Thérapeutique et génétique
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UN CLINICIEN SANS GENE… Docteur Alain TOLEDANO Centre de Radiothérapie Hartmann Levallois-Perret Hartmann Oncology Radiotherapy Group Group Hartmann Oncology Radiotherapy 18e SIÈCLE « L’art de la Médecine consiste à distraire le malade, pendant que la Nature le guérit. » VOLTAIRE Hartmann Oncology Radiotherapy Group Première gène : comment sélectionner ? Objectif : Un seul patient évoluera > Ce patient seul recevra un traitement maximal Réalité : Please cut here Statistiquement, chaque patient a un risque d‘évolution > Chaque patient reçoit un traitement maximal, "probablement“ efficace Hartmann Oncology Radiotherapy Group Courtesy PM Martin (R)EVOLUTION JONATHAN ROTHBERG Next Generation Sequencing < 10 000 bases DNA during a whole life taille moléculaire de l’ADN « Lainterdit, sans doute à tout jamais de modifier le génome. » JACQUES MONOD, 1970 Hartmann Oncology Radiotherapy Group 50 milliards per hour PREMIER GÈNE DE L’ESPOIR Modèle Théorique Parfait : 1 gène, 1 cible, 1 médicament GENE Kit Before After 1 month Glivec* Gastro Intestinal Stromal Tumor (GIST) « La Médecine, c’est un art qu’on exerce, en attendant qu’on le découvre. » EMILE DESCHAMPS Hartmann Oncology Radiotherapy Group UNE POLITIQUE STRATÉGIQUE 10 ans « Dans nous aurons vaincu le cancer… » RICHARD NIXON, 1971 1937 Quintuple le budget du NCI en 10 ans > Révolution Biologie Moléculaire • La Survie des Cancers à 5 ans, fin 1960 = 38% • La Survie des Cancers à 5 ans, en 2010 = 68% Human Genome Project National Cancer Act, 1971 Hartmann Oncology Radiotherapy Group Anti-HER2 Monoclonal Antibodies ERBB2 ERBB2/HER2 (IHC) ERBB2/HER2 FISH) Pan-HER Inhibitors EGFR Anti-HER2 monoclonal antibody conjugate ERBB2 ERBB2/HER2 (IHC) ERBB2/HER2 FISH) Regorafenib KRAS EGFR TKIs EGFR BRAF Inhibitors BRAF BRAF (FISH) Aspirin PIK3CA MEK Inhibitors BRAF BRAF (FISH) GNA11 GNAQ GNAS HRAS KRAS NRAS AKT Inhibitors AKT PI3K/AKT/mTOR Inhibitors ABL1 PIK3CA PTEN PTEN (IHC) VHL ALK Inhibitors ALK ALK (FISH) Hartmann Oncology Radiotherapy Group ERK Inhibitors BRAF BRAF (FISH) HRAS KRAS NRAS ANOMALIES BIOLOGIQUES DES CANCERS : NOMBREUX GENES Hartmann Oncology Radiotherapy Group Dancey et al. The Genetic Basis for Cancer Treatment Decisions. Cell 2012 LE PRIX DES THÉRAPIES GÊNE T-IL ? Hartmann Oncology Radiotherapy Group Hartmann Oncology Radiotherapy Group COÛT DU SÉQUENÇAGE INTÉGRAL 3000000000 3E+09 Coût du séquençage en dollars 2,5E+09 2E+09 1,5E+09 1E+09 500000000 First Genom Sequencing : 1500000 180000 45000 10000 4000 2000 1000 700 500 300 200 100 0 2003 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 50.000 segments ADN alignés par seconde Hartmann Oncology Radiotherapy Group 13 years 3 Billions $ 2000 researchers THE CANCER GENOME ATLAS (TCGA) NETWORK MEMBERS 1200 1000 * Manuscript submitted or published 800 Analysis underway 600 * Sample acquisition phase * * * * * * Rare tumor project * 400 * Only accepting AA cases/500 target reached 200 0 2012 Hartmann Oncology Radiotherapy Group LA VÉRITÉ GÊNE ? Genomics C o n T i n u u m Epigenomics mRNA Transcriptomics • Screening • Therapeutic Proteomics Hartmann Oncology Radiotherapy Group Sommes-nous programmés plutôt que façonnés par notre environnement ? Hartmann Oncology Radiotherapy Group LES ROUGON-MACQUART : 20 ROMANS