Dépliant du Produit

MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
OMEPRAZOLE-20
Capsules d’oméprazole à libération retardée
Oméprazole à 20 mg
Norme maison
Inhibiteur de l’H+, K+-ATPase
Sivem Produits Pharmaceutiques ULC
4705 rue Dobrin
Saint-Laurent, Québec, Canada
H4R 2P7
www.sivem.ca
Numéro de contrôle : 202693
DATE DE RÉVISION :
8 mars 2017
TABLE DES MATIÈRES
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ................................................ 3
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................ 9
CONTRE-INDICATIONS............................................................................................. 10
MISES EN GARDE ..................................................................................................... 10
PRÉCAUTIONS .......................................................................................................... 11
RÉACTIONS INDÉSIRABLES .................................................................................... 18
SYMPTÔMES ET TRAITEMENTS DE LA SURDOSE ..................................................19
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .......................................................................... 20
INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 22
FORMES PHARMACEUTIQUES OFFERTES ............................................................ 23
PHARMACOLOGIE .................................................................................................... 24
TOXICOLOGIE ........................................................................................................... 29
BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................................ 32
RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS...................................................... 34
MONOGRAPHIE DE PRODUIT
NOM DU MÉDICAMENT
Pr
OMEPRAZOLE-20
Capsules d’oméprazole à libération retardée
Oméprazole à 20 mg
Norme maison
CLASSE THÉRAPEUTIQUE
Inhibiteur de l’H+, K+-ATPase
NOTE : Lorsqu’on utilise OMEPRAZOLE-20 en association avec l’amoxicilline, la
clarithromycine ou le métronidazole, il faut consulter la monographie de ces médicaments et en
observer les consignes.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
L’oméprazole inhibe l’enzyme gastrique H+, K+ -ATPase (ou pompe à protons), qui catalyse
l’échange des ions H+ et K+. L’oméprazole inhibe efficacement la sécrétion d’acide gastrique,
basale ou stimulée. Le degré d’inhibition est proportionnel à la dose. L’administration orale
quotidienne de 20 mg et plus d’oméprazole procurait une maîtrise efficace et constante de
l’acidité gastrique. On obtenait une réduction moyenne de l’acidité gastrique de 24 heures
d’environ 80 % avec des doses répétées de 20 mg par jour.
Il est démontré que l’oméprazole en monothérapie inhibait Helicobacter pylori (H. pylori,
bactérie fortement associée aux maladies acido-peptiques) sans l’éradiquer. Environ 90 à
100 % des patients atteints d’ulcère duodénal et 80 % des patients atteints d’ulcère gastrique
sont infectés par H. pylori. L’expérience clinique a révélé une synergie entre l’oméprazole et
certains antibiotiques dans l’éradication de H. pylori. L’éradication de la bactérie est associée au
soulagement des symptômes, à la guérison des lésions muqueuses, à une fréquence réduite de
récidive d’ulcère duodénal, à une rémission prolongée de l’ulcère peptique et à un besoin moins
fréquent d’utiliser un traitement antisécrétoire à long terme.
On n’a signalé aucun changement cliniquement significatif de la biodisponibilité (SSC, Cmax) de
l’amoxicilline lors d’association avec l’oméprazole chez des volontaires sains.
La biodisponibilité (SSC) et la demi-vie de l’oméprazole, ainsi que la biodisponibilité (SSC) et la
Cmax de la clarithromycine augmentaient lorsque ces produits étaient associés chez des
volontaires sains.
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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On n’a signalé aucun changement cliniquement significatif de la biodisponibilité (SSC, Cmax) du
métronidazole lors d’association avec l’oméprazole chez des volontaires sains.
L’oméprazole est rapidement absorbé. Après une première dose orale, 35 % environ du
médicament sont absorbés du tractus digestif. Après une semaine de traitement, le
pourcentage absorbé est de 43 %. Ni la nourriture ni l’acidité n’ont d’effet sur la biodisponibilité.
Le pic plasmatique est atteint en 4 heures environ.
La demi-vie plasmatique terminale est d’environ 40 minutes. L’effet antisécrétoire de
l’oméprazole est directement proportionnel à la SSC, et ne dépend pas de la concentration
plasmatique du moment. L’oméprazole est lié à 95 % aux protéines plasmatiques.
L’oméprazole est soumis à un effet de premier passage par les cytochromes P450,
principalement dans le foie, sous l’effet des CYP 2C19 et 3A4. L’isozyme CYP 2C19, qui
participe à la biotransformation de tous les inhibiteurs de la pompe à protons existants, existe
sous plusieurs formes. Environ 3 % des Caucasiens et 15-20 % des Asiatiques sont appelés
métaboliseurs lents, car leur enzyme CYP 2C19 est non fonctionnelle.
Après administration intraveineuse ou orale, environ 80 % de la dose sont retrouvés sous forme
de métabolites urinaires, les 20 % restants étant excrétés dans les selles.
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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Biodisponibilité comparée
Une étude de biodisponibilité comparative à l’insu, croisée en deux phases, avec répartition
aléatoire et à dose unique a été menée chez des volontaires masculins en bonne santé et à
jeun. Les résultats obtenus chez les 18 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés dans le
tableau ci-dessous. La vitesse et le degré d’absorption de l’oméprazole ont été mesurés et
comparés après l’administration d’une dose orale unique (2 capsules de 20 mg)
d’OMEPRAZOLE-20 (oméprazole) à 20 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC) et de
capsules Losec ® (oméprazole) à 20 mg (Astra Pharma).
Tableau 1
Oméprazole
(2 x 20 mg)
D’après les données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Test*
Référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
#
(%)
Intervalle de
confiance à 90 %
(%)
ASCT (ng•h/mL)
1 194
1 503 (77)
1 161
1 425 (73)
103,6
96,1 – 111,7
ASCI (ng•h/ml)
1 215
1 526 (77)
1 190
1 468 (75)
102,8
95,4 – 110,7
Cmax (ng/ml)
682
795 (58)
671
764 (54)
102,5
87,5 – 120,2
Tmax§ (h)
2,15 (36)
2,48 (52)
T½ § (h)
0,80 (40)
0,82 (45)
Paramètre
* Capsules d’OMEPRAZOLE-20 (oméprazole) à 20 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC)
†
Les capsules de Losec® (oméprazole) à 20 mg (Astra Pharma) ont été achetées au Canada.
#
Fondé sur l’estimation des moindres carrés de la moyenne géométrique.
§
Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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Une étude de biodisponibilité comparative à l’insu, croisée en deux phases, avec répartition
aléatoire et à dose unique a été menée chez des volontaires masculins nourris et en bonne
santé. Les résultats obtenus chez les 19 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés
dans le tableau ci-dessous. La vitesse et le degré d’absorption de l’oméprazole ont été
mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (2 capsules de 20 mg)
d’OMEPRAZOLE-20 (oméprazole) à 20 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC) et de
capsules Losec ® (oméprazole) à 20 mg (Astra Pharma).
Tableau 2
Oméprazole
(2 x 20 mg)
D’après les données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Test*
Référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
#
(%)
Intervalle de
confiance à 90 %
(%)
ASCT (ng•h/ml)
1 034
1 526 (99)
952
1 338 (96)
108,6
101,5 – 116,3
ASCI (ng•h/ml)
1 059
1 550 (99)
985
1 370 (94)
107,6
100,5 – 115,1
556
701 (66)
437
520 (62)
126,6
112,3 – 142,7
Tmax (h)
4,88 (26)
5,15 (25)
T½ § (h)
0,75 (52)
0,79 (59)
Paramètre
Cmax (ng/ml)
§
* Capsules d’OMEPRAZOLE-20 (oméprazole) à 20 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC)
†
Les capsules de Losec® (oméprazole) à 20 mg (Astra Pharma) ont été achetées au Canada.
#
Fondé sur l’estimation des moindres carrés de la moyenne géométrique.
§
Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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Une étude de biodisponibilité comparative à l’insu, croisée en deux phases, avec
répartition aléatoire et à dose unique a été menée chez des volontaires masculins en
bonne santé et à jeun. Les résultats obtenus chez les 36 volontaires ayant terminé l’étude
sont résumés dans le tableau ci-dessous. La vitesse et le degré d’absorption de
l’oméprazole ont été mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique
(2 capsules de 20 mg) d’OMEPRAZOLE-20 (oméprazole) à 20 mg (Sivem Produits
Pharmaceutiques ULC) et de capsules Prilosec ® (oméprazole) à 20 mg (Astra Merck).
Tableau 3
Oméprazole
(2 x 20 mg)
D’après les données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Test*
Référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
#
(%)
Intervalle de
confiance à 90 %
(%)
ASCT (ng•h/ml)
1 218
1 664 (90)
1 199
1 706 (98)
101,6
96,0 – 107,5
ASCI (ng•h/ml)
1 226
1 681 (92)
1 207
1 730 (101)
101,6
96,0 – 107,5
626
739 (54)
615
740 (63)
101,7
90,5 – 114,4
Tmax (h)
2,33 (34)
1,89 (50)
T½ § (h)
1,03 (38)
1,08 (42)
Paramètre
Cmax (ng/ml)
§
* Capsules d’OMEPRAZOLE-20 (oméprazole) à 20 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC)
†
Les capsules de Prilosec® (oméprazole) à 20 mg (Astra Merck) ont été achetées aux É.-U.
#
Fondé sur l’estimation des moindres carrés de la moyenne géométrique.
§
Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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Une étude de biodisponibilité comparative à l’insu, croisée en deux phases, avec répartition
aléatoire et à dose unique a été menée chez des volontaires masculins nourris et en bonne
santé. Les résultats obtenus chez les 34 volontaires ayant terminé l’étude sont résumés
dans le tableau ci-dessous. La vitesse et le degré d’absorption de l’oméprazole ont été
mesurés et comparés après l’administration d’une dose orale unique (2 capsules de 20 mg)
d’OMEPRAZOLE-20 (oméprazole) à 20 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC) et de
capsules Prilosec ® (oméprazole) à 20 mg (Astra Merck).
Tableau 4
Oméprazole
(2 x 20 mg)
D’après les données mesurées
Moyenne géométrique
Moyenne arithmétique (CV en %)
Test*
Référence†
Rapport des
moyennes
géométriques
#
(%)
Intervalle de
confiance à 90 %
(%)
ASCT (ng•h/ml)
734
959 (103)
729
969 (111)
101,0
95,7 – 106,5
ASCI (ng•h/ml)
743
982 (109)
757
1 023 (115)
100,9
95,5 – 106,5
Cmax (ng/ml)
353
420 (62)
327
399 (69)
109,0
96,2 – 123,4
Tmax (h)
4,95 (17)
4,82 (18)
T½ § (h)
0,97 (43)
1,14 (41)
Paramètre
§
* Capsules d’OMEPRAZOLE-20 (oméprazole) à 20 mg (Sivem Produits Pharmaceutiques ULC)
†
Les capsules de Prilosec® (oméprazole) à 20 mg (Astra Merck) ont été achetées aux É.-U.
#
Fondé sur l’estimation des moindres carrés de la moyenne géométrique.
§
Exprimée sous forme de moyennes arithmétiques (CV %) seulement.
