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LE RÔLE DES MODIFICATIONS DES RYTHMES
CIRCADIENS PAR LE TRAVAIL
DANS LE DÉVELOPPEMENT DES ADDICTIONS
Journée ADDICTIONS & TRAVAIL
Deauville - jeudi 3 novembre 2016
Dr El-Hadi ZERDAZI
Service d’addictologie – Pôle de Psychiatrie – GH H.MONDOR – Créteil – APHP
INSERM UMR-S 1144 - Team 1 -Variability of the Response to Psychotropic Drugs
RYTHMES CIRCADIENS
INTRODUCTION : LE RYTHME CIRCADIEN
• Cycle biologique
• Conservé parmi les espèces
• Synchronisé entre les cellules
• Rythme beaucoup de fonctions biologiques
(neuronales, métaboliques, endocrines et immunes)
MASTER PACEMAKER :
NOYAU SUPRA CHIASMATIQUE (NSC)
• Noyau hypothalamique
• Répétition
• Entrainement (Resynchronisation) par des
stimuli externes : les zeitgebers (lumière,
température, nourriture, ….)
• Durée réelle > 24 h
• Timing des stimuli interviennent (retard et avance
de phases) +++
L’HORLOGE CIRCADIENNE
Le mécanisme moléculaire
CLOCK
-
BMAL1
E-Box
+
Le noyau
PER
PER
CRY
CRY
MODÈLE « SOMMEIL – ÉVEIL »
• Promotion de l’éveil et des
fonctions associées par le NSC
• Augmentation progressive de
la pression du sommeil
• Baisse de l’activité du NSC
• Promotion du sommeil et des centres dédiés
• Libération de mélatonine
From Schaefer & al. – 2012
CONCEPT DE « DÉSALIGNEMENT »
• Si le sommeil ou l’éveil interviennent hors des
phases normales => désalignement circadien
From Schaefer & al. – 2012
CONCEPT DE « DÉSALIGNEMENT » (2)
• Soit un décalage de phase : « désalignement »
(misalignement)
• Soit un manque de sommeil
CONSÉQUENCES DU DÉSALIGNEMENT
• Travailleurs postés :
– Somnolence et fatigue au travail (75 %) (Akerstedt & al.
1988)
– Diminution chronique du temps de sommeil (de 1
à 4 h) (Schaefer et al 2012)
– Trouble du rythme du sommeil lié au travail posté
(Shift Work Sleep disorder) (10 -25 %) (Drake 2004
TRAVAIL, ADDICTIONS ET RYTHMES CIRCADIENS
TRAVAIL POSTÉ ET ALCOOL (1)
• Niveaux de consommation et non pas les
phénotypes « addictions »
• Essentiellement l’alcool
TRAVAIL POSTÉ ET ALCOOL (2)
• Premières études résultats contradictoires
(travailleurs postés vs horaires fixes ou de
jours) (Richardson & al. 1989 ; Bøggild & al. 1999; Nicholson & al. 1999; De Assis
& al. 2003 ; Härmä & al. 1998 ; Hermansson & al. 2003)
TRAVAIL POSTÉ ET ALCOOL (3)
• Facteurs de risque heavy drinking:
– Travail de nuit et rotation horaire (Gold & al. 1992, Morikawa
2012)
– Qualité de sommeil médiocre (Morikawa 2012)
– Temps de sommeil court (< 6h) (Morikawa 2012)
– Alcool pour dormir et moins de médications
2012)
(Morikawa
TRAVAIL POSTÉ ET ALCOOL (4)
(Dorrian & al. 2011, 2014 et 2015)
• Les niveaux de consommations moyens (par
sem.) ne diffèrent pas de ceux de la
population générale
• Effet recherché : hypnotique
• Néanmoins, plus de bing drinking
• Niveaux plus élevés chez les hommes, et
diminuent avec l’âge
• Les rotations de 12h plus à risque
MÉTIERS DE LA SANTÉ
• Internes en médecine :
– Diminution des performances cognitives (Mansukhani et al
2012)
– Somnolence et accidents au volant (x 2.3) (Papp & al.
2004)
– Surconsommation de caféine (89%) , et
d’hypnotiques (38 %) (Prasad & al. 2009)
• Paramédicaux (Dorrian & al. 2011)
– 44 % des paramédicaux (Australie) utilisent l’alcool
pour dormir au moins une fois/mois
– Plus fréquemment les jours de travail (que les
journées off)
MODÈLE COMPLEXE
Troubles du
sommeil
Alcool
Travail posté
ADDICTIONS ET RYTHMES CIRCADIENS
ADDICTIONS ET TROUBLES DU SOMMEIL
Troubles du
sommeil
Alcool
Cocaïne
Benzodiazépines
Opiacés
• Relation bi directionnelle
• Intrication du phénotype circadien dans la
sévérité d’une addiction
EFFETS DES SUBSTANCES SUR LE SOMMEIL
• Effets aigus variables selon les substances
(stimulants ou sédatifs)
• Effets chroniques plutôt similaires :
– Latence d’endormissement
– Diminution durée du sommeil
– Plus de réveils
– Diminution du sommeil lent et REM
LE RYTHME CIRCADIEN NE SE LIMITE PAS AU
SOMMEIL
• L’humeur et les performances cognitifs ont des
variations circadiennes
• Fonctions associées avec les conduites addictives
• L’alcool inverse les variations circadiennes de
température (Danel & al. 2001)
• L’alcool est associé avec des perturbation (voir
inversion) du cycle circadien de certains
neurotransmetteurs (sérotonine, glutamate,
mélatonine)
GÈNES CIRCADIENS ET ADDICTIONS
Requirement of circadian genes for cocaine sensitization in
Drosophila
Andretic R., Chaney S., Hirsh J. - Science. 1999 Aug 13;285(5430):1066-8
Sensitized Increase of Period Gene Expression in the Mouse
Caudate/Putamen Caused by Repeated Injection of
Methamphetamine
T. NIKAIDO, M. AKIYAMA, T. MORIYA, and S. SHIBATA
Mol Pharmacol. 2001 Apr;59(4):894-900
GÈNES ÉTUDIÉS
• Les gènes Per : Per1-3
• Les gènes Clock
• PROK2, NR1D1, SIRT1, Bmal1, Cry2, ARNTL,
ARNTL2, MelR
PHÉNOTYPES ÉTUDIÉS
• Effets des substances (prise unique, exposition chronique et
sevrage) sur l’expression génétique (régions du cerveau et
PBMC)
• Phénotypes d’intérêt (l’Homme):
–
–
–
–
Dépendance
Niveaux de consommations
Intensité du sevrage
Troubles du sommeil associés
INTRICATIONS DES PROTÉINE CIRCADIENNE AVEC LE
SYSTÈME DOPAMINERGIQUE ET CORTICOTROPE
From Becker-Krail & al. 2016
CONCLUSION
MERCI POUR VOTRE ATTENTION