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Correspondances en Onco-hématologie - Vol. III - n° 3 - juillet-août-septembre 2008
dossier thématique
Coordinateur : L. Legros
L
es syndromes myéloprolifératifs (SMP)
classiques autres que la leucémie myéloïde
chronique (LMC), ou SMP bcr-abl négatifs,
incluent la polyglobulie primitive, ou maladie de
Vaquez (PV), la thrombocytémie essentielle (TE)
et la myélobrose primitive (MFP). La PV est un
syndrome myéloprolifératif prédominant sur la
lignée érythroblastique et la TE prédomine sur la
lignée mégacaryocytaire. Les stratégies diagnos-
tiques de la PV et de la TE ont été profondément
Stratégies diagnostiques
dans les syndromes
myéloprolifératifs en 2008
Diagnosis of myeloproliferative disorders in 2008
V. Ugo*
* Laboratoire d’hématologie,
hôpital Morvan, CHU de Brest.
Les stratégies diagnostiques de la ♦
polyglobulie de Vaquez (PV) et de la
thrombocytémie essentielle (TE) ont été
modiées par la découverte de la mutation
JAK2 V617F, présente dans plus de 90 % des
cas de PV et dans plus de 50 % des cas de
TE. La recherche de cette mutation est un
examen à réaliser précocement au cours du
bilan diagnostique devant une suspicion
de syndrome myéloprolifératif (SMP).
Les rares PV négatives pour la mutation
JAK2 V617F présentent souvent d’autres
mutations de JAK2 situées dans l’exon 12
du gène. En l’absence de mutation de JAK2,
le diagnostic de PV doit être rediscuté en
milieu spécialisé. Le diagnostic de TE est en
partie un diagnostic d’élimination.
Une thrombocytose chronique associée à une
hyperleucocytose même modérée, avec ou
sans myélémie et avec ou sans basophilie,
doit faire évoquer une leucémie myéloïde
chronique (LMC). Quelques cas de patients
doubles positifs JAK2 V617F et bcr-abl ont été
récemment rapportés. Environ un tiers des
patients atteints de TE n’ont pas d’anomalie
identiée à ce jour. L’intérêt diagnostique
et pronostique de la quantication de JAK2
V617F est probable, mais doit être validé par
des études prospectives.
Mots-clés : Polyglobulie de Vaquez –
Thrombocytémie essentielle – JAK2 V617F.
Summary. The discovery of the JAK2 V617F
mutation has signicantly modied the
diagnosis of polycythemia vera (PV) and
essential thrombocythemia (ET).
More than 90% of PV and more than 50%
of ET patients are positive for JAK2 V617F,
so the detection of this mutation should
be performed in rst line during the
diagnosis of myeloproliferative disease
(MPD). Most of JAK2 V617F negative PV
harbor JAK2 exon 12 mutations. It seems
that a PV diagnosis should be discussed in
the absence of any JAK2 abnormality.
The diagnosis of ET needs to eliminate
others MPD and myelodysplastic
syndromes (MDS) with thrombocytosis,
especially a thrombocythemic form
of chronic myelocytic leukemia (CML).
Moreover, few case-reports have been
recently published of patients presenting
a typical bcr-abl positive CML and a
classical JAK2 positive MPD. Actually,
the molecular abnormality is still
unidentied in one third of ET cases.
Quantication of the JAK2 V617F allele
burden seems to be of interest,
but further prospective clinical studies
are warranted.
Keywords: Polycythemia vera – Essential
thrombocythemia – JAK2 V617F.

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Coordinateur : L. Legros
Figure 1. Proposition d’arbre décisionnel pour l’exploration d’une polyglobulie.
Hématocrite/hémoglobine élevée
En dehors d’une cause secondaire évidente
Détection de JAK2 V617F
sur sang
Dosage sérique
d’érythropioïétine
Syndrome
myéloprolifératif
de type PV
Mesure isotopique de la masse sanguine
(sauf si hématocrite > 60 % chez l’homme ou > 56 % chez la femme)
NB : la place de la
masse sanguine est
discutée
Polyglobulie vraie Absence de
polyglobulie
Érythropoïétine
basse
Érythropoïétine
N ou élevée
Critères classiques OMS et PVSG :
– nombre de globules rouges et plaquettes
– splénomégalie ?
– cultures de progéniteurs
– caryotype médullaire
– biopsie médullaire ?