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
OMEPRAZOLE-20 est indiqué dans le traitement d’affections où l’on doit réduire la
sécrétion d’acide gastrique, par exemple
•
•
•
•
•
•
•
ulcère duodénal
ulcère gastrique
ulcères gastriques et duodénaux associés aux AINS
œsophagite de reflux
reflux gastro-œsophagien symptomatique (c’est-à-dire pyrosis et régurgitation)
syndrome de Zollinger-Ellison (hypersécrétion gastrique pathologique)
éradication de Helicobacter pylori (H. pylori)
OMEPRAZOLE-20, en association avec la clarithromycine et l’amoxicilline ou le métronidazole,
est indiqué pour le traitement de l’ulcère peptique associé à une infection par H. pylori. Le
meilleur moment pour éradiquer la bactérie chez les patients asymptomatiques
(ulcère cliniquement inactif) reste à déterminer.
En cas d’échec de l’éradication, on considère la souche de H. pylori résistante aux antibiotiques
utilisés. Il faut alors envisager, en cas de nouveau traitement, d’utiliser des antibiotiques
différents, efficaces.
Il est démontré que la résistance au métronidazole est un facteur de prédiction négatif, associé
à une baisse de 10 à 20 % du taux d’éradication de H. pylori obtenu par triple thérapie
(oméprazole, métronidazole et clarithromycine). L’ajout d’oméprazole au métronidazole et à la
clarithromycine semble réduire l’incidence de résistance primaire et secondaire, par
comparaison avec l’utilisation des seuls antibiotiques.
Tableau 5 : Résultats d’études – patients porteurs de H. pylori avec antécédents d’ulcère
duodénal
Étude 1
Étude 2
Traitement
oméprazole 20 mg + amoxicilline 1000 mg +
clarithromycine 500 mg, tous 2 f.p.j. x 1 sem.
oméprazole 20 mg + métronidazole 400 mg* +
clarithromycine 250 mg, tous 2 f.p.j. x 1 sem.
oméprazole 20 mg + amoxicilline 1000 mg +
clarithromycine 500 mg, tous 2 f.p.j. x 1 sem.
oméprazole 20 mg + métronidazole 400 mg* +
clarithromycine 250 mg, tous 2 f.p.j. x 1 sem.
Taux d’éradication
Analyse APT
(tous les
patients traités)
ou ITT (en
Analyse PP
intention de
(selon
traiter)
protocole)
96 %
98 %
95 %
94 %
94 %
95 %
87 %
91 %
*Le métronidazole semble aussi efficace et sécuritaire à raison de 400 mg qu’à raison de 500 mg.
Étude 1 : Les patients des analyses APT et PP ont subi des épreuves UBT-C13 avant et après le traitement, afin de déceler H.
pylori, n=684 (analyse APT).
Étude 2 : Les patients des analyses ITT et PP ont subi des épreuves UBT-C13 et des prélèvements pour culture, avant et
après le traitement, afin de déceler H. pylori, n=514 (analyse ITT).
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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Tableau 6 : Résultats d’études – patients porteurs de H. pylori avec ulcère peptique actif
(analyse ITT)
Traitement
Étude 3
Étude 4
oméprazole 20 mg +
amoxicilline 1000 mg +
clarithromycine 500 mg, tous
2 f.p.j. x 1 sem.
oméprazole 20 mg +
métronidazole 400 mg* +
clarithromycine 250 mg, tous
2 f.p.j. x 1 sem.
oméprazole 20 mg +
amoxicilline 1000 mg +
clarithromycine 500 mg, tous
2 f.p.j. x 1 sem.
oméprazole 20 mg +
métronidazole 400 mg* +
clarithromycine 250 mg, tous
2 f.p.j. x 1 sem.
Taux
d’éradication
(Analyse PP)
Taux de
guérison de
l’ulcère
(après
traitement)
Pourcentage de
patients en
rémission
(6 mois après la
fin du
traitement)
78 % (87 %)
92 %
88 %
85 % (92 %)
94 %
92 %
79 % (83 %)
94 %
83 %
86 % (93 %)
96 %
92 %
*Le métronidazole semble aussi efficace et sécuritaire à raison de 400 mg qu’à raison de 500 mg.
Étude 3 : Les patients atteints d’ulcère duodénal de l’analyse ITT, ont subi des tests UBT-C13 et des tests histologiques avant
et après le traitement, afin de déceler H. pylori, n=146 (analyse ITT).
Étude 4 : Les patients atteints d’ulcère gastrique de l’analyse ITT, ont subi des tests UBT-C13 et des tests histologiques avant
et après le traitement, afin de déceler H. pylori, n=145 (analyse ITT).
CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité à l’oméprazole, aux benzimidazoles substitués ou à l’un des composants
du médicament (voir INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES).
MISES EN GARDE
Sen cas de soupçon d’ulcère gastrique, il faut éliminer la présence de tumeur maligne avant
de prescrire oméprazole, puisque le médicament pourrait atténuer les symptômes et retarder
le diagnostic.
L’administration concomitante d’oméprazole et d’atazanavir, de nelfinavir n’est
pas recommandée (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses).
Les résultats d’études réalisées chez des sujets sains ont révélé une interaction
pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg/dose
d’entretien de 75 mg/jour) et l’oméprazole (80 mg une fois par jour, c.-à-d. quatre fois la dose
recommandée) entraînant une baisse de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 46 %
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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en moyenne et une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (provoquée
par l’ADP) de 16 % en moyenne. À la lumière de ces données, l’utilisation concomitante
d’oméprazole et de clopidogrel devrait être évitée (voir PRÉCAUTIONS, Interactions
médicamenteuses).
Utilisation concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate
La littérature médicale semble indiquer que l’utilisation concomitante d’IPP et de méthotrexate
(principalement à dose élevée) peut augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son
métabolite et les maintenir élevés, ce qui pourrait entraîner des effets toxiques du méthotrexate.
Un arrêt temporaire du traitement par IPP peut être envisagé chez certains patients recevant un
traitement par une dose élevée de méthotrexate (voir PRÉCAUTIONS, Interactions
médicamenteuses).
Grossesse
L’innocuité de l’oméprazole durant la grossesse n’est pas établie. Il ne faut pas administrer
OMEPRAZOLE-20 durant la grossesse, sauf si les avantages escomptés l’emportent sur les
risques encourus.
Allaitement
L’oméprazole est sécrété dans le lait maternel. Il ne faut pas administrer OMEPRAZOLE-20
durant l’allaitement, sauf si le traitement est jugé essentiel.
Pédiatrie
L’innocuité et l’efficacité de l’oméprazole chez l’enfant ne sont pas établies.
PRÉCAUTIONS
Généralités
Traitement d'association antibiotique
Des cas de colite pseudomembraneuse ont été associés à la prise de presque tous les agents
antibactériens, y compris la clarithromycine et l’amoxicilline, qui sont utilisées en association
avec les IPP dans l’éradication de H. pylori, et la gravité de ce type de colite varie de légère à
susceptible de menacer le pronostic vital. Par conséquent, il importe de considérer ce
diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée consécutive à la prise d’agents
antibactériens.
Les antibiotiques perturbent la flore normale du côlon, ce qui peut permettre la croissance de
clostridies. Des études ont indiqué qu’une toxine produite par Clostridium difficile est une
cause primaire de colite associée aux antibiotiques.
Après établissement d’un diagnostic de colite pseudomembraneuse, un traitement doit être
instauré. Les cas légers répondent généralement à l’arrêt du médicament. Dans les cas
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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modérés ou graves, il faut envisager d’administrer eau et électrolytes, suppléments de protéines
et un antibiotique ayant fait ses preuves contre la colite à Clostridium difficile.
Diarrhée associée à Clostridium difficile
Toute réduction de l’acidité gastrique, notamment celle causée par les inhibiteurs de la pompe à
protons, fait s’accroître le nombre des bactéries normalement présentes dans le tube digestif. Le
traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut entraîner un risque accru d'infections
gastro-intestinales, notamment Salmonella, Campylobacter et, Clostridium difficile.
On a observé un risque accru d’infection par Clostridium difficile (ICD) et de diarrhée associée à
Clostridium difficile (DACD) avec l’emploi d’IPP dans plusieurs études par observation. On
devrait envisager une ICD/DACD comme diagnostic différentiel dans le cas d’une diarrhée qui
ne s’atténue pas. Les facteurs de risque additionnels d’ICD et de DACD comprennent une
hospitalisation récente, l’utilisation d’antibiotiques, la vieillesse et la présence de maladies
concomitantes.
On devrait prescrire les IPP à la dose la plus faible et pendant la plus courte période requise
pour la maladie à traiter, et le traitement continu par IPP devrait être réévalué afin de déterminer
si celui-ci demeure bénéfique.
Gériatrie
On a constaté, en gériatrie, une augmentation de 36 % de la biodisponibilité, une réduction de
la clairance plasmatique totale (250 ml/min) et une prolongation de 50 % de la demi-vie
d’élimination (1,0 h). En règle générale, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg chez
ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Personnes âgées (> 71 ans) : Il faut soupeser les bienfaits des IPP en regard du risque accru de
fractures étant donné que les patients de cette catégorie peuvent être déjà à risque élevé de
fractures liées à l’ostéoporose. Si l’utilisation d’IPP est nécessaire, les patients doivent être pris
en charge avec prudence selon les lignes directrices de traitement établies (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).
Insuffisance hépatique
On observe, dans l’insuffisance hépatique, une augmentation de 75 % de la biodisponibilité,
une réduction de la clairance plasmatique totale (67 m/min) et une multiplication par quatre de
la demi-vie d’élimination (2,8 heures). Des patients atteints ont bien toléré une dose de 20 mg
d’oméprazole 1 fois/jour pendant 4 semaines, sans accumulation d’oméprazole ni de ses
dérivés. La posologie quotidienne ne doit pas généralement pas dépasser 20 mg en présence
d’atteinte hépatique grave (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Insuffisance rénale
L’insuffisance rénale ne modifie pas l’élimination de l’oméprazole sous forme inchangée; il n’est
pas nécessaire d’ajuster la dose dans ce contexte (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Cancérogenèse
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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Lors d’une étude de 24 mois sur le pouvoir cancérogène de l’oméprazole chez le rat, à doses
allant de 14 à 140 mg/kg/jour, on observait une hyperplasie des cellules ECL de l’estomac
évoluant graduellement vers la formation de carcinoïdes, à la fin de la durée de vie normale. On
n’observait aucune métastase. On n’a signalé aucun carcinoïde lors d’un traitement de 18 mois
chez la souris, à doses élevées (14 à 140 mg/kg/jour). De façon similaire, des chiens ayant reçu
des doses d’oméprazole allant jusqu’à 28 mg/kg/jour pendant 7 ans n’ont pas présenté de
carcinoïde.
Chez le rat, les carcinoïdes gastriques étaient associés à une hypergastrinémie persistante
secondaire à l’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique et non à l’oméprazole lui-même (voir
TOXICOLOGIE). Des phénomènes similaires ont été observés après administration
d’antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine ainsi que chez le rat après ablation partielle du
fundus gastrique.
Chez l’humain, le traitement à l’oméprazole à court et à long terme (jusqu’à 6 ans chez un
nombre limité de patients) n’a produit aucune modification pathologique significative des
cellules pariétales endocrines de l’estomac.
Troubles endocriniens et métaboliques
Hypomagnésémie, hypokaliémie et hypocalcémie : L’utilisation chronique d’IPP peut causer de
l’hypomagnésémie. De plus, des cas d’hypokaliémie et d’hypocalcémie, d’autres troubles
électrolytiques accompagnant l’hypomagnésémie, ont aussi été signalés dans la littérature.
