19 novembre 2015 DUBOST Mathieu L2 CR : Kévin Boué

TISSU SANGUIN ET SYSTEME IMMUNITAIRE : BASES GENERALES – Immunité foeto-maternelle
19 novembre 2015
DUBOST Mathieu L2
CR : Kévin Boué
TSSIBG
Pr J-L. MEGE
8 pages
Immunité foeto-maternelle
Plan
A. La grossesse : un paradoxe immunologique
B. Organisation de la réponse immunologique au cours de la grossesse
C. Les interfaces foeto-maternelle
D. Les cellules trophoblastiques
E. Les cellules immunitaires placentaires.
I. Les cellules natural killer (NK)
II. Les macrophages
III.
Les cellules dendritiques
F. La tolérance foeto- maternelle
I. Anticorps cytotoxiques maternels
II. Les cellules T CD8+ cytotoxiques
III.
Rôles des molécules HLA-G
IV.Les mécanismes d'immunosuppression
G. Conclusion
A. La grossesse : un paradoxe immunologique.
La grossesse est un événement normal qui crée une immuno-tolérance. C'est une situation d’équilibre.
Il existe au cours de la grossesse un paradoxe immunologique. Ce paradoxe a été décrit il y a plus de 60 ans
par MEDAWAR.
Ce paradoxe repose sur le fait que le fœtus est un élément étranger à la mère ( la moitié du patrimoine génétique
vient du père : on a une situation de greffe semi-allogénique). En effet le foetus exprime les antigènes du père.
Le système immunitaire de la mère doit tolérer le fœtus sans sombrer dans un déficit immunitaire/
(augmentation du risque d'infections). Il existe donc une tolérance immunologique.
-Pour le montrer MEDAWAR avait travaillé sur des bovins jumeaux dizygotes et il avait observé que ces
animaux conservaient longtemps les cellules de l'autre jumeau. De plus ces jumeaux acceptent après la
naissance une greffe de peau provenant de l'autre jumeau. On a donc une situation d’immunotolérance qui se
met en place.
-Si on prend des souris femelles gestantes, elles vont accepter une tumeur d'origine paternelle. On est ici dans
une situation de greffe allogénique (la totalité des antigènes proviennent du père). Ensuite au moment de la
délivrance il y a rejet de la greffe (de la tumeur). Il y a donc des mécanismes mis en place pendant la grossesse
et des mécanismes mis en place au moment de la délivrance qui sont clairement différents.
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On a formulés plusieurs hypothèses pour essayer d'expliquer ce phénomène. Les premières hypothèses
formulés se sont toutes avérées inexacts :
-La première disait que le tissu foetal avait une immaturité antigénique.
-La deuxième disait qu'il y avait une non réactivité immunologique de la mère.
- Et enfin la dernière dit qu'il y a une séparation physique du tissu maternelle et foetal (ce n'est pas totalement
faux contrairement aux deux hypothèses précédentes).
En réalité il y a reconnaissance du fœtus par l'immunité maternel.
Les éléments reconnus par le système immunitaire de la mère sont :
– Les antigènes paternels du fœtus
– Les antigènes qui se développent durant le développement embryonnaire.
– Les éléments étranger (agents infectieux...).
La tolérance immunitaire ne passe donc pas par une ignorance du fœtus.
B. Organisation de la réponse immunologique au cours de la grossesse.
Il y a donc une zone de contact où se réalise cette reconnaissance : c'est le placenta, lieu de l’immunotolérance
(interface entre le tissu maternel et foetal).
Si on prend chez la souris un fœtus, qu'on le retire du tissu placentaire et qu'on le met dans un autre tissu
(péritoine) il sera rejeté. C'est donc le placenta qui crée les conditions de l'immunotolérance.
C. les interfaces foeto-maternelles.
Autour des artères qui constituent le placenta on observe la cohabitation de tissus foetaux et de tissus
maternels : c'est la decidua basalis. C'est ici que l'on retrouve les cellules du système immunitaire. Les petites
flèches jaunes montrent les zones de contact qui se font entre le tissu foetal et maternel au niveau de la zone du
liquide amniotique, au niveau du trophoblaste et au niveau de la decidua basalis.