Cause secondaire ?
Tabagisme ?
Apnée du sommeil ?
Syndrome
myéloprolifératif
de type PV
Polyglobulie d’origine
indéterminée
Recherche de
mutations sur l’exon 12
de JAK2
Recherche des mutations
R-Epo, VHL ?
Hémoglobine hyperafnée ?
Élevée Normale
+–
+
–
–
modiées depuis la découverte en 2005 de la
mutation JAK2 V617F  qui est retrouvée dans
plus de 90 à 95 % des cas de PV, et dans 50 à
70 % des cas de TE .
DIAgNoSTIC D’uNE PoLygLobuLIE
Quelques dénitions ✔
La polyglobulie, augmentation de la quantité
totale de globules rouges dans le sang, doit clas-
siquement être afrmée par la mesure isotopi-
que de la masse sanguine (ou volume globulaire
isotopique [VGI]) couplée à la mesure isotopique
du volume plasmatique. On parle aussi de “poly-
globulie vraie” par référence au 
 des anglophones.
Une érythrocytose correspond  à
l’augmentation de la concentration des érythro-
cytes dans le sang. Ce terme est parfois réservé
à la constatation d’une augmentation isolée de
l’hématocrite ou de l’hémoglobine (érythrocytose
pure). Il est également employé comme synonyme
de polyglobulie.
Afrmer la réalité de la polyglobulie : ✔
“polyglobulie vraie”
Le bilan initial d’une polyglobulie consiste à afrmer
la réalité de la polyglobulie, puis à éliminer une
polyglobulie secondaire tout en recherchant des
arguments pour une polyglobulie primitive .
Une polyglobulie est suspectée à l’hémogramme
devant une augmentation de l’hématocrite ou de
l’hémoglobine. L’existence d’une thrombocytose
et/ou d’une leucocytose (polynucléose) associée
est un argument fort en faveur d’une polyglobulie
primitive, tout comme la présence d’une spléno-
mégalie palpable.
La mesure de la masse sanguine permet d’afrmer
la polyglobulie et d’éliminer une hémoconcentra-
tion avec érythrocytose relative. Une polyglobulie
vraie est dénie par un VGI supérieur de 25 % à la
valeur théorique attendue en fonction du poids
et de la taille du patient. Les valeurs de 32 ml/kg
(femmes) et de 36 ml/kg (hommes) initialement
proposées en 1976 par le 
 (PVSG) sont critiquables, car le VGI est alors
sous-estimé chez les patients obèses.
Intérêt de la masse sanguine en 2008 ? ✔
La place de la mesure de masse sanguine est
aujourd’hui discutée. Pour certains, il reste impor-
tant de la faire : dans la PV, pour afrmer la polyglo-
bulie, et dans la TE, pour permettre le diagnostic
différentiel avec la PV. Pour d’autres auteurs, cet
examen a perdu de son intérêt, car distinguer TE
et PV est devenu théorique et “n’a plus beaucoup
d’importance”, à l’ère des classications molé-
culaires. Cette question n’est pas dénitivement
tranchée, mais il est certain que la facilité d’accès
plus ou moins grande de l’examen est aujourd’hui
un critère important inuençant la pratique clinique
. Selon les critères PVSG de 1996, la mesure du
VGI n’est pas utile si l’hématocrite est supérieure à
56 % chez une femme ou à 60 % chez un homme,
car la polyglobulie est alors certaine.
Diagnostic étiologique de la polyglobulie ✔
Il s’agit à la fois de rechercher des arguments
pour une polyglobulie primitive et d’éliminer une
polyglobulie secondaire (gure 1). Les examens

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Stratégies diagnostiques dans les syndromes myéloprolifératifs en 2008
Tableau I. Évolution des critères diagnostiques de PV.