Carence en cyanocobalamine (vitamine B12) : L’usage prolongé d’IPP pourrait nuire à
l’absorption de la vitamine B12 liée aux protéines et pourrait contribuer à l’apparition d’une
carence en cyanocobalamine (vitamine B12).
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fracture osseuse : Plusieurs études par observation publiées portent à croire que le traitement
par un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) pourrait être associé à une augmentation du
risque de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne liées à l’ostéoporose. Le risque
de fractures a été plus important chez les patients ayant reçu une dose élevée, définie comme
plusieurs doses quotidiennes d’IPP, et chez ceux dont le traitement était prolongé (un an ou
plus). Lors d’un traitement par un IPP, les patients devraient recevoir la plus faible dose
possible pendant la plus courte durée possible, selon l’affection traitée. Les patients à risque de
fractures liées à l’ostéoporose doivent être pris en charge selon les lignes directrices de
traitement établies (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).
Interactions médicamenteuses
La baisse de l’acidité gastrique pourrait affecter l’absorption de certains médicaments. Ainsi, on
peut s’attendre à ce que l’absorption du kétoconazole et de l’itraconazole diminue sous
oméprazole, tout comme avec d’autres médicaments antisécrétoires ou antiacides.
L’oméprazole est métabolisé par les cytochromes P450 (CYP), principalement dans le foie. On
a évalué la pharmacocinétique d’autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450, lors
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de traitement concomitant à l’oméprazole chez l’humain : aminopyrine, antipyrine, diazépam,
phénytoïne, warfarine (et autres antagonistes de la vitamine K), cilostazol* théophylline,
voriconazole, propranolol, métoprolol, lidocaïne, quinidine, éthanol, piroxicam, diclofénac et
naproxen.
*non disponible au Canada.
L’oméprazole inhibe CYP 2C19, l’isozyme principalement responsable de sa biotransformation
(à laquelle CYP 3A4 participe également). Les médicaments connus pour inhiber CYP 2C19
et/ou CYP 3A4 (comme la clarithromycine et le voriconazole) peuvent faire augmenter la
concentration sérique de l’oméprazole en ralentissant sa biotransformation. Les médicaments
connus pour induire CYP 2C19 et/ou CYP 3A4 (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent
faire diminuer la concentration sérique de l’oméprazole en accélérant sa biotransformation.
Aminopyrine et antipyrine
Après administration de 60 mg/jour d’oméprazole durant 14 jours, la clairance de l’aminopyrine
diminue de 19 % et celle de l’antipyrine, de 14 %. Toutefois, après administration de 30 mg/jour
durant 14 jours, on ne signalait aucun changement significatif de la clairance.
Clopidogrel
Les résultats d’études réalisées chez des sujets sains ont révélé une interaction
pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg/dose
d’entretien de 75 mg/jour) et l’oméprazole (80 mg une fois par jour, c.-à-d. quatre fois la dose
recommandée) entraînant une baisse de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 46 %
en moyenne et une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (provoquée
par l’ADP) de 16 % en moyenne.
L’importance clinique de cette interaction demeure toutefois incertaine. Une étude prospective
randomisée (incomplète, réalisée auprès de 3760 patients et comparant un placebo à 20 mg
d’oméprazole chez des sujets traités par du clopidogrel et de l’AAS) ainsi que des analyses a
posteriori non randomisées des données de vastes études cliniques prospectives randomisées
sur les résultats cliniques (auprès de plus de 47 000 patients) n’ont révélé aucune indication
d’une hausse du risque d’événement cardiovasculaire indésirable lorsque du clopidogrel et un
IPP, entre autres l’oméprazole, étaient administrés en concomitance.
Les résultats d’un certain nombre d’études par observation sont contradictoires quant à
l’accroissement ou non du risque d’événement thromboembolique CV lorsque du clopidogrel est
administré en concomitance avec un IPP.
Dans une étude auprès de sujets sains, l’administration de clopidogrel en même temps qu’une
association à dose fixe de 20 mg d’esoméprazole et de 81 mg d’AAS a entraîné une baisse de
près de 40 % de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel comparativement à
l’administration de clopidogrel seul. Toutefois, le degré maximal d’inhibition plaquettaire
(provoquée par l’ADP) chez ces sujets était le même dans le groupe sous clopidogrel et le
groupe recevant le clopidogrel et l’association médicamenteuse (esoméprazole et AAS), sans
doute en raison de l’administration concomitante d’une faible dose d’AAS (voir MISES EN
GARDE).
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Diazépam, phénytoïne, warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K) et cilostazol*
L’oméprazole étant métabolisé par le CYP 2C19, il peut affecter le métabolisme du diazépam,
de la warfarine (R-warfarine), de la phénytoïne et du cilostazol* et en prolonger l’élimination.
*non disponible au Canada.
Diazépam
Après administration quotidienne répétée de 40 mg d’oméprazole, la clairance du diazépam
avait diminué de 54 %; sous 20 mg d’oméprazole, la diminution de la clairance était de 26 %.
Warfarine (ou autres antagonistes de la vitamine K)
L’usage simultané de warfarine et de 20 mg d’oméprazole chez des sujets sains n’a eu aucun
effet sur la concentration plasmatique de l’énantiomère (S) de la warfarine, mais a provoqué
une augmentation faible, mais statistiquement significative (12 %), de la concentration de
l’énantiomère (R), moins puissant. On a également noté une augmentation légère, mais
statistiquement significative (11 %), de l’effet anticoagulant de la warfarine. On recommande,
chez les patients sous warfarine ou autre antagoniste de la vitamine K, de surveiller le rapport
normalisé international (RNI), car il pourrait falloir réduire la dose de warfarine (ou autre
antagoniste de la vitamine K). La prise concomitante de 20 mg d’oméprazole/jour n’affectait pas
le temps de coagulation de patients sous warfarine au long cours.
Phénytoïne
Après 3 semaines sous 20 mg d’oméprazole, 1 fois/jour, la concentration plasmatique de la
phénytoïne à l’équilibre chez les patients épileptiques qui en prenaient déjà n’était pas affectée
de façon significative. On n’a pas non plus constaté de changement dans l’excrétion urinaire de
la phénytoïne, ni dans celle de son principal métabolite.
Après administration d’une dose unique de 40 mg d’oméprazole par voie intraveineuse ou par
voie orale à de jeunes volontaires sains, la clairance de la phénytoïne diminuait de 15 à 20 %,
et sa demi-vie s’allongeait de 20 à 30 %. Après administration répétée de 40 mg d’oméprazole,
1 fois/jour, la demi-vie d’élimination de la phénytoïne s’allongeait de 27 %. L’oméprazole semble
donc provoquer un ralentissement, proportionnel à la dose, de l’élimination de la phénytoïne.
Il est recommandé de surveiller les patients prenant de la phénytoïne et de la warfarine (ou
autre antagoniste de la vitamine K) afin de déterminer s’il faut ajuster la posologie de ces
médicaments lorsqu’ils sont associés à l’oméprazole. Les résultats de diverses études
d’interaction médicamenteuse entre l’oméprazole et d’autres médicaments indiquent que
l’oméprazole, administré à doses répétées de 20 à 40 mg, n’affecte aucune autre isoforme des
CYP pertinente sur le plan clinique, comme le démontre l’absence d’interaction métabolique
avec des substrats du CYP 1A2 (caféine, phénacétine, théophylline), du CYP 2C9 (Swarfarine), du CYP 2D6 (métoprolol, propranolol), du CYP 2E1 (éthanol) et du CYP 3A4
(cyclosporine, lidocaïne, quinidine, estradiol).
Cilostazol*
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L’oméprazole, à raison de 40 mg administrés à des sujets sains lors d’une étude croisée, faisait
augmenter la Cmax et la SSC du cilostazol de 18 % et 26 %, respectivement, et les mêmes
paramètres de l’un de ses dérivés, le 3,4-dihydrocilostazol, de 29 % et de 69 %,
respectivement.
*non disponible au Canada
Méthotrexate
Des rapports de cas, des résultats publiés d’études pharmacocinétiques sur des populations et
des analyses rétrospectives semblent indiquer que l’administration concomitante d’IPP et de
méthotrexate (principalement à dose élevée) peut augmenter les taux sériques de méthotrexate
et/ou de son métabolite, l’hydroxyméthotrexate, et les maintenir élevés. Toutefois, aucune étude
en bonne et due forme sur les interactions médicamenteuses entre le méthotrexate et les IPP
n’a été effectuée (voir MISES EN GARDE).
Antirétroviraux
On a signalé que l’oméprazole, à l’instar d’autres médicaments réduisant la production d’acide,
interagit avec certains antirétroviraux. La portée clinique de ces interactions et les mécanismes
impliqués ne sont pas toujours connus. La modification du pH gastrique pourrait affecter
l’absorption de l’antirétroviral. Il pourrait exister d’autres mécanismes d’interaction, reliés au
CYP 2C19.
On a également rapporté que l’oméprazole affectait de manière importante l’exposition à
l’atazanavir, diminuant la SSC, la Cmax et la Cmin de ce médicament. L’ajout de ritonavir à
l’atazanavir ne réduit que partiellement l’interaction. On a également rapporté une baisse du
taux sérique de nelfinavir lorsque ce médicament est administré avec l’oméprazole.
L’administration concomitante d’oméprazole et d’atazanavir ou de nelfinavir n’est donc pas
recommandée. On a rapporté, d’autre part, une augmentation du taux sérique d’autres
antirétroviraux comme le saquinavir. Finalement, on a signalé que le taux sérique de certains
antirétroviraux demeure inchangé lors d’administration concomitante avec l’oméprazole (voir
MISES EN GARDE).
Tacrolimus
Aucune étude clinique n’a été menée sur la question, mais l’administration concomitante
d’oméprazole et de tacrolimus pourrait faire augmenter la concentration sérique du tacrolimus.
Théophylline
Aucun effet sur la pharmacocinétique orale ou intraveineuse de la théophylline n’a été observé
après administration répétée, une fois par jour, de 40 mg d’oméprazole.
Voriconazole
L’exposition à l’oméprazole augmente de plus du double lors d’administration concomitante
d’oméprazole et d’un inhibiteur du CYP 2C19 et du CYP 3A4, comme le voriconazole. Aucun
ajustement posologique de l’oméprazole n’est toutefois nécessaire.
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Digoxine
Le degré d’absorption de la digoxine peut augmenter sous oméprazole, comme avec d’autres
médicaments réduisant la production d’acide gastrique. L’administration concomitante
d’oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine à 10 volontaires sains augmentait la
biodisponibilité de la digoxine de 10 % en moyenne (jusqu’à 30 % chez 2/10 sujets).
Propranolol et métoprolol
On n’a observé aucun effet sur la pharmacocinétique du propranolol lors d’un essai sous 20 mg
de propranolol par jour, à l’équilibre. De même, aucun effet sur la concentration plasmatique à
l’équilibre du métoprolol n’a été observé après traitement concomitant avec 40 mg
d’oméprazole par jour.
Lidocaïne
Aucune interaction avec la lidocaïne ou avec son dérivé actif, la MEGX, n’a été observée après
traitement d’une semaine sous 40 mg/jour d’oméprazole suivi d’administration intraveineuse
d’une dose unique de lidocaïne. Les paramètres pharmacocinétiques de l’oméprazole, de la
lidocaïne et de la MEGX ne montraient aucune évidence d’interaction.