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On trouve donc plusieurs interfaces fœto-maternelles :
– L'interface syncitiotrophoblaste - espace intervilleux sanguin maternelle
– L'interface chorion (cytotrophoblaste extravilleux) - espace intervilleux sanguin maternelle
– L'interface cytotrophoblaste extravilleux (endovasculaire) - sang des arteres spiralees maternelles
– L'interface cytotrophoblaste extravilleux (cellules geantes, cellules placentaires geantes) → decidua
basalis (c'est le milieu où il y a le systeme immunitaire placentaire)
(NB : Le prof n'a pas énuméré l'ensemble de ces interfaces en cours, elles étaient sur la diapo donc je les ai
mises, mais l'essentiel à mon avis et de retenir qu'il y a des zones de contact entre le fœtus et la mère au niveau
du placenta)
D.Les cellules trophoblastiques.
Les cellules trophoblastiques ont un rôle majeur dans la formation du placenta ( rôle trophique = organisation
du placenta, mise en place des artères spiralées...).
Elles vont aussi avoir un rôle dans la réponse immunitaire même si elles ne sont pas spécialisées dans la
réponse immunitaire. C'est également ce qu'on retrouve avec les cellules épithéliales qui peuvent avoir un rôle
de défense contre des agents pathogène alors qu'elles ne sont pas spécialisées dans la réponse immunitaire.
Elles expriment à leur surface des récepteurs membranaires (pour reconnaître les agents extérieurs) mais aussi
des récepteurs intracellulaires (qui assurent la reconnaissance d'acides nucléiques notamment).Ces récepteurs
sont en particuliers les TLR et ils sont en général absents des cellules du syncytiotrophoblaste
(syncytiotrophoblaste = ensemble de cellules trophoblastiques mutées qui se rassemble pour former des celules
multinuclées, les syntia, formant le syncytitiotrophoblaste) en début de grossesse car s'il y a un niveau de
reconnaissance trop important en début de grossesse il y a risque de d'avortement.
En début de grossesse il existe en effet une fenêtre de risque pour la mère (perte des moyens de
reconnaissance). Le risque infectieux est présent surtout au premier trimestre.
L’hypothèse qui a été formulé pour comprendre ce phénomène est que les cellules trophoblastique possèdent
des récepteurs intracellulaires qui font le tri au niveau des bactéries mais il n'y a pas de récepteurs
membranaires à ce moment là.
En effet à la surface de tous les milieux il y a une flore majoritaire (flore commensal) qui a des fonctions de
défenses contre les micro-organismes virulents. Donc si les trophoblastes expriment des récepteurs pour toutes
les bactéries (récepteurs membranaires) ils seront sans cesse activés.
Le placenta peut distinguer les microorganismes pathogènes des micro-organismes commensaux.
Les bactéries commensales n’accèdent pas au trophoblaste alors que les bactéries pathogènes pénètrent dans le
trophoblaste et sont reconnues par les TLR intracellulaires conduisant au déclenchement d'une réponse
inflammatoire et anti infectieuse. Cette réponse contre l'agent infectieux va tuer l'agent infectieux mais va
également compromettre la grossesse.
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Lorsque les trophoblastes sont sollicités par un agent infectieux, ils produisent des peptides anti-microbiens
(comme toute cellule épithéliale) ainsi que des facteurs attractants comme des chimiokines pour recruter les
cellules du système immunitaire inée (cellules NK, et macrophages). Ces cellules ont donc un véritable rôle de
sentinelle.
E. Les cellules immunitaires placentaires.
Ont retrouve des cellules immunitaires placentaire à l’état de repos et lors d'agression d'autres cellules sont
recrutés à la demande. Dans la decidua basalis ont a :
-cellules NK (70%)
-cellules macrophagiques (20%)
-cellules dendritiques (1%)
-cellules T (10%)
-autres (<1%)
Cette distribution varie au cours de la grossesse. Les cellules NK représentent 70% au début de grossesse puis
diminuent en nombre tout au long de la grossesse.
I. Les cellules natural killer.
Elles sont présentes dans le sang périphérique au niveau des muqueuses (muqueuse utérine). Au moment
de l'implantation le nombre des cellules NK va augmenter rapidement pour atteindre 70%. Ces cellules
NK de la decidua basilis ont des spécificités qui les distinguent des autres cellules NK :
-Elles expriment fortement la molécule CD56.
-Elles ne sont pas ou peu cytotoxiques contrairement aux NK circulantes.