EMILE ZOLA, ÉCRITS ENTRE 1871-1893 L’œuvre étudie : • L’influence du milieu sur l’Homme • Les tares héréditaires d’une Famille Hartmann Oncology Radiotherapy Group « REVERSER LA RÉSISTANCE À LA CHIMIOTHÉRAPIE » Hartmann Oncology Radiotherapy Group ALIMENTATION & REVERSION DU PROCESSUS ÉPIGÉNÉTIQUE FAVORISANT LA CARCINOGÉNÈSE… • Epi catéchines du thé vert • Proanthocyanidins du raisin Hartmann Oncology Radiotherapy Group Réversibilité in vivo de la photocarcinogénèse par biocomposants alimentaires LES OUTILS GÉNÉTIQUES : SNP, ADNMT… • SNPs = 0,4% du génôme (12 Millions) • UNICITE : « adresse » sur un chromosome Les SNP permettent d’identifier des génotypes (reconnaître des personnes) à partir d’échantillons de matière organique; permettre de construire arbres généalogiques d’êtres vivants ou d’espèces Breast Cancer Res 2015 Hartmann Oncology Radiotherapy Group LA MÉDECINE IMITE L’ASTROPHYSIQUE « Big Data » Hartmann Oncology Radiotherapy Group IMPORTANCE DE L’OUTIL STATISTIQUE BIOINFORMATICIENS Comment voir une différence dans une image complexe ? Cette étape nécessite un logiciel d‘analyse d‘images ! > Méthodes statistiques utilisées : Genetic algorythm - Support Vector Machine Groupe 1 Hartmann Oncology Radiotherapy Group Groupe 2 PHARMACOGÉNÔMIQUE Hartmann Oncology Radiotherapy Group TOUT NOUS GENE Genetic Constitutionnal Genetic Somatic In 100% cases : Cancer is a DNA disease Risk at < 70 years to have Breast Cancer Ovarian Cancer Mutation gene BRAC1 57% (47-66%) 40% (35-46%) Mutation gene BRAC2 49% (40-57%) 18% (13-23%) HNPCC- Syndrome Lynch Cancer colorectal Cancer spectre large (urothélium 7%, ovaires 7% , estomac 6%, grêle 4%, voies biliaires 4%) A 50 ans 10% 19% A 70 ans 40% 55% Hartmann Oncology Radiotherapy Group COMPRENDRE LES GÈNES POUR FABRIQUER DE NOUVEAUX TT Hartmann Oncology Radiotherapy Group CAS CLINIQUE Avant Traitement Ciblé • Homme 58 ans, Tumeur peu différenciée Péritoine • Réfractaire à la Chimio • 3 litres d’acite et perte 30 gr d’Albumine / jour Hartmann Oncology Radiotherapy Group CAS CLINIQUE Avant Traitement Ciblé • Homme 58 ans, Tumeur peu différenciée Péritoine • Réfractaire à la Chimio À 1 mois du traitemet ciblé Hartmann Oncology Radiotherapy Group • 3 litres d’acite et perte 30 gr d’Albumine / jour MEDECINE INTERNE – GENOMIQUE TT CIBLES Hartmann Oncology Radiotherapy Group • 70 gènes témoins d’une agressivité tumorale particulière • Comparaison de Tumeurs +/- agressives pour identifier ces gènes • Ces gènes ne sont pas tous actifs en même temps Survie à 10 ans 94% 54% > GENOMIQUE = PRONOSTIQUE • Haut risque : 50 gènes actifs, 20 inactifs • Bas risque : 20 gènes actifs, 40 inactifs Hartmann Oncology Radiotherapy Group CANCER SEIN, N-, RH+, HER2QUEL BÉNÉFICE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ? > GENOMIQUE = PRÉDICTIVE Génomique pour prédire l’efficacité thérapeutique Hartmann Oncology Radiotherapy Group Mme G. 60 ans Microcalcifications QSE Gauche IRM : Description 1 lésion QSE Novembre 2014 : Quandrantectomie G+ GS • CLI • 50 mm • SBRII, IM faible, Ki67 15% • Marges Saines, 2 GS• RO+RP+, HER2Décision : Chimiothérapie ? Radiothérapie + Hormono Relecture IRM : 2e petite lésion UQS sein G Biopsie sous IRM positive Décembre 2014 : Mastectomie G • CLI • 6 mm • SBRI, IM faible, Ki67 5% • RH+ HER2Hartmann Oncology Radiotherapy Group VALIDATION CLINIQUE