Quinidine
L’administration de 40 mg d’oméprazole une fois par jour pendant une semaine, n’a produit
aucun effet observable sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la quinidine.
Éthanol
On n’a observé aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’éthanol après
administration de 20 mg d’oméprazole.
Piroxicam, diclofénac et naproxen
On n’a observé aucun effet significatif sur la pharmacocinétique à l’équilibre du piroxicam, du
diclofénac et du naproxen après administration répétée de doses de 20 mg d’oméprazole à des
volontaires sains.
Antiacides
Aucune interaction n’a été observée lors de prise concomitante d’antiacides.
Aliments
On n’a signalé aucune interaction avec des aliments.
Épreuves de laboratoire
Pendant un traitement avec un antisécrétoire, quel que soit l’agent, il y a augmentation des taux
sériques de gastrine en réponse à la diminution de la sécrétion acide. Les taux de
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chromogranine A (CgA) augmentent également en raison de la baisse de l’acidité gastrique.
Cette augmentation des taux de CgA peut interférer avec les analyses de dépistage des
tumeurs neuroendocrines. Les rapports publiés indiquent que le traitement par un IPP doit être
interrompu de 5 à 14 jours avant les mesures du taux de CgA. Les mesures doivent être
répétées si le taux n’est pas revenu à la normale après cet intervalle.
RÉACTIONS INDÉSIRABLES
L’oméprazole est bien toléré. La plupart des effets indésirables rapportés étaient légers et
transitoires, et on n’a observé aucun lien systématique avec le traitement. Des événements
indésirables ont été signalés lors des d’essais cliniques contrôlés chez 2764 patients sous
oméprazole, de même qu’au cours de traitements en clinique. Lors d’un essai clinique contrôlé
contre placebo, la prévalence des événements indésirables sous 40 mg d’oméprazole, une fois
par jour, était comparable à celle observée sous placebo. Lors d’études comparatives à court
terme, à double insu, on n’a observé aucune différence significative dans la prévalence des
événements indésirables sous oméprazole et sous antagonistes des récepteurs H2 de
l’histamine. L’analyse en profondeur des paramètres de laboratoire n’a révélé, sous
oméprazole, aucun changement significatif ou ayant une portée clinique quelconque.
Dans des contextes cliniques contrôlés, les événements indésirables suivants ont été rapportés
(fréquence >1 %) : diarrhée (2,8 %), céphalées (2,6 %), flatulence (2,3 %), douleurs
abdominales (1,7 %), constipation (1,3 %) et étourdissements/vertige (1,1 %).
La liste suivante énumère les événements indésirables signalés lors d’études cliniques ou en
pratique courante. Définition de la fréquence des événements : fréquent : > 1/100; peu
fréquent : > 1/1000 et < 1/100; rare : < 1/1000; très rare : < 1/10 000
Système nerveux central et périphérique : Fréquent : maux de tête. Peu fréquent :
étourdissements, paresthésie, somnolence, insomnie et vertige. Rare : confusion réversible,
agitation, agressivité, dépression et hallucinations (patients gravement malades surtout).
Système endocrinien Rare : gynécomastie.
Appareil digestif : Fréquent : diarrhée, constipation, douleurs abdominales,
nausée/vomissement et flatulence. Rare : sécheresse de la bouche, stomatite et candidose du
tube digestif.
Hématologie : Rare : leukopénie, thrombocytopénie, agranulocytosis and pancytopénie.
Foie : Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques. Rare : encéphalopathie (en
présence d’affection hépatique grave), hépatite avec ou sans ictère et insuffisance hépatique.
Appareil locomoteur : Rare : arthralgie, faiblesse musculaire et myalgie.
Peau : Peu fréquent : éruption cutanée, dermite et/ou prurit, et urticaire. Rare : photosensibilité,
érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec
épidermolyse et alopécie.
Autres effets indésirables : Peu fréquents : malaises, réactions d’hypersensibilité incluant
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urticaire. Rares : réactions d’hypersensibilité incluant œdème de Quincke, fièvre,
bronchospasme, néphrite interstitielle et choc anaphylactique, transpiration accrue, œdème
périphérique, vision trouble, altération du goût et hyponatrémie. Très rare : hypomagnésémie
(une hypomagnésémie grave peut entraîner une hypocalcémie, et une hypomagnésémie peut
également entraîner une hypokaliémie).
En association contre H. pylori : Les événements indésirables suivants ont été signalés
(fréquence >1 %) lors d’essais cliniques contrôlés menés auprès de 493 patients sous
oméprazole, amoxicilline et clarithromycine : diarrhée (28 %), dysgueusie (15 %), céphalées
(5 %), flatulence (4 %), nausée (3 %), douleurs abdominales (2 %), augmentation du taux d’ALT
(1 %), douleurs épigastriques (1 %), pharyngite (1 %) et glossite (1 %).
Les événements indésirables suivants ont été signalés (fréquence >1 %) lors d’essais cliniques
contrôlés menés auprès de 494 patients sous oméprazole, métronidazole et clarithromycine :
dysgueusie (14 %), diarrhée (13 %), céphalées (6 %), augmentation du taux d’ALT (6 %),
flatulence (5 %), nausée (5 %), augmentation du taux d’AST (5 %), dyspepsie (3 %),
sécheresse de la bouche (2 %), étourdissement/vertige (2 %), douleurs épigastriques (1 %),
pharyngite (1 %), éructations (1 %) et fatigue (1 %).
Troubles gastro-intestinaux : L’arrêt d’un traitement prolongé par un IPP peut entraîner
l’aggravation des symptômes liés à l’acidité et une hypersécrétion acide de rebond.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : De l’ostéoporose et des fractures liées à
l’ostéoporose ont été rapportées en lien avec l’administration de plusieurs doses quotidiennes
d’IPP et un traitement prolongé par IPP.
SYMPTÔMES ET TRAITEMENTS DE LA SURDOSE
En cas de surdose soupçonnée, contactez le centre antipoison le plus proche.
On a reçu de rares rapports de cas faisant état de surdosage avec l’oméprazole. La prise orale
de doses uniques allant jusqu’à 400 mg d’oméprazole n’a pas produit de symptômes graves et
n’a pas nécessité de traitement particulier. Un rapport de cas décrit que la prise d’une dose
unique (560 mg) d’oméprazole a été associée à une hausse modérée du taux de globules
blancs, un malaise généralisé, des nausées, des vomissements, de l’apathie, de la confusion,
des étourdissements, des céphalées d’intensité modérée, de la flatulence et des douleurs
abdominales. Comme dans tous les cas de surdose soupçonnée, on doit apporter un traitement
symptomatique de soutien. Tout médicament non absorbé doit être éliminé du tube digestif. Le
patient doit être surveillé de près.
La DL50 orale de l’oméprazole chez le rat et la souris (2 sexes) dépassait 4000 mg/kg. Chez le
chien, le seul signe de toxicité à court terme était le vomissement, à partir d’environ 600 mg/kg
(voir TOXICOLOGIE).
Avant d’utiliser le médicament en association avec des antibiotiques, il faudra consulter la
monographie des produits en question.
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Lors d’un traitement par un IPP, les patients devraient recevoir la plus faible dose possible
pendant la plus courte durée possible, selon l’affection traitée.
Ulcère duodénal
Traitement en phase aiguë : La posologie recommandée par voie orale chez l’adulte est de
20 mg, une fois par jour. L’ulcère est généralement guéri en 2 semaines. Dans le cas contraire,
on recommande de traiter deux semaines de plus.
Ulcère réfractaire : En présence d’ulcère duodénal réfractaire aux autres schémas
thérapeutiques, la posologie recommandée chez l’adulte est de 20 mg ou 40 mg, une fois par
jour. Les patients sont généralement guéris en 4 semaines.
Traitement d’entretien de l’ulcère duodénal : Plus de 95 % des patients atteints d’ulcère
duodénal sont porteurs de la bactérie H. pylori; ces patients devraient recevoir un traitement
d’éradication, tel que décrit plus loin. Un faible pourcentage des patients non porteurs de H.
pylori présenteront une récidive et nécessiteront un traitement d’entretien par antisécrétoire. La
posologie recommandée d’oméprazole est alors de 10 mg une fois par jour, avec augmentation
à 20-40 mg une fois par jour, si nécessaire.
Ulcère gastrique
Traitement en phase aiguë : La posologie recommandée chez l’adulte est de 20 mg, une fois
par jour. L’ulcère est généralement guéri en 4 semaines. Dans le cas contraire, on recommande
de traiter 2 semaines de plus.
Ulcère réfractaire : Dans les cas d’ulcère gastrique réfractaire aux autres schémas
thérapeutiques, la posologie recommandée chez l’adulte est de 40 mg, une fois par jour. Les
patients sont généralement guéris en 8 semaines.
Traitement d’entretien de l’ulcère gastrique : Environ 80 % des patients porteurs d’un ulcère
gastrique sont porteurs de la bactérie H. pylori; ces patients devraient recevoir un traitement
d’éradication, tel que décrit plus loin. Un faible pourcentage des patients non porteurs de H.
pylori présenteront une récidive et nécessiteront un traitement d’entretien par antisécrétoire. La
posologie recommandée d’oméprazole est alors de 10 mg une fois par jour, avec augmentation
à 20-40 mg une fois par jour, si nécessaire.
Ulcère duodénal ou gastrique associé aux AINS
On ne sait pas encore si l’éradication de H. pylori chez les patients atteints d’ulcère associé aux
AINS procure un effet préventif bénéfique.
Traitement en phase aiguë : La posologie recommandée chez l’adulte atteint d’ulcère duodénal
ou gastrique associé aux AINS est de 20 mg, une fois par jour. Les symptômes disparaissent
rapidement, et l’ulcère guérit généralement en 4 semaines. Dans le cas contraire, on
recommande de traiter 4 semaines de plus.
Traitement d’entretien : La posologie recommandée pour prévenir la récidive chez l’adulte
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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atteint d’ulcère duodénal ou gastrique associé aux AINS est de 20 mg une fois par jour, jusqu’à
6 mois durant.
Ulcère peptique associé à H. pylori
Triple thérapie par oméprazole, amoxicilline et clarithromycine : La posologie recommandée
pour éradiquer H. pylori est : 20 mg d’OMEPRAZOLE-20, 1000 mg d’amoxicilline et 500 mg de
clarithromycine, tous deux fois par jour pendant 7 jours.
Triple thérapie par oméprazole, métronidazole et clarithromycine : La posologie recommandée
pour éradiquer H. pylori est : 20 mg d’OMEPRAZOLE-20, 500 mg de métronidazole et
250 mg de clarithromycine, tous deux fois par jour pendant 7 jours.
Pour s’assurer de guérir la maladie et de maîtriser les symptômes, on recommande de traiter
jusqu’à 3 semaines de plus avec 20 mg d’OMEPRAZOLE-20 une fois par jour, dans les cas
d’ulcère duodénal actif, et jusqu’à 12 semaines de plus, avec 20-40 mg d’OMEPRAZOLE-20
une fois par jour dans les cas d’ulcère gastrique actif.
On a démontré que l’observance du schéma thérapeutique prescrit pour éliminer H. pylori avait
un effet positif sur le résultat du traitement. Lors des études cliniques, on a observé un taux
élevé d’observance du traitement chez les patients sous triple thérapie.