-Elles ont une forte activité de production de cytokines.
Ces cellules NK ont un certain nombre de récepteurs qui sont soit activateurs soit inhibiteurs. Ils reconnaissent
un certains nombre de molécules du CMH I. Ces molécules sont les HLA-E, HLA-G et HLA-C.
Les cellules NK uterines peuvent avoir un role positif au cours de la grossesse. En effet, au cours de la
grossesse, elles permettent le developpement de la vascularisation du placenta (d'où leur apparition precoce lors
du developpement placentaire), en participant à la creation de vaisseaux spirales qui forment l'axe principal de
la vascularisation placentaire (angiogenèse).
Si cette angiogenèse est altéré on aura des pathologies placentaires. C'est pour cela que les NK sont fortement
présents en début de grossesse au moment de l'implantation lorsque l'angiogenèse débute et permet cette
implantation.
Il existe certains génotype se traduisants par des anomalies des récepteurs des cellules NK et notamment des
récepteurs KIR qui reconnaissent les CMH HLA-C. On aura alors un risque de pré-eclampsie se traduisant par
une altération de la vascularisation du placenta avec pour conséquence une hypertension et une perte foetal
importante).
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II. Les macrophages.
C'est la deuxième population de cellules placentaire. Ils restent constant au cours de la grossesse. Ils sont
présents dans la decidua basalis.
Ils expriment le CD68 qui est un marqueur des macrophages. Ils expriment aussi le CD14 qui est un marqueurs
de monocyte. Ce sont donc des cellules un petit peu hybride. Elles produisent moins de cytokines inflammatoire
que les autres macrophages.
Elles produisent des molécules suppressives : IL-10, TGF-β, PGE2 (prostaglandines), IDO (indolamine
desoxygénase).
Leur rôle est de reconnaître les éléments étrangers. Elles ont aussi un rôle dans l'angiogenèse. Et enfin le plus
important : elles ont un rôle dans l’élimination des cellules apoptotiques.
En effet nous sommes dans un tissu où il y a un très haut taux de renouvellement cellulaire et donc aussi
beaucoup de morts cellulaires. Ces cellules apoptotiques vont donc être nettoyées par les macrophages. S'il y a
moins de macrophage, on a un risque de pré-eclampsie.
En revanche s'ils sont trop activés, il y a un risque d'avortement.
III. Les cellules dendritiques.
Ce sont des cellules faiblement représentés. On en retrouve au niveau du placenta, elles sont très hétérogènes.
Elles sont très largement influencé par leur environnement. On distingue :
-Cellules dendritiques matures (exprimant CD83)
-Cellules dendritiques immatures exprimant DC-SIGN (lectine) (CR : elle permet de produire de l'IL-10)
-Cellules dendritiques immatures exprimant DC-205 (la plus minoritaire)
Ces cellules lorsqu'elles sont matures ont pour rôle de présenter l'antigène aux LT maternels.
Pour qu'il y ait tolerance, il faut que la maturation des cellules dendritiques soit ralentie par des cytokines
comme l'IL-10, le TGF-β ou les prostaglandines E2. Ces mediateurs sont retrouves en abondance dans la
decidua basalis.
F. la tolérance foeto-maternelle.
Lors de la grossesse, le fœtus (et les cellules trophoblastiques) doit faire face à 3 reponses immunitaires dirigees
contre les antigenes paternels :
-Les anticorps cytotoxiques fixant le complement
-Les cellules T cytotoxiques
-Les cellules NK
En l’absence de toute pathologie ou infection, le fœtus dejoue les differentes menaces par la mise en place de
differents mecanismes moleculaires protecteurs, specifiques et transitoires.
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I. Les anticorps cytotoxiques maternelles.
Il existe des alloanticorps cytotoxiques contre les molecules CMH de classe I chez 15% des primipares et 75%
des multipares.
Le placenta humain resiste à la lyse par les anticorps cytotoxiques anti-paternels en inhibant l’activation du
complement par des molecules regulatrices (MCP, DAF).
Dans le modele de la souris, l’inactivation de la proteine Crry regulatrice des composants C3 et C4 du
complement se traduit par 100% d’avortements. (C'est le mecanisme principal)
Les cellules B anti-paternelles sont partiellement deletees durant la gestation (ce sont les lymphocytes B
transitoires qui sont la cible principale) (mecanisme plus general).