ONCOTYPE DX® : résultats de B-14 - récidive à distance Proportion Without Distant Recurrence NSABP B-14 100% 90% 80% P < 0.001 70% N = 101 960 60% 13% 50% 40% 52% n (%) 10-Year Rate of Recurrence 95% CI 30% Risk Group 20% Low (RS < 18) 338 (51) 6.8% 4.0%, 9.6% Intermediate (RS 18-30) 149 (22) 14.3% 8.3%, 20.3% High (RS ≥ 31) 181 (27) 30.5% 23.6%, 37.4% 10% 35% RS <18 0% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 RS 18-30 RS ≥31 Distribution of Recurrence Score® results in US clinical practice shows that 52% of patients are low-risk Years Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817. Hartmann Oncology Radiotherapy Group Palmer G, et al. ECCO-ESMO 2009; abstract 194. RS, Recurrence Score® result Hartmann Oncology Radiotherapy Group 18e SIÈCLE « La Médecine est un art et non une science exacte et rationnelle. » EMMANUEL KANT 2013 Hartmann Oncology Radiotherapy Group Hartmann Oncology Radiotherapy Group Hartmann Oncology Radiotherapy Group Is it TIME ? Charles Darwin, 1869 Ray Kurzweill, 2013 Hartmann Oncology Radiotherapy Group LA REPROGRAMMATION CELLULAIRE Pr Shinya Yamanaka Nobel Médecine 2012 Hartmann Oncology Radiotherapy Group Hartmann Oncology Radiotherapy Group SAVOIR MODIFIER LE PROGRAMME GÉNÉTIQUE Hartmann Oncology Radiotherapy Group FABRIQUER OBJETS GRÂCE À UNE IMPRIMANTE 3D, À L’AIDE DES PLANS Ultimately, Cronin says, “For me the cool bit, going into the future, is the idea of taking your own stem cells with your own genes and environment and printing your own medicine.” Lee Cronin, Chimiste écossais États-Unis : un pistolet créé avec une imprimante 3D L‘objet, baptisé le «Liberator», tire même des balles réelles. Il s'agit en fait d'un assemblage de composants en plastique dur - utilisé notamment pour la confection d'instruments de musique - réalisés grâce à une imprimante 3D achetée 8000 dollars sur internet. Seule l'une des seize pièces peut être détectée par un portique de sécurité, ce qui rend l'arme légale aux États-Unis, indique le site de la chaîne américaine Fox News. Hartmann Oncology Radiotherapy Group Heinz Hartmann Oncology Radiotherapy Group Hartmann Oncology Radiotherapy Group XENOPATIENTS : REDÉFINIR LA RECHERCHE CLINIQUE Hartmann Oncology Radiotherapy Group Peter Diamandis Un Phénomène exponentiel répond à 6D • D (digital) = numérique • D (deceptive) = commence petit, d’abord décevant • D (disruptive) = fortement perturbateur • Dématérialisé, immatériel ou miniature • Démocratisé, touche millions personnes • D (demonetized) = bon marché ou gratuit Croissance Exponentielle • 30 pas linéaires = 30 mètres • 30 pas exponentiels = 26 fois le tour de la planète Hartmann Oncology Radiotherapy Group Le Mythe de Brahmane Sissa Modestement, celui-ci répondit qu'un simple grain de riz sur la première case de son jeu suffirait, à condition que le nombre de grains double à chaque case: 2 pour la suivante, 4 pour la troisième, 8 pour la quatrième, etc. Le roi accepta et ruina ainsi son royaume… (9 Milliards de grains de riz..) Hartmann Oncology Radiotherapy Group REDEFINIR LE MEDECIN DE DEMAIN La Pluridisciplinarité au Cœur de la Stratégie Thérapeutique René-Théophile-Hyacinthe Laennec, (1781-1926) Médecin Français, Inventeur et metteur au point du diagnostic médical par auscultation (1819). Inventeur du stéthoscope Hartmann Oncology Radiotherapy Group BIO CLINIQUE