Des antibiogrammes (CMI obtenues par dilution en gélose) ont été effectués afin de déterminer
la sensibilité de H. pylori au métronidazole et à la clarithromycine, à partir de 486 isolats
primaires de patients ayant des antécédents d’ulcère duodénal, au cours d’une étude
européenne.
On a décelé une résistance au métronidazole (CMI >8 mg/l) dans 131 souches (27 %) et une
résistance à la clarithromycine (CMI >1 mg/l), dans 9 souches (2 %). Une résistance secondaire
au métronidazole est apparue dans des souches provenant de 4 patients qui avaient reçu
l’association oméprazole, métronidazole et clarithromycine. De même, parmi des patients ayant
reçu les associations oméprazole, métronidazole et clarithromycine ou oméprazole, amoxicilline
et clarithromycine, on a vu apparaître une résistance secondaire à la clarithromycine dans des
souches provenant de 4 patients. Dans le cas de l’amoxicilline aucune résistance primaire ou
secondaire de H. pylori n’a été démontrée par les valeurs de CMI pré et post traitement.
Œsophagite de reflux
Traitement en phase aiguë : La posologie recommandée chez l’adulte est de 20 mg, une fois
par jour. La plupart des patients guérissent en 4 semaines. Dans le cas contraire, on
recommande de traiter 4 semaines de plus.
Œsophagite par reflux réfractaire : Lorsque l’œsophagite de reflux est réfractaire aux autres
schémas thérapeutiques, la posologie recommandée chez l’adulte est de 40 mg, une fois par
jour. Les patients guérissent généralement en 8 semaines.
Traitement d’entretien de l’œsophagite de reflux : Pour le traitement prolongé d’une œsophagite
de reflux guérie, la dose de 10 mg d’oméprazole administrée une fois par jour s’est avérée
efficace lors d’études cliniques contrôlées de 12 mois, et en traitement d’entretien continu chez
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un nombre limité de patients, jusqu’à 6 années durant. En cas de récidive, la posologie peut être
augmentée à 20-40 mg, une fois par jour.
Reflux gastro-œsophagien symptomatique (pyrosis et régurgitations)
La posologie recommandée chez l’adulte est de 20 mg, une fois par jour. Les symptômes
devraient disparaître rapidement. S’ils persistent après 4 semaines, on recommande de
poursuivre l’évaluation du patient. Certains patients répondant adéquatement à 10 mg/jour, il
convient d’individualiser le traitement. Pour maintenir le soulagement des symptômes chez les
patients atteints de reflux gastro-œsophagien (pyrosis et régurgitations), la posologie
recommandée est de 10 mg *, une fois par jour.
Syndrome de Zollinger-Ellison
La posologie d’OMEPRAZOLE-20, dans le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison, varie
selon le cas.
La posologie de départ recommandée est de 60 mg, une fois par jour. Plus de 90 % des
patients atteints de la forme grave de ce syndrome, qui ne répondaient pas adéquatement à
d’autres traitements, ont bien répondu à une posologie allant de 20 à 120 mg par jour
d’oméprazole. Toute posologie de plus de 80 mg doit être répartie en 2 prises par jour. Il faut
ajuster la posologie aux besoins du patient et continuer à traiter aussi longtemps que l’état
clinique l’exige. On a utilisé des posologies allant jusqu’à 120 mg, trois fois par jour.
Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est requis (voir PRÉCAUTIONS).
Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est requis. La posologie quotidienne ne
doit pas dépasser 20 mg (voir PRÉCAUTIONS).
Gériatrie : Aucun ajustement posologique n’est requis. La posologie quotidienne ne doit pas
dépasser 20 mg (voir PRÉCAUTIONS).
Les capsules doivent être avalées entières avec un verre d’eau. Il ne faut pas croquer ni écraser
les comprimés.
INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Produit actif
Dénomination
internationale :
Nom chimique :
oméprazole
5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole.
Structure
moléculaire :
H
O
N
S CH2
N
N
H3CO
H3C
CH3
OCH3
Formule
moléculaire :
Poids moléculaire :
C17H19N3O3S
345,4 g / mol
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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Description:
L’oméprazole est une substance cristalline non hygroscopique;
son point de fusion et de décomposition est d’environ 150 °C.
La substance est légèrement soluble dans l’eau. Le pKa du
benzimidazole est de 8,8 et celui de l’ion pyridinium, de 4,0.
Composition
OMEPRAZOLE-20 20 mg contient 20 mg d’oméprazole par capsule.
Outre l’oméprazole, les gélules contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : mannitol,
povidone, hydroxyde de magnésium, citrate d’éthyle et eudragit. L’enveloppe de la gélule
contient les ingrédients non médicinaux suivants : AD&C bleu no 1, AD&C rouge no 40, D&C
jaune no 10, D&C rouge no 28, D&C rouge no 33, gélatine, et dioxyde de titane.
Rangement et stabilité du médicament
Conserver dans un contenant hermétiquement fermé, à température ambiante (entre 15 et
30 °C), à l’abri de l’humidité.
FORMES PHARMACEUTIQUES OFFERTES
Les capsules d’OMEPRAZOLE-20 de 20 mg sont faites de gélatine dure; le corps de la
capsule est rose; le capuchon, d’un rouge brunâtre opaque, porte l’inscription « APO 020 ».
Offert en flacons de 14, 28, 100 et 500 capsules, et en emballage unitaire de 30 capsules.
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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PHARMACOLOGIE
Pharmacologie animale
Pharmacodynamie
L’oméprazole diffère des autres inhibiteurs de la sécrétion acide gastrique disponibles, tels que
les antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine et les anticholinergiques, par sa capacité à
inhiber directement l’enzyme gastrique H+, K+-ATPase, identifiée en tant que pompe à protons
de la cellule pariétale.
L’oméprazole est doté d’une longue durée d’action chez toutes les espèces étudiées.
L’administration de doses quotidiennes répétées augmente graduellement son effet
antisécrétoire durant les 3 à 5 premiers jours de traitement. Chez le chien, une dose de
0,5 mol/kg (granules gastrorésistants entérosolubles) inhibait la sécrétion d’acide
gastrique stimulée par l’histamine d’environ 20 %, 24 heures après la première prise, et
de 60 à 65 %, 24 heures après la prise après atteinte de l’état d’équilibre. Une fois
l’équilibre atteint, après 3 à 5 jours, l’inhibition de la sécrétion d’acide demeure stable,
comme l’attestent les études sur le chien ayant duré jusqu’à 1 an.
Après arrêt d’un traitement au long cours, la sécrétion d’acide gastrique se rétablit aussi
rapidement qu’après une seule dose d’oméprazole, parallèlement au rétablissement de l’activité
de l’H+, K+-ATPase des cellules pariétales de l’estomac. On ignore encore si cette récupération
reflète la synthèse de nouvelles molécules d’H+, K+-ATPase ou encore la dissociation entre
l’enzyme et son inhibiteur
À cause de la puissance et de la longue durée d’action de l’oméprazole, l’administration répétée
de fortes doses chez le rat a résulté en une forte baisse de la sécrétion d’acide gastrique,
provoquant hypergastrinémie et hypertrophie des cellules G. Chez le rat, l’administration
d’oméprazole à doses de 14-140 mg/kg/jour a résulté en une gastrinémie allant de 1 000 à 3 000
pg/ml, comparé à 150-200 pg/ml dans le groupe témoin. Chez le chien, de fortes doses
d’oméprazole (28 mg/kg/jour) ont produit une hypergastrinémie marquée (entre 1 000 et 2 000
pg/ml après nourriture, comparé à 100-300 pg/ml dans le groupe témoin). Toutefois, on n’a
constaté aucune hyperplasie des cellules G chez cette espèce.
Effets secondaires pharmacologiques
Ni la pression artérielle moyenne, ni la fréquence cardiaque moyenne n’étaient affectées par
l’oméprazole chez le chien anesthésié dans diverses expériences. Les fonctions cardiaques et
respiratoires chez le chien, à l’exercice et au repos, n’étaient pas affectées non plus.
L’oméprazole ne manifestait aucune activité anticholinergique ni antihistaminique (récepteurs
H2). Chez le rat, aucun effet sur l’activité locomotrice de base ni sur l’activité exploratoire n’a été
noté, ce qui suggère que l’oméprazole soit dépourvu d’effet sédatif ou neuroleptique.
Autres interactions
L’oméprazole entre en interaction avec les cytochromes P-450 du foie chez le rat. L’oméprazole
prolonge de 12 % la durée du sommeil provoqué par l’hexobarbital.
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Pharmacocinétique
Absorption et distribution : L’oméprazole est rapidement dégradé par l’acidité gastrique (études
chez le rat et le chien). Il est rapidement absorbé. Le pic plasmatique est atteint en 20 minutes
par voie duodénale et en une heure par voie orale, chez le chien. Si le médicament n’est pas
protégé par une pellicule entérosoluble, sa biodisponibilité orale est faible, de 5 % chez le rat
alimenté et de 15-20 % chez le rat (mâle ou femelle) non alimenté. Chez le chien, la
biodisponibilité par voie duodénale est de 70 % et, par voie orale, de 15 %. Après absorption,
l’oméprazole est rapidement distribué aux sites extravasculaires et se lie à 95 % environ aux
protéines plasmatiques. La distribution de l’oméprazole radiomarqué au 14C chez la souris a
été étudiée par autoradiographie. Initialement, la radioactivité était retrouvée dans le sang et la
plupart des organes. Seize heures après administration, le médicament était confiné
essentiellement à la paroi gastrique. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu.
L’oméprazole et ses dérivés traversent peu les barrières hématoencéphalique et placentaire.
Biotransformation et excrétion : L’oméprazole subit une biotransformation importante
cheztoutes les espèces étudiées. Chez le rat et le chien, 20-30 % environ de la dose sont
excrétés sous forme de dérivés urinaires, et le reste, sous forme de dérivés dans les fèces.
L’élimination est virtuellement complète en 72 heures. Les métabolites identifiables
constituent environ 50 % (rat) et 70 % (chien) du total des dérivés excrétés en 24 heures, et
environ 12 % de la dose administrée chez ces deux espèces.
Une étude portant sur des rates allaitantes a montré que l’oméprazole était excrété dans le lait.
La concentration dans le lait 3-5 heures après administration était 100 à 200 fois plus faible que
la concentration plasmatique. On ignore si l’oméprazole est excrété dans le lait maternel
humain.
Pharmacologie humaine
Pharmacodynamie
Chez les volontaires sains comme chez les hypersécréteurs, l’oméprazole inhibait la sécrétion
basale d’acide gastrique nocturne et diurne, de même que la sécrétion d’acide gastrique
stimulée par les aliments, l’histamine et la pentagastrine.
Tableau 7 Pourcentage moyen d’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique après dose
unique d’oméprazole
DOSE D’OMÉPRAZOLE
TEMPS ÉCOULÉ
20 mg
80 mg APRÈS LA DOSE (H)
Basal
Sain*
33 %
1-4
Basal-Nocturne
UD(rémission)**
49 %
15-24
Faux aliment
Sain
23 %
1,5-3,5
Bétazole
Sain
38 %
1-4
Pentagastrine
Sain
36 %
1-4
Basal
SZE***
97 %
2-3
* volontaire sain ** ulcère duodénal en rémission *** Syndrome de Zollinger-Ellison
STIMULUS
TYPE DE SUJET
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Des doses quotidiennes répétées de 20 mg d’oméprazole procuraient une inhibition rapide de la
sécrétion d’acide gastrique, l’effet maximal étant atteint dans les quatre premiers jours du
traitement.