Critères du PVSG modiés par Pearson
en 1996 Critères de l’OMS 2001 Proposition de modication des critères de l’OMS (2008)
Critères majeurs (A) A1 : masse sanguine > 25 % de la
valeur théorique, ou Ht > 60 % chez
l’homme et 56 % chez la femme
A2 : pas de cause de polyglobulie
secondaire
A3 : splénomégalie clinique
A4 : marqueur de clonalité
A1 : masse sanguine > à 25 % de la
valeur théorique, ou Hb > 18,5 g/ dl
chez l’homme
et 16,5 g/dl chez la femme
A2 : pas de cause de polyglobulie secondaire
A3 : splénomégalie
A4 : anomalie cytogénétique clonale
(sauf Ph)
A5 : pousse spontanée de colonies
érythroblastiques en culture
A1 :Hb ouHt (*) ouVGI > à 25 % de
la valeur théorique
A2 : mutation JAK2 V617F ou similaire
(i.e. mutation exon 12 de JAK2)
Critères mineurs (B) B1 : thrombocytose >400 G/l
B2 : hyperleucocytose à PNN
(PNN >10 G/l)
B3 : splénomégalie radiologique
B4 : pousse spontanée de colonies
érythroblastiques en culture
ou EPO sérique basse
B1 : Thrombocytose > 400 G/l
B2 : Hyperleucocytose > 12 G/l
B3 : Myélobrose diffuse avec proliféra-
tion érythroïde et mégacaryocytaire
à la BOM
B4 : EPO sérique basse
B1 : myéloprolifération des 3 lignées à
la BOM
B2 : EPO sérique basse
B3 : pousse spontanée de colonies
érythroblastiques en culture
Diagnostic de PV
posé si – A1 + A2 + 1 autre critère A
ou
– A1 + A2 + 2 critères B
– A1 + A2 + 1 autre critère A
ou
– A1 + A2 + 2 critères B
– Les 2 critères majeurs + 1 critère mineur
ou
– Le premier critère majeur et 2 critères
mineurs
Abréviations. PVSG : Polycythemia Vera Study Group ; OMS : Organisation mondiale de la santé ; BOM : biopsie ostéomédullaire ; PNN : polynucléaires neutrophiles ; Ph : chromosome Philadelphie ;
EPO : érythropoïétine ; VGI : volume globulaire isotopique ; hb : hémoglobine ; ht : hématocrite.
*Hb ouHt dénis ainsi : Hb > 18,5 g/dl (homme) ou > 16,5 g/dl (femme) ; ou Hb ou Ht > 99
e
percentile des valeurs théoriques pour l’âge, le sexe et l’altitude de résidence ; ou Hb > 17 g/dl (homme)
ou > 15 g/dl (femme) si associé à une augmentation conrmée de 2 g/dl par rapport aux valeurs habituelles, ne pouvant être attribuée à la correction d’une carence martiale.
suivants sont simples, peu invasifs, et peuvent
être réalisés en première intention :
Mesure de la saturation artérielle en oxygène •
(SaO2) lors de la consultation. La gazométrie n’est
pas nécessaire en l’absence d’arguments pour
une origine respiratoire. Une SaO2 supérieure
ou égale à 92 % est un critère nécessaire au dia-
gnostic de polyglobulie primitive selon les critères
du PVSG et de l’OMS (2001).
Dosage de la concentration sérique d’érythro- •
poïétine.
Recherche de la mutation JAK2 V617F sur un •
prélèvement sanguin.
Échographie abdominale à la recherche d’une •
anomalie rénale ou hépatique. L’échographie per-
met également la recherche d’une splénomégalie
infraclinique. Il est probablement raisonnable
de continuer à réaliser cet examen simple lors
du bilan étiologique d’une polyglobulie, ainsi
que la mesure de la saturation artérielle en O2,
deux causes de polyglobulie pouvant coexister
chez un patient.
D’autres examens plus spécialisés, ou plus
invasifs, comme les cultures de progéniteurs
hématopoïétiques, le caryotype ou la biopsie
médullaire, sont aujourd’hui des examens de
deuxième intention.
Critères diagnostiques de polyglobulie ✔
de Vaquez (tableau I)
La mutation JAK2 V617F n’étant pas spécique de
la PV, son diagnostic repose aujourd’hui encore
sur l’association de critères positifs et négatifs.
Les critères diagnostiques proposés par le PVSG
en 1976 sont obsolètes. La version révisée en 1996
de ces critères est en revanche toujours utilisée
, de même que les critères diagnostiques pro-
posés par l’OMS en 2001 . Dans certains cas,
le diagnostic de PV était difcile avec les critères
PVSG ou OMS 2001 (par exemple, en cas de
cohabitation d’une PV vraie et d’une insufsance
respiratoire chronique). La principale différence
entre les critères PVSG 1996 et les critères OMS
2001 est l’importance donnée par l’OMS au
critère “présence de colonies érythroblastiques
spontanées”.
