de ces récepteurs et des pathologies
peuvent y être associées.
Les mères dont le génotype KIR est de type AA (perte de la plupart des récepteurs de type
activateur) et qui porte un fœtus homozygote pour HLA-C2 ont un risque de pré éclampsie
augmenté. (La pré éclampsie est une pathologie de la grossesse qui se caractérise par une
hypertension artérielle et perte fœtale importante).
-Les cellules NK utérines peuvent avoir un rôle positif au cours de la grossesse. En effet, au cours de la
grossesse, elles permettent le développement de la vascularisation du placenta (d'où leur apparition
précoce lors du développement placentaire), en participant à la création de vaisseaux spiralés qui
forment l'axe principale de la vascularisation placentaire.
II. Les macrophages
-Ils infiltrent la decidua au site d’implantation.
-Leur taux reste constant au cours de la grossesse.
-Ce sont des cellules qui exprime les molécules CD14 et CD68 (CD68 étant caractéristique des
macrophages)
-Les macrophages placentaires produisent moins de cytokines inflammatoires que les macrophages d’autre
origine mais ils produisent plus de molécules suppressives que les autres macrophages ( ces molécules
suppressives étant IL-10, TGF-β, PGE2, IDO).
-Ils contribuent à l’angiogenèse en phagocytant les cellules apoptotiques (en leur absence, on observe
une réaction inflammatoire nocive pour le fœtus. Mais cette phagocytose accrue engendre un état de
tolérance pour le macrophage).
-Leur diminution accroît le risque de pré-éclampsie, ce qui est l’inverse d’une réaction inflammatoire
classique, où il y a augmentation de macrophages.
III. Les cellules dendritiques
-Les cellules dendritiques contrôlent la présentation de l’antigène et l’induction de la tolérance.
-On trouve 3 sous populations de cellules dendritiques dans la decidua au début de la grossesse (il y a peu
de cellules et ce sont des populations hétérogènes) (Il est inutile de savoir qu'il ya des matures et des
immatures, ce qui est important, c'est qu'il y en a peu et qu'elles sont hétérogènes):
oCellules dendritiques matures (exprimant CD83)
oCellules dendritiques immatures exprimant DC-SIGN
oCellules dendritiques immatures exprimant DC-205 (la plus minoritaire)
-Normalement, les cellules dendritiques matures présentent les antigènes fœtaux dérivés du trophoblaste
invasif au système immunitaire maternel.
-Pour qu'il y ait tolérance, il faut que la maturation des cellules dendritiques soit ralentie par des cytokines
comme l'IL-10, le TGF-β ou les prostaglandines E2. Ces médiateurs sont retrouvés en abondance dans
la decidua basalis.
F. La tolérance fœto-maternelle
-Lors de la grossesse, le fœtus (et les cellules trophoblastiques) doit faire face à 3 réponses immunitaires
dirigées contre les antigènes paternels :
oLes anticorps cytotoxiques fixant le complément
oLes cellules T cytotoxiques
oLes cellules NK
-En l’absence de toute pathologie ou infection, le fœtus déjoue les différentes menaces par la mise en place
de différents mécanismes moléculaires protecteurs, spécifiques et transitoires.
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I. Les anticorps cytotoxiques maternels
-Il existe des alloanticorps cytotoxiques contre les molécules CMH de classe I chez 15% des primipares et
75% des multipares.
-Le placenta humain résiste à la lyse par les anticorps cytotoxiques anti-paternels en inhibant l’activation
du complément par des molécules régulatrices (MCP, DAF).
-Dans le modèle de la souris, l’inactivation de la protéine Crry régulatrice des composants C3 et C4 du
complément se traduit par 100% d’avortements. (C'est le mécanisme principal)
-Les cellules B anti-paternelles sont partiellement délétées durant la gestation (ce sont les lymphocytes B
transitoires qui sont la cible principale) (mécanisme plus général)
II. Les cellules T CD8+ cytotoxiques
-Les cellules CD8+ reconnaissent les molécules CMH classe I paternels et sont potentiellement
cytotoxiques.
-Plusieurs mécanismes permettent de neutraliser cette cytotoxicité.
-Les cellules trophoblastiques n’expriment pas les molécules CMH classe I les plus polymorphes (HLA A
et B)
-Les molécules HLA-C sont moins polymorphes et leur expression à la surface du trophoblaste villeux est
faible : les cellules T CD8+ spécifiques de HLA-C sont rares après transplantation.
III. Rôle des molécules HLA-G
Les molécules HLA-G sont exprimées par les cytotrophoblastes villeux.
Il en existe 6 isoformes :
•4 sont membranaires
•2 sont solubles. Ces isoformes solubles sont très efficaces. Elles ont un polymorphisme très réduit (à la
différence des HLA-A et des HLA-B)
•Leurs récepteurs sont exprimés sur les cellules NK et les macrophages et sont reconnus par ILT4 et
ILT2.
Les molécule HLA-G ont plusieurs rôles :
-Diminution de l’activité des cellules NK et des lymphocytes T
-Modulation de la production de cytokines
-Blocage de la prolifération des lymphocytes alloréactifs
-Développement embryonnaire favorisé
-Les molécules HLA-G solubles induisent l’apoptose des cellules CD8+ activées en se fixant à la molécule
CD8 (faible nombre de CD8 au niveau de la decidua basalis)
IV. Mécanisme d’immunosuppression
-On retrouve une sécrétion de molécules immunosuppressives à l’interface fœto-maternelle capables de
contrôler les cellules T :
oIL-10
oTGF-β (transforming grow factor 1)
oIDO (indolamine 2,3 dioxygénase)
oPIBF (progestérone induced blocking factor 1)
-L'interleukine 10 est produite au cours de la grossesse (atténuation à terme) par les cellules immunes
(lymphocytes T et B, macrophages et cellules dendritiques, cellules NK) et les trophoblastes.
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