Dans l’ulcère duodénal, une diminution moyenne de l’acidité gastrique de 24 heures d’environ
80 % se maintenait par la suite. La diminution moyenne du pic d’acidité après stimulation par la
pentagastrine était de 70 %, 24 heures après des doses répétées de 20 mg d’oméprazole.
L’oméprazole causait une diminution temporaire de la production d’acide stimulée par la pepsine,
qui disparaissait dans les quatre heures suivant la dose. L’oméprazole n’avait aucun effet sur la
sécrétion de facteur intrinsèque.
Autres effets pharmacodynamiques
L’effet de l’oméprazole a été étudié sur divers systèmes. Aucun effet cliniquement significatif
attribuable au médicament n’a été constaté sur les paramètres suivants :
Endocrinien : insulinémie, taux de peptide C, de glucagon, de PTH, d’hormones thyroïdiennes,
d’hormones sexuelles, taux basal de cortisol; Cardiovasculaire : pression artérielle, pouls,
électrocardiogramme; Rénal : action du rein sur l’acidité et les électrolytes ; Hépatique :
enzymes hépatiques. Toutefois, on a rapporté, chez certains patients sous oméprazole, des
taux sériques élevés de phosphatase alcaline, AST et ALT (voir RÉACTIONS
INDÉSIRABLES).
Un nombre accru de cellules ECL qui pourrait être lié à une gastrinémie plus élevée a été
observé à la fois chez les enfants et les adultes durant un traitement à long terme par
l’oméprazole. Ces résultats sont considérés comme dénués d’importance clinique.
Aucun effet cliniquement significatif sur le SNC n’a été rapporté.
Aucun effet cliniquement significatif sur tout autre système n’a été noté.
L’oméprazole n’a aucun effet ni sur l’acétylcholine, ni sur les récepteurs H2.
Pharmacocinétique
L’oméprazole est rapidement absorbé. Après une dose orale initiale, 35 % environ du
médicament sont absorbés du tractus digestif. Après une semaine de traitement, le
pourcentage d’absorption est de 43 %. Ni la nourriture ni les antiacides n’ont d’effet sur la
biodisponibilité. Après administration orale, le pic plasmatique est atteint en 4 heures environ.
La demi-vie plasmatique terminale est d’environ 40 minutes; la clairance plasmatique totale est
de 0,6 l/min. L’effet antisécrétoire de l’oméprazole est directement proportionnel à la SSC et ne
dépend donc pas de la concentration plasmatique du moment.
L’oméprazole est lié à 95 % aux protéines plasmatiques.
Entre 95 et 100 % des patients atteints d’ulcère duodénal et 80 % des patients atteints d’ulcère
gastrique sont porteurs de H. pylori; ces patients devraient recevoir un traitement d’éradication.
L’éradication de H. pylori est associée à une rémission prolongée de la maladie ulcéreuse. Le
traitement antisécrétoire au long cours n’est généralement pas recommandé dans ce contexte.
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Puisque le traitement au long cours par oméprazole prévient efficacement les récidives d’ulcère
duodénal ou gastrique, comme l’ont démontré des études cliniques menées auprès de sujets
dont on ignorait s’ils étaient porteurs de H. pylori; un tel traitement peut donc être utilisé chez la
minorité de patients non porteurs de H. pylori.
La biodisponibilité de l’amoxicilline, lorsqu’associée à l’oméprazole, a été étudiée chez des
volontaires sains adultes à jeun. Après administration d’une dose unique de 750 mg
d’amoxicilline à des sujets ayant reçu 40 mg d’oméprazole, deux fois par jour durant 3
semaines, on n’observait aucun changement significatif de la biodisponibilité de l’amoxicilline
(SSC, Cmax).
L’administration concomitante de 500 mg de clarithromycine, trois fois par jour, et de capsules
de 40 mg d’oméprazole, une fois par jour, a été étudiée chez des volontaires sains adultes à
jeun. Lorsque la clarithromycine était administrée avec l’oméprazole, on observait une
augmentation de la demi-vie et de la SSC0-24 de l’oméprazole. Chez l’ensemble des patients, la
SSC0-24 moyenne de l’oméprazole augmentait de 89 % et la moyenne harmonique de la t ½ de
l’oméprazole, de 34 %, lorsque l’oméprazole était associé à la clarithromycine, par rapport aux
valeurs observées en monothérapie. Lorsque la clarithromycine était associée à l’oméprazole,
la Cmax, la Cmin et la SSC0-8 de la clarithromycine à l’équilibre augmentaient de 10 %, de 27 % et
de 15 % respectivement, par rapport aux valeurs observées sous clarithromycine + placebo.
L’oméprazole, soumis à un effet de premier passage, est totalement métabolisé par les
cytochromes P-450, principalement dans le foie. La plus grande partie de la biotransformation
dépend de l’isoforme spécifique CYP 2C19 (S-méphénytoïne hydroxylase), à expression
polymorphe. La biotransformation restante dépend d’une autre isoforme spécifique, le CYP
3A4, responsable de la formation d’un dérivé sulfoné. La forte affinité de l’oméprazole pour le
CYP 2C19, pose un risque d’inhibition compétitive et d’interaction médicamenteuse
métabolique avec d’autres substrats du CYP 2C19. Par contre, par suite de sa faible affinité de
pour le CYP 3A4, l’oméprazole ne risque pas d’inhiber le métabolisme d’autres substrats de
cette isoforme.
Les valeurs données ci-dessous correspondent surtout aux propriétés pharmacocinétiques
observées en présence d’isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides).
La clairance plasmatique totale est d’environ 30-40 l/h après dose unique. La demi-vie
d’élimination plasmatique de l’oméprazole est généralement <1 heure, après dose orale unique
ou répétée une fois par jour. La SSC de l’oméprazole augmente sous doses répétées,
proportionnellement à la dose, mais de manière non linéaire. Cette relation, variant en fonction
de la dose et du temps, est attribuable à une baisse de l’effet de premier passage et de la
clairance générale, probablement par inhibition de l’isoenzyme CYP 2C19 par l’oméprazole
et/ou ses dérivés (p. ex. : le dérivé sulfoné). L’oméprazole est totalement éliminé du plasma
entre les doses; on n’observe aucune tendance à l’accumulation plasmatique du médicament
lors d’administration uniquotidienne.
Métaboliseurs lents : Environ 3 % des Caucasiens et 15-20 % des Asiatiques, qualifiés de
« métaboliseurs lents », sont dépourvus d’isoenzyme CYP 2C19 fonctionnelle. Chez les
métaboliseurs lents, la biotransformation de l’oméprazole serait catalysée par le CYP 3A4. Lors
d’administration répétée de doses uniquotidiennes de 20 mg d’oméprazole, la SSC moyenne
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était de 5 à 10 fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les patients dont
l’isoenzyme CYP 2C19 était fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen
était également plus élevé, de 3 à 5 fois. Toutefois, ces constatations n’ont aucune incidence
sur la posologie d’OMEPRAZOLE-20.
Après administration intraveineuse ou orale, environ 80 % de la dose sont excrétés sous forme
de métabolites urinaires, les 20 % restants étant excrétés dans les selles. Moins de 1 % de la
dose administrée est excrété dans l’urine sous forme inchangée.
On a identifié six métabolites urinaires. Les deux principaux sont l’hydroxyoméprazole et son
dérivé carboxylé. Trois métabolites ont été identifiés dans le plasma, les dérivés sulfuré et
sulfoné et l’hydroxyoméprazole. Il est peu probable que ces métabolites contribuent à l’inhibition
de la sécrétion d’acide gastrique.
Les sujets âgés présentaient une biodisponibilité accrue (36 %), une diminution de la clairance
plasmatique totale (250 ml/min) et une prolongation de 50 % de la demi-vie d’élimination (1,0
heure). L’excrétion urinaire moyenne de métabolites représentait 68 % de la dose. Ces
changements sont compatibles avec une élimination présystémique et systémique, classique en
gériatrie. La dose quotidienne ne devrait pas, en général, dépasser 20 mg chez les patients
âgés (voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
La pharmacocinétique de l’oméprazole dans l’insuffisance rénale était virtuellement la même
que chez le sujet sain. Par contre, dans l’insuffisance hépatique, la biodisponibilité augmentait
(75 %), la clairance plasmatique totale diminuait (67 ml/min) et la demi-vie d’élimination était
quatre fois plus lente (2,8 heures). Une dose quotidienne de 20 mg administrée durant 4
semaines était bien tolérée dans ce contexte. La posologie ne devrait pas dépasser 20 mg/jour
chez les patients atteints de cirrhose du foie ou d’autres types de dysfonctionnement hépatique
(voir PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
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TOXICOLOGIE
Toxicité à court terme
Tableau 8 : Études de toxicité à court terme sur l’oméprazole
Espèce
Souris
Souris
Souris
Rat
Rat
Rat
SEXE
M
F
M
F
M
F
M
F
M
F
M
F
VOIE
1
p.o. *
1
p.o. *
1
p.o.
1
p.o.
i.v.
i.v.
1
p.o. *
1
p.o. *
1
p.o.
1
p.o.
i.v.
i.v.
LD50 (mg/kg)
>4000
>4000
1520
1380
83
>100
>4000
>4000
>5010
3320
>40
>40
1 suspension de Methocel®, non tamponnée
* oméprazole non micronisé
La dose orale la plus forte (4 000 mg/kg) d’oméprazole non micronisé n’a causé aucune
mortalité dans les espèces étudiées. Pour l’oméprazole micronisé en suspension dans du
Methocel®, la DL50 à court terme était d’environ 1 500 mg/kg chez la souris ; chez le rat mâle,
elle était supérieure à la dose la plus forte (5 000 mg/kg); chez la rate, elle était d’environ 3
000 mg/kg. Jusqu’à 80 % de la substance pouvait ne pas être absorbée, le produit étant détruit
dans l’estomac. La mort, qui se produisait dans les 2 jours après l’ingestion, était précédée
d’une baisse d’activité motrice et de fréquence respiratoire, d’une augmentation de la
profondeur des inspirations, d’une baisse de la température corporelle ainsi que de sursauts,
tremblements ou convulsions. La plus forte dose administrée aux chiens (660 mg/kg) causait
des vomissements dans les 40-100 minutes suivant l’ingestion. La DL50 à court terme par voie
intraveineuse était de 83 mg/kg chez la souris mâle et supérieure à 100 mg/kg chez la souris
femelle. Elle était supérieure à 40 mg/kg chez le rat. La mort, qui se produisait dans les minutes
suivant l’injection, était précédée de cyanose et de convulsions.
Toxicité générale à long terme
La toxicité générale à long terme de l’oméprazole a été étudiée chez la souris, le rat et le chien
après administration orale et intraveineuse. On a administré à des souris des doses orales de
14-140 mg/kg jusqu’à 18 mois durant, à des rats de 14-400 mg/kg jusqu’à 24 mois durant et à
des chiens de 1-140 mg/kg jusqu’à 12 mois durant. On a administré de l’oméprazole par voie
intraveineuse à des rats à dose de 2-16 mg/kg jusqu’à un mois durant et à des chiens à dose
de 1-9 mg/kg jusqu’à un mois durant.