II. Les cellules T CD8+ cytotoxiques.
Les cellules CD8+ reconnaissent les molecules CMH classe I paternels et sont potentiellement cytotoxiques.
Plusieurs mecanismes permettent de neutraliser cette cytotoxicite :
-Les cellules trophoblastiques n’expriment pas les molecules CMH classe I les plus polymorphes (HLA-A
et B)
-Les molecules HLA-C sont moins polymorphes et leur expression à la surface du trophoblaste villeux est
faible : les cellules T CD8+ specifiques de HLA-C sont rares apres transplantation.
III. Rôles des molécules HLA-G.
Les molecules HLA-G sont non classiques, elles sont exprimees par les cytotrophoblastes villeux.
Il en existe 7 isoformes :
• 4 sont membranaires
• 3 sont solubles. Ces isoformes solubles sont tres efficaces. Elles ont un polymorphisme tres réduit
(à la difference des HLA-A et des HLA-B)
• Leurs recepteurs sont exprimes sur les cellules NK et les macrophages et sont reconnus par ILT4 et
ILT2. Les molecule HLA-G ont plusieurs roles :
- Diminution de l’activite des cellules NK et des lymphocytes T
- Modulation de la production de cytokines
- Blocage de la proliferation des lymphocytes alloreactifs
- Developpement embryonnaire favorise
- Les molecules HLA-G solubles induisent l’apoptose des cellules CD8+ activees en se fixant à la
molecule CD8 (faible nombre de CD8 au niveau de la decidua basalis)
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IV. Les mécanismes d'immunosuppression.
Donc ce qui est exprimé par le placenta a un rôle très important dans la neutralisation des cellules cytotoxiques.
Une des conséquence de cette immunosuppression est la production de ces molécules immunosuppressive
(IL10, TGFβ, IDO et PIBF).
L'interleukine 10 est produite au cours de la grossesse (attenuation à terme) par les cellules immunes
(lymphocytes T et B, macrophages et cellules dendritiques, cellules NK) et les trophoblastes. Elle est essentielle
pour mener à terme une grossesse normal.
On a constaté que les femmes ayant des antécédents d'avortements à répétitions ont moins d'IL10 que les autres
femmes.
Le TGFβ est une molécule immunorégulatrice ayant un rôle important pour la réponse lymphocytaire et qui
déprime les capacités inflammatoire des macrophages.
Le PIBF bloque les NK et supprime l'activité cytotoxique des lymphocytes T déciduaux. L’absence de PIBF est
associé à un risque d'avortement spontané.
L'IDO est exprimé par les macrophages et le syncytiotrophoblaste. Elle déplète le tryptophane d'ou l'inhibition
de la prolifération des lymphocytes T. L'absence d'IDO provoque un dépôt de complément et un rejet du fœtus.
Il a été proposé que le succès de la grossesse est due au passage d'une réponse lymphocytaire de type 1 (TH1) à
une réponse lymphocytaire des type 2 (TH2).
Dans la polyarthrite rhumatoide qui est une maladie de type TH1, la grossesse ameliore les symptomes dans
70% des cas.
Dans le lupus erythemateux qui est une reponse de type TH2, la grossesse est un facteur aggravant.
Les cellules T regulatrices jouent un role important dans la tolerance fœto-maternelle.
- Chez les souris gestantes on a observe une expansion des cellules T regulatrices CD4+ et C25+ dans la
circulation maternelle, la rate et les ganglions drainants. Si les cellules T regulatrices sont absentes, la gestation
à terme est impossible, elles inhibent la proliferation lymphocytaire.
- On note une augmentation des cellules T regulatrices dans la circulation peripherique des femmes enceintes.
Les cellules T regulatrices sont augmentees dans la decidua. Chez les femmes faisant des fausses couches a
répétitions on a moins de cellules T régulatrices dans la decidua.
G. Conclusion
Le systeme immunitaire est essentiel au developpement fœtal via son role dans l’implantation.
Il permet la mise en place d’une tolerance vis-à-vis du fœtus via les cellules NK et les molecules du CMH d'une
part et les cellules T regulatrices d’autre part.
Il permet la defense vis-à-vis des infections par les cellules de l'immunite innee et de l'immunite adaptative, la
grossesse reste une periode de plus grande susceptibilite aux infections bacteriennes et virales.
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