Des propositions de révision des critères OMS
ont été publiées en 2007 et en 2008, du fait de
la découverte de la mutation JAK2 V617F . Ces
nouveaux critères ne font pas l’unanimité et n’ont

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17 5&
>
non mutéJAK2 exon 12JAK2 V617F
non muté
Mpl W515L/kJAK2 V617F
Figure 2. Fréquence des anomalies moléculaires détectées au diagnostic dans la PV et la TE.
pas encore été évalués de façon prospective. Des
discussions persistent quant à l’importance de
la mesure de la masse sanguine et à la place de
l’analyse histologique (biopsie ostéo-médullaire)
. La disparition des critères “splénomégalie”,
“polynucléose” et “thrombocytose”, qui étaient
des critères simples en faveur d’une PV, peut sur-
prendre. Par ailleurs, la place donnée à l’histologie
médullaire n’est pas toujours compatible avec les
habitudes cliniques, en France notamment.
Détection de la mutation JAK2 V617F dans ✔
une polyglobulie
La mutation est présente dans plus de 90 % des cas
de PV (gure 2), ce qui en fait un outil diagnostique
majeur de première intention en 2008. Une excel-
lente corrélation a été établie entre la présence
de JAK2 V617F et d’autres paramètres biologi-
ques tels que la pousse autonome érythroblas-
tique ou la surexpression du gène PRV-1 .
La recherche de la mutation JAK2 V617F peut
s’effectuer à partir des cellules du sang ou de
la moelle osseuse, mais il ne semble pas y avoir
d’avantage à utiliser la moelle. La détection de
JAK2 V617F fait intervenir des techniques de biolo-
gie moléculaire qui diffèrent selon les laboratoires,
en l’absence à ce jour de consensus technique. Le
niveau de sensibilité de ces diverses techniques
varie et, comme pour toute technique de biolo-
gie, il peut exister de rares cas de faux positifs
ou de faux négatifs. Il est donc important, d’une
part, de ne pas limiter le bilan étiologique d’une
polyglobulie à cette analyse et, d’autre part de
ne pas hésiter à répéter l’examen en fonction du
contexte clinique.
Que faire devant une suspicion de polyglobulie ✔
de Vaquez non mutée pour JAK2 V617F ?
En l’absence de cause secondaire de polyglobulie
et en cas de négativité de la recherche de la muta-
tion JAK2 V617F, les examens spécialisés suivants
retrouvent leur place :
– la culture de progéniteurs érythroblastiques,
à la recherche d’une pousse “spontanée” ou
“endogène” en l’absence d’érythropoïétine, cet
examen étant idéalement pratiqué sur cellules
médullaires ;
– l’analyse cytogénétique à la recherche d’une
anomalie clonale dans les cellules médullaires ;
– éventuellement, une biopsie médullaire à la
recherche d’arguments histologiques en faveur
d’un SMP de type Vaquez.
Autres mutations de JAK2 : les mutations de ✔
l’exon 12
En 2007, d’autres mutations de JAK2 ont été iden-
tiées dans la PV. Situées dans l’exon 12 du gène,
ces mutations sont en particulier retrouvées chez
des patients présentant des critères de PV (c’est-
à-dire une polyglobulie vraie avec pousse auto-
nome des progéniteurs et taux d’érythropoïétine
bas, notamment) mais plus jeunes, présentant
une érythrocytose plus marquée ainsi qu’une
leucocytose et une thrombocytose plus faibles au
diagnostic . Certaines études semblent mon-
trer que toutes les PV sont associées à une muta-
tion de JAK2 (V617F ou exon 12). Le diagnostic de
PV doit-il être remis en cause lorsqu’aucune muta-
tion de JAK2 n’est trouvée ? La recherche de ces
mutations de l’exon 12 de JAK2 a peu de chance
d’être positive devant un tableau d’érythrocytose
idiopathique sans pousse autonome . Sur
des plans pratique et technique, la recherche de
ces mutations doit se faire dans un laboratoire
spécialisé dans le diagnostic des SMP.
DIAgNoSTIC D’uNE ThRoMboCyToSE
Une TE est suspectée devant une augmentation
chronique des plaquettes, le plus souvent isolée,
parfois associée à une hyperleucocytose. Le dia-
gnostic de TE a longtemps été considéré comme un
diagnostic d’élimination. C’est encore en partie vrai
en 2008, alors même que plus de la moitié des cas
sont associés à un marqueur moléculaire (gure 2),

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Correspondances en Onco-hématologie - Vol. III - n° 3 - juillet-août-septembre 2008
Stratégies diagnostiques dans les syndromes myéloprolifératifs en 2008
Tableau II. Critères diagnostiques de TE.