Chez le chien, une atrophie légère à modérée des cellules principales et une hypertrophie des
rugosités ont été observées. Ces changements étaient réversibles après la fin du traitement.
Après administration intraveineuse à long terme d’oméprazole à des rats (de 1,7 à
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15,5 mg/kg/jour environ) durant un mois et à des chiens (de 0,7 à 8,6 mg/kg/jour environ) durant
un mois, aucun changement lié au traitement n’a été observé.
Chez le rat, on a observé une diminution de la concentration de triiodothyronine dans les
groupes recevant les deux doses les plus élevées ; la TSH était augmentée chez les mâles
recevant la plus forte dose. Les doses plus faibles ne produisaient aucun effet significatif. Une
hypertrophie générale des cellules pariétales de l’estomac a été constatée ; la taille de certaines
cellules principales avait diminué et on a observé une certaine granularité. L’hypertrophie et les
changements des cellules principales étaient réversibles.
Études de reproduction
Au cours d’études où l’on a administré à des rats des deux sexes des doses orales allant
jusqu’à 138 mg/kg/jour d’oméprazole (environ 500 fois la dose recommandée chez l’humain), la
fertilité et la performance reproductive n’étaient pas affectées.
Chez le lapin, on a observé une augmentation de la létalité embryonnaire et des résorptions
fœtales aux doses, toxiques pour les mères, de 69 et de 138 mg/kg/jour (250 et 500 fois la dose
recommandée chez l’humain). Aucune toxicité maternelle ou fœtale n’a été observée chez la rate
gestante sous oméprazole à dose allant de 13,8 à 138 mg/kg/jour (50 à 500 fois la dose
recommandée chez l’humain). Chez le rat, on a observé une légère diminution de la taille des
portées à la naissance ainsi qu’une légère diminution de la viabilité postnatale et de la
croissance, dans les portées dont les parents avaient reçu la forte dose de 138 mg/kg/jour (500
fois la dose recommandée chez l’humain) d’oméprazole. On n’a constaté aucun effet similaire
aux doses plus faibles.
Mutagenèse
On a évalué l’oméprazole in vivo (test du micronoyau chez la souris, test d’aberrations
chromosomiques chez la souris) et in vitro (test d’Ames, test de mutagenèse sur des cellules de
lymphome de souris) sans mettre en évidence d’effet mutagène.
Cancérogenèse
Une étude par voie orale de 18 mois a été menée chez la souris à doses de 14, 44 et
140 mg/kg/jour. Aucune évidence de potentiel cancérogène n’a été constatée. Une étude par
voie orale de 24 mois a été menée chez le rat à doses de 14, 44 et 140 mg/kg/jour. Aucune
augmentation de l’incidence de carcinome n’a été observée quel que soit l’organe. Toutefois, on
a constaté la présence de proliférations cellulaires à l’aspect tumoral dont l’incidence était
proportionnelle à la dose et à la durée du traitement. L’analyse histologique a démontré
l’existence d’un continuum passant de l’hyperplasie diffuse des cellules ECL dans la région
basale des glandes gastriques à des micronodules, moins fréquents, et à des proliférations à
l’aspect tumoral, occasionnelles, dont certaines s’étendaient jusqu’à la sous-muqueuse. On a
déterminé que ces proliférations représentaient des carcinoïdes gastriques. La prolifération des
cellules ECL et l’apparition de carcinoïdes étaient plus fréquentes chez les rats femelles.
Aucune métastase n’a été retrouvée. Les carcinoïdes n’ont été observés ni chez la souris ni
chez le chien, après administration à long terme d’oméprazole.
Carcinoïdes des cellules ECL de l’estomac
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On a procédé à des investigations approfondies afin d’expliquer la présence, chez le rat,
d’hypertrophie des cellules ECL et de carcinoïdes. La gastrine produite par les cellules G de
l’antre gastrique joue un rôle important dans les mécanismes de rétroaction biologique
contrôlant la sécrétion d’acide gastrique.
Au cours d’une série d’expériences, l’antre de rats était chirurgicalement exclu du reste de
l’estomac. L’absence d’acide gastrique dans l’antre déclenchait une hypergastrinémie marquée,
provoquant une prolifération secondaire des cellules ECL de l’estomac. L’antrectomie, en
supprimant la source de gastrine, provoquait une diminution de la densité des cellules ECL. Ces
expériences ont démontré que la gastrine a un effet trophique direct sur les cellules ECL
gastriques. Au cours d’une autre série d’expériences, de fortes doses d’oméprazole et
d’antagoniste des récepteurs H2 de l’histamine produisaient une hypergastrinémie et
augmentaient la densité des cellules ECL. Chez le rat antrectomisé sous forte dose
d’oméprazole, le taux de gastrine plasmatique demeurait normal et, par conséquent, il ne se
produisait pas d’augmentation de la densité des cellules ECL. On a donc conclu que (i)
l’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique par de fortes doses d’oméprazole ou d’un
antagoniste des récepteurs H2 de l’histamine déclenche une hypergastrinémie par rétroaction
naturelle, (ii) l’hypergastrinémie prolongée mène à une prolifération des cellules ECL et (iii) il
n’existe aucun effet trophique direct de l’oméprazole sur les cellules ECL.
Une autre étude de toxicité à long terme (24 mois) chez le rat femelle (sous 1,8-14 mg/kg/jour)
a permis de confirmer que les tumeurs carcinoïdes de cellules ECL se produisaient en toute fin
de vie et qu’il existait une relation linéaire entre l’incidence de carcinoïde et la dose
d’oméprazole (1,8-140 mg/kg/jour). Chez le rat sous 14 mg/kg/jour durant 12 mois, on n’a
trouvé aucun carcinoïde, et l’hyperplasie des cellules ECL disparaissait durant l’année qui
suivait l’arrêt du traitement.
On n’a trouvé aucun carcinoïde chez la souris, ni chez le chien après administration de
28 mg/kg/jour durant 7 ans.
Les études chez l’humain ont démontré une augmentation initiale modérée du taux de gastrine
au cours du traitement à l’oméprazole, mais aucune augmentation subséquente au cours du
traitement à long terme (jusqu’à 3 années durant). À ce jour, aucun changement significatif n’a
été constaté chez l’humain dans les cellules pariétales endocrines de l’estomac, au cours de
traitements à court et à long terme à l’oméprazole. Le traitement au long cours de patients
atteints de syndrome de Zollinger-Ellison avec des doses quotidiennes moyennes d’oméprazole
de 60 mg/jour, jusqu’à 5 années durant, n’a pas modifié l’hypergastrinémie présente avant le
traitement, et aucun changement des cellules endocrines de la muqueuse gastrique n’a été
constaté lors de biopsies répétées.
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Mechanism of action of omeprazole. ISI Atlas of Science: Pharmacology 1987;1:158160.
19. Monographie de produit - LOSEC (capsules d’oméprazole à libération retardée) 10 et
20 mg. AstraZeneca Canada Inc. DATE DE RÉVISION : 8 juillet 2016 (Numéro de
contrôle : 194504)
Monographie de produit OMEPRAZOLE-20
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VEUILLEZ LIRE CE DOCUMENT POUR UNE UTILISATION SÉCURITAIRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PATIENTS
Pr
OMEPRAZOLE-20
Capsules d’oméprazole à libération retardée
Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre OMEPRAZOLE-20 et chaque fois
que votre ordonnance est renouvelée. Cette notice est un résumé et elle ne contient donc pas
tous les renseignements pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre professionnel de
la santé de votre maladie et de votre traitement et demandez-lui si de nouveaux
renseignements sur OMEPRAZOLE-20 sont disponibles.
Pourquoi utilise-t-on OMEPRAZOLE-20?
OMEPRAZOLE-20 est utilisé pour traiter les problèmes causés par un excès d’acide dans
l’estomac, tels que :
• les ulcères d’estomac (lésions).
• les ulcères duodénaux (lésions dans la première partie de l’intestin).
• les ulcères gastriques et duodénaux causés par la bactérie Helicobacter pylori.
• l’œsophagite par reflux (dommages aux tissus causés par la montée de l’acide et des
liquides de l’estomac dans l’œsophage).
• les symptômes de reflux pathologique (brûlures d’estomac, montée du contenu de
l’estomac dans la gorge).
• les ulcères causés par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (médicaments contre la
douleur et les articulations endolories).
• la dyspepsie, c.-à-d. un groupe de symptômes qui peut inclure les douleurs ou les malaises
gastriques, les brûlures d’estomac et la montée du contenu de l’estomac dans la gorge. La
dyspepsie peut être causée par les autres états susmentionnés.
• une maladie rare où l’estomac produit trop d’acide (syndrome de Zollinger-Ellison).
Comment OMEPRAZOLE-20 agit-il?
OMEPRAZOLE-20 est un médicament appelé inhibiteur de la pompe à protons (IPP).
OMEPRAZOLE-20 agit en réduisant la quantité d’acide qui est produite par l’estomac.
Quels sont les ingrédients d’OMEPRAZOLE-20?
OMEPRAZOLE-20 contient l’ingrédient actif oméprazole. En plus de l’ingrédient actif,
OMEPRAZOLE-20 contient les ingrédients non médicinaux suivants : AD&C bleu no 1, AD&C
rouge no 40, citrate d’éthyle, D&C jaune no 10, D&C rouge no 28, D&C rouge no 33, dioxyde de
titane, eudragit, gélatine, hydroxyde de magnésium, mannitol et povidone.
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez que vous pourriez être allergique à l'un des
ingrédients ci-dessus.
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Sous quelles formes pharmaceutiques se présente OMEPRAZOLE-20?
Capsules de 20 mg d'oméprazole
OMEPRAZOLE-20 ne doit pas être utilisé si :
•
vous êtes allergique à l’oméprazole, aux benzimidazoles substitués ou à l’un des autres
ingrédients contenus dans OMEPRAZOLE-20 (voir Quels sont les ingrédients
d’OMEPRAZOLE-20?).
Pour mieux éviter les effets secondaires et pour assurer une utilisation appropriée du
médicament, discutez avec votre professionnel de la santé avant de prendre
OMEPRAZOLE-20. Informez-le de toutes vos maladies ou de tous vos problèmes ou états
de santé, notamment :
• si vous avez déjà eu des problèmes de santé dans le passé.
• si vous avez des problèmes graves avec votre foie ou si vous en avez eus dans le passé.
• si vous êtes enceinte ou avez l’intention de le devenir, si vous allaitez ou prévoyez allaiter.
• si vous prenez d’autres médicaments, y compris ceux que l’on peut se procurer sans
ordonnance.
Autres mises en garde
L’emploi d’OMEPRAZOLE-20 n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.
Ce médicament devrait être utilisé à la plus faible dose possible et pendant la plus courte
période possible pour votre problème de santé. Consultez votre médecin si vous avez des
préoccupations au sujet de votre traitement.
Traitement d’association avec des antibiotiques : Si vous éprouvez des symptômes comme
une diarrhée grave (sanglante ou aqueuse et répétée), accompagnée ou non de fièvre et de
sensibilité ou de douleur abdominale, il est possible que vous présentiez une inflammation de
l’intestin causée par une infection bactérienne (Clostridium difficile). Dans ce cas, cessez de
prendre le traitement d’association et appelez immédiatement votre professionnel de la santé.
Informez votre médecin ou votre pharmacien des symptômes qui pourraient être le signe d’un
problème plus sérieux à l’estomac ou aux intestins, tels que :
• difficulté à avaler
• perte de poids non voulue
• vomissements de sang ou de nourriture
• selles noires (teintées de sang)
L’usage prolongé d’IPP peut nuire à l’absorption de la vitamine B12 des aliments. Cela pourrait
entraîner une carence en vitamine B12 dans votre organisme. Parlez de ce risque avec votre
médecin.
L’usage prolongé d’IPP peut entraîner un faible taux sanguin de magnésium chez certaines
personnes. Lorsque le taux de magnésium est inférieur à la normale, il peut entraîner une
baisse du calcium sanguin et du potassium sanguin.
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La prise d’IPP pendant une longue période (chaque jour pendant un an ou plus) peut
augmenter le risque de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale. Parlez
de ce risque avec votre médecin.
Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez,
y compris : médicaments, vitamines, minéraux, suppléments naturels ou produits de
médecine douce.
Les produits ci-dessous pourraient interagir avec OMEPRAZOLE-20 :
• Médicaments contre le VIH. OMEPRAZOLE-20 peut diminuer l’efficacité de certains
médicaments utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH; l’atazanavir et le
nelfinavir ne doivent pas être utilisés en concomitance avec OMEPRAZOLE-20.
• Fortes doses de méthotrexate (un médicament utilisé à fortes doses pour traiter le
cancer).Il pourrait être nécessaire d’interrompre temporairement le traitement par
OMEPRAZOLE-20.
• Clopidogrel (ce médicament est utilisé dans la prévention des caillots sanguins).
OMEPRAZOLE-20 peut interagir avec ce médicament; par conséquent l’emploi
d’OMEPRAZOLE-20 avec le clopidogrel doit être évité.
• L’effet de certains médicaments peut être modifié si OMEPRAZOLE-20 est pris en
même temps : médicaments utilisés pour prévenir les infections fongiques
(itraconazole, kétoconazole, voriconazole), l’anxiété (diazépam), l’épilepsie
(phénytoïne), les caillots sanguins (warfarine ou autres inhibiteurs de la vitamine K),
le rejet de greffes (tacrolimus), une mauvaise circulation dans les jambes (cilostazol*)
et les problèmes cardiaques (digoxine); traitement contre la tuberculose (rifampine);
millepertuis (Hypericum perforatum); certains types de médicaments contre le cancer
(erlotinib ou tout autre agent anticancéreux appartenant à la même classe).
* non commercialisé au Canada
Comment prendre OMEPRAZOLE-20?
Suivez attentivement les directives de votre médecin. Elles peuvent être différentes des
renseignements contenus dans cette notice.
• Prenez toutes les doses d’OMEPRAZOLE-20 que votre médecin vous prescrit, même
si vous vous sentez bien. Il faut prendre le médicament chaque jour pour aider à
guérir les zones endommagées.
• Si vous prenez OMEPRAZOLE-20 avec des antibiotiques, il est important de prendre
tous vos médicaments aux heures indiquées chaque jour et pour toute la durée du
traitement. Des études ont montré que le taux de guérison des ulcères et le succès du
traitement contre l’infection par Helicobacter pylori sont supérieurs chez les patients
qui prennent leurs médicaments tels que prescrits.
• Continuez de prendre OMEPRAZOLE-20 jusqu’à ce que votre médecin vous dise
d’arrêter. Même si vous commencez à vous sentir mieux après quelques jours, vos
symptômes peuvent revenir si le traitement est arrêté trop tôt. Il faut prendre
OMEPRAZOLE-20 pendant toute la durée du traitement afin d’aider à corriger les
problèmes liés à l’acidité.
• On peut prendre OMEPRAZOLE-20 avec des aliments ou à jeun.Il ne faut pas
croquer ni écraser les comprimés OMEPRAZOLE-20. Avalez le comprimé entier avec
un demi-verre d’eau.
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Dose habituelle
Votre médecin pourrait vous dire de prendre OMEPRAZOLE-20 :
• À une dose de 10 à 40 mg, une fois par jour, pendant 2 à 8 semaines pour guérir les
zones endommagées.
• À une dose de 10 à 40 mg pour maîtriser les symptômes de reflux ou empêcher la
réapparition de l’œsophagite par reflux.
• À une dose de 20 mg pour prévenir le retour des ulcères si vous devez prendre votre
médicament contre la douleur et les problèmes d’articulation.
• À une dose de 60 mg, une fois par jour, pour traiter le syndrome de Zollinger-Ellison.
• En association avec des antibiotiques pendant une semaine pour traiter les ulcères
causés par Helicobacter pylori, votre médecin pourrait vous prescrire les médicaments
suivants :
o l’oméprazole, la clarithromycine et l’amoxicilline en trithérapie
OU
o l’oméprazole, la clarithromycine et le métronidazole en trithérapie
o Prenez les trois médicaments deux fois par jour pendant une semaine.
o Si votre ulcère vous incommode toujours, votre médecin pourrait recommander de prolonger le
traitement par OMEPRAZOLE-20 pour assurer la guérison de votre ulcère.
Surdose
Si vous croyez avoir pris trop d’OMEPRAZOLE-20, communiquez immédiatement avec votre
professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre antipoison
régional, même si vous ne présentez pas de symptômes.
Dose oubliée
Si vous oubliez de prendre une dose d’OMEPRAZOLE-20 et vous en rendez compte moins
de 12 heures après, prenez cette dose le plus tôt possible. Retournez ensuite à l’horaire
habituel. Mais s’il s’est écoulé plus de 12 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez
la dose suivante à l’heure habituelle. Ne doublez pas la dose.
Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à OMEPRAZOLE-20?
Comme tous les médicaments, OMEPRAZOLE-20 peut causer des effets secondaires chez
certaines personnes. Ces effets secondaires sont habituellement légers et disparaissent en peu
de temps.
Ce ne sont pas là tous les effets secondaires que vous pourriez présenter en prenant
OMEPRAZOLE-20. Si vous éprouvez des effets secondaires qui ne sont pas
mentionnés ici, communiquez avec votre professionnel de la santé. Veuillez consulter
également la section Mises en garde et précautions. Dans votre cas, ces effets peuvent
ne pas être causés par OMEPRAZOLE-20, mais seul un médecin peut évaluer la
situation.
Effets secondaires fréquents (≥ 1 patient sur 100) :
• Maux de tête
• Diarrhée
• Constipation
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• Douleurs abdominales
• Nausées et vomissements
• Excès de gaz dans l’estomac (flatulence)
Effets secondaires peu fréquents (≥ 1 patient sur 1000, mais < 1 patient sur 100) :
• Étourdissements
• Sensation que vous bougez ou que l’espace autour de vous bouge (vertige)
• Troubles du sommeil
• Somnolence
• Sensation de brûlure, de picotement ou d’engourdissement
Effets secondaires rares (< 1 patient sur 1000) :
• Sécheresse de la bouche
• Perte de cheveux
• Transpiration accrue
• Altération du goût
L’arrêt d’un traitement de longue durée par un IPP peut causer une aggravation de vos
symptômes et entraîner une hausse de la sécrétion d’acide par l’estomac. Lorsque vous
arrêterez de prendre OMEPRAZOLE-20, suivez attentivement les directives de votre
médecin.
Effets secondaires graves et mesures à prendre
Communiquez avec votre
Cessez de prendre le
professionnel de la santé
médicament et
Symptôme ou effet
obtenez des soins
Cas graves
Tous les cas
médicaux
seulement
immédiatement
PEU FRÉQUENT (≥ 1 patient sur 1000, mais < 1 patient sur 100)
X
Réactions de la peau (comme éruption cutanée,
dermatite, démangeaisons et/ou urticaire)
Sensation de malaise
RARE (≥ 1 patient sur 10 000, mais < 1 patient sur 1000)
Inflammation dans la bouche
Infection fongique gastro-intestinale
Inflammation des reins
Troubles du foie, c.-à-d. inflammation du foie
avec ou sans jaunisse, insuffisance du foie
Troubles sanguins (réduction du nombre de
globules dans le sang, faible taux sanguin de
sodium)
Inflammation de l’intestin (causant la diarrhée)
Douleur dans les articulations et les muscles
Faiblesse musculaire
Gonflement des seins chez les hommes
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X
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X
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Sensibilité à la lumière du soleil
Réactions cutanées graves
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Réactions d’hypersensibilité (allergies) (tels
enflure des tissus, fièvre, malaise/oppression
dans la poitrine et choc anaphylactique)
Vision trouble
Si vous souffrez déjà d’une maladie grave du
foie, vous pourriez ressentir les symptômes
suivants :
désorientation/agressivité/confusion/baisse du
niveau de conscience
Si votre état est très grave, vous pourriez
ressentir de la confusion, de la nervosité, de la
dépression ou vous pourriez avoir des
hallucinations
X
X
X
X
TRÈS RARE (< 1 patient sur 10 000)
θ
Faible taux sanguin de magnésium (pouvant
entraîner un faible taux sanguin de calcium
et/ou un faible taux sanguin de potassium)
θ
X
On peut observer un tel effet seulement si on procède à un test sanguin.
Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire incommodant qui n’est pas mentionné ici, ou
que celui-ci s’aggrave au point de perturber vos activités quotidiennes, consultez votre professionnel de
communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien pour leur poser des questions ou leur faire part
de vos inquiétudes au sujet d’OMEPRAZOLE-20.
Signalement des effets secondaires
Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation sécuritaire des produits de santé pour les
Canadiens en signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre déclaration peut
nous permettre d’identifier des nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements liés à
l'innocuité des produits.
3 façons de signaler :
• Faire une déclaration en ligne au MedEffet (http://hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-fra.php);
• Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou
• Envoyer un formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur par télécopieur ou par
la poste :
- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789
- Adresse postale : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice de l’adresse : 0701E
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont disponibles au MedEffet (http://hcsc.gc.ca/dhp- mps/medeff/index-fra.php).
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le
traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils médicaux.
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Conservation
Conservez les capsules d’OMEPRAZOLE-20 dans le flacon d’origine jusqu’au moment de les
prendre, puisque l’humidité de l’air pourrait les endommager.
Conservez toujours OMEPRAZOLE-20 hors de portée des enfants. OMEPRAZOLE-20 doit
être conservé à température ambiante (entre 15 et 30 °C), dans un contenant
hermétiquement fermé, résistant à l’humidité. Ne conservez pas OMEPRAZOLE-20 dans la
salle de bains, ni dans tout autre endroit chaud et humide.
Ne prenez pas OMEPRAZOLE-20 après la date de péremption indiquée sur l’emballage.
Pour en savoir plus sur OMEPRAZOLE-20 :
•
•
Communiquez avec votre professionnel de la santé.
Lisez la version intégrale de la monographie rédigée à l’intention des professionnels de
la santé, qui renferme également les Renseignements destinés aux patients. Vous
pouvez vous la procurer sur le site Web de Santé Canada, sur le site Web de la
compagnie à www.sivem.ca ou en appelant au 1-855-788-3153.
Ce feuillet a été rédigé par :
Sivem Produits Pharmaceutiques ULC
4705 rue Dobrin
Saint-Laurent, Québec, Canada
H4R 2P7
Dernière révision : 8 mars 2017
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