Critères de l’OMS 2001 Proposition de modication
des critères de l’OMS (2008)
Critères positifs
Thrombocytose chronique • > 600 G/l
BOM montrant une hyperplasie globale et une proli-•
fération de la lignée mégacaryocytaire faite de grands
MK matures
Critères d’exclusion (ou négatifs)
Absence d’argument pour une PV : masse sanguine •
normale, ou Hb < 18,5 g/dl (hommes)
ou Hb < 16,5 g/dl (femmes)
Bilan ferrique normal (VGM normal, ferritine normale)•
Sinon, absence de PG après traitement martial•
Pas d’argument pour une LMC : bcr-abl négatif (détec-•
tion µ-bcr), pas de t(9;22)
Pas d’argument pour une myélobrose : BOM obliga-•
toire (pas de brose collagène, brose réticulinique
absente ou minimale)
Pas d’argument pour un SMD : pas de 5q-, pas de •
t(3;3)(q21;q26), inv3(q21;q26)
Pas de dysplasie signicative des MK ou des granuleux•
Pas d’argument pour une thrombocytose réaction-•
nelle : inammation, infection, cancer sous-jacent,
antécédent de splénectomie
Plaquettes • > 450 G/l
BOM montrant une prolifération •
portant principalement sur la
lignée mégacaryocytaire
Pas de critères sufsants pour •
PV, MFP, LMC, SMD ou autre
hémopathie myéloïde
Présence de la mutation •
JAK2/ V617F ou autre marqueur
clonal ou, en l’absence de mar-
queur clonal, pas d’argument
pour une thrombocytose réac-
tionnelle
Tous les critères sont nécessaires Tous les critères sont nécessaires
Abréviations. MK : mégacaryocytes ; VGM : volume globulaire moyen ; PG : polyglobulie ; SMD : syndrome myélo dysplasique ;
BOM : biopsie ostéomédullaire.
Figure 3. Proposition pour le diagnostic d’une thrombocytose.
Recherche d’une cause secondaire :
inammation–
carence martiale–
Mesure masse sanguine (si hématocrite élevé)
Biopsie médullaire
Ponction médullaire pour cultures
de progéniteurs (R et MK)
Détection bcr-abl si non fait ++
Plaquettes > 450 G/l
Détection de JAK2 V617F
sur sang
Détection bcr-abl
sur sang (µ-bcr) LMC
PV JAK2 V617F
postive
C’est un SMP à
caractériser
ET–
PV–
IMF–
TE JAK2 V617F
négative
MFP
JAK2 V617F
positive
Biopsie
médullaire
(brose ?)
Masse sanguine
(si hématocrite élevé) TE JAK2 V617F
positive
ou PV négative ?
ou IMF négative ?
> 125 %
+
+
–
+
< 125 %
Examen du frottis sanguin obligatoire
et les critères diagnostiques de TE sont en majo-
rité négatifs (tableau II). Par rapport aux critères
2001, la détection de JAK2 V617F en 2008 permet
cependant d’abaisser à 450 G/l (voire 400 G/l ?) le
seuil de déclenchement du bilan et de diagnostic
d’une TE (tableau II).
La gure 3 propose un arbre décisionnel sur la
conduite à tenir en cas d’une suspicion de TE.
Le caractère chronique de la thrombocytose doit
toujours être vérié avant de lancer le bilan spé-
cialisé. De même, la lecture du frottis sanguin au
microscope est importante, car elle peut orienter
vers des causes secondaires ou vers un syndrome
myélodysplasique.
Contrairement aux TE non mutées pour JAK2, les
TE JAK2 V617F positives ont été décrites comme
présentant un phénotype  ou PV fruste, avec
des chiffres d’hémoglobine plus élevés ou un taux
d’érythropoïétine plus bas, notamment .
Faut-il rechercher bcr-abl en première intention ✔
devant une thrombocytose chronique ?
Il existe de très rares formes thrombocytémiques
pures de LMC, sans basophilie ni myélémie. La
détection de bcr-abl constitue donc un examen
indispensable devant toute thrombocytose. Le
laboratoire doit employer une technique per-