Sclérose en plaques

Société Suisse
de Neurologie SSN
Une information de la SSN aux médecins généralistes, internistes et pédiatres
Sclérose en plaques
10.3
Claudio Gobbi, Myriam Schluep, Guido Schwegler
La sclérose en plaques (SEP) est
une maladie démyélinisante inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC). Elle constitue la
cause la plus fréquente de handicap
neurologique non traumatique chez
le jeune adulte. La maladie se manifeste au début de l’âge adulte (âge
médian : 28 ans) ; elle présente une
importante hétérogénéité clinique
et pathogénique, hétérogénéité qui
s’observe également au niveau de
l’imagerie médicale. Les femmes
en sont 1,5 à 1,8 fois plus touchées
que les hommes1. La prévalence de
la maladie augmente au fur et à mesure que la distance avec l’équateur
s’accroît, aussi bien en direction du
nord que du sud. A l’échelle mondiale, la SEP touche environ 1,2 million de personnes ; en Suisse, il est
estimé qu’environ 10 000 personnes
en sont atteintes (prévalence : 110/
100 000 ; incidence : 2-4/100 000)2.
Tableau clinique
Il existe trois formes cliniques de
SEP : forme rémittente, forme progressive d’emblée et forme secondairement progressive. Plus de
80 % des personnes atteintes de
SEP présentent des poussées au
début de la maladie. Une poussée
se définit comme un épisode de
troubles neurologiques, caractérisé
par la survenue de nouveaux symptômes ou la dégradation de troubles
existants, qui persistent durant au
moins 24 heures. Des dégradations
temporaires du tableau clinique,
qui ne devraient toutefois pas être
considérées comme des poussées,
s’observent également dans la SEP,
suite à des fluctuations de la température corporelle (phénomène
d’Uhthoff) et/ou à des affections
fébriles, des traumatismes, un
stress émotionnel ou une fatigue
excessive. Environ 80 % des formes
rémittentes initiales évoluent vers la
forme secondairement progressive
après 10-15 ans en moyenne. Environ 10-15 % des patients souffrent
d’emblée d’une forme plus ou moins
progressive. Dans l’ensemble, 80 %
des patients présentent d’abord des
symptômes aigus-subaigus (névrite
optique, déficits du tronc cérébral ou
symptômes spinaux)3, semblables à
ceux observés dans la SEP, qui sont
appelés « syndrome clinique isolé ».
Si ces symptômes s’accompagnent
d’altérations visibles à l’imagerie
par résonance magnétique (IRM), le
risque d’une deuxième poussée au
cours des 20 années suivantes est
de 80 %4. Parmi les autres facteurs
Sommaire
Thème principal : Sclérose en plaques
Tableau clinique.........................................................................................1
Diagnostic..................................................................................................2
Traitements de fond de la SEP..................................................................2
Symptômes typiques et traitement symptomatique...............................3
Chères lectrices, chers lecteurs,
La sclérose en plaques (SEP) est
une maladie hétérogène : la SEP
récurrente rémittente (SEP-RR) se
caractérise par le développement de
lésions inflammatoires intermittentes dans le système nerveux central
(SNC), alors que dans la SEP de forme secondaire progressive (SEP-SP)
il y a une progression des déficits
neurologiques en dehors des poussées, résultant avant tout d’un phénomène neurodégénératif. Le traitement de la SEP doit ainsi viser deux
problèmes importants : la prévention
d’inflammations aiguës, toxiques à la
fois pour la myéline et pour l’axone,
et la prévention d’une transformation de la forme RR vers une SEP-SP
responsable d’une progression irréversible des déficits neurologiques.
Dr Claudio Gobbi
PD Dr Myriam Schluep
Dr Guido Schwegler
pronostiques défavorables (signification limitée) figurent : succession rapide de poussées au cours
de la 1ère année, régression incomplète des poussées, symptômes
moteurs précoces, âge avancé au
Auteurs de ce numéro :
Dr Claudio Gobbi, Neurocentro della Svizzera
Italiana, Ente Ospedaliero Cantonale; PD Dr
Myriam Schluep, Unité de neuroimmunologie
& sclérose en plaques, Service de neurologie,
Département des neurosciences cliniques, CHUV
Lausanne; Dr Guido Schwegler, Neurologische
Klinik, Kantonsspital Aarau
2
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début de la maladie, courte durée
jusqu’à l’atteinte d’un degré de handicap significatif (EDSS > 4)5.
Diagnostic
Le diagnostic repose sur la mise en
évidence de symptômes attribuables
à des atteintes de plusieurs zones
distinctes du SNC (dissémination
spatiale) et d’au moins deux pous-
sées (ou d’une progression d’emblée
sur plus d’un an) dans le temps (dissémination temporelle), après avoir
formellement exclu les autres diagnostics différentiels. Les nouveaux
critères de Mc Donald6,7 constituent
un guide diagnostique, qui permet
au médecin traitant de diagnostiquer
une SEP plus tôt, mieux et avec une
plus grande fiabilité. Parallèlement
Tableau 1
au concept de dissémination spatiale et temporelle, l’intégration de
l’IRM dans le processus diagnostique établi revêt une importance
majeure. Sur le plan pratique, les
examens paracliniques (IRM, potentiels évoqués, bandes oligoclonales
dans le liquide céphalo-rachidien)
permettent de confirmer la dissémination dans le temps et dans l’espace (cf. Tableau 1).
Critères diagnostiques de la sclérose en plaques (critères de Mc Donald révisés, 20056,7)
Poussées
Examen clinique
Eléments complémentaires requis pour le diagnostic
≥2
≥ 2 lésions
Aucun ; exclusion formelle d'autres pathologies par le neurologue
≥2
1 lésion
Dissémination spatiale à l'IRM
ou
Analyse du liquide céphalo-rachidien positive & ≥ 2 lésions à l'IRM ou
Attente d'une nouvelle poussée clinique dans un site différent
1
≥ 2 lésions
Dissémination temporelle à l'IRM
ou
2ème poussée clinique
1
1 lésion
Dissémination spatiale à l'IRM
ou
Analyse du liquide céphalo-rachidien positive & ≥ 2 lésions à l'IRM
ET
Dissémination temporelle à l'IRM ou 2ème poussée clinique
0
(progression insidieuse dès le début)
≥ 1 lésion
Progression constante sur 1 an (établie de manière rétrospective ou prospective)
ET
2 des 3 critères suivants :
- IRM cérébrale positive (9 lésions T2 ou ≥ 4 lésions T2 avec potentiels évoqués visuels positifs)
- IRM médullaire positive (≥ 2 lésions focales T2)
- Analyse du liquide céphalo-rachidien positive
Mise en évidence d'une dissémination spatiale au moyen de l'IRM
Mise en évidence d'une dissémination temporelle au moyen de l'IRM
3 ou 4 des critères suivants :
•Lésion Gd+, dont la localisation diffère du site de la poussée, visible à
l'IRM réalisée ≥ 3 mois après la 1ère poussée clinique ou
•Détection d'une nouvelle lésion T2 à un temps quelconque ; comparaison avec une IRM de référence réalisée au moins 30 jours après la
1ère poussée clinique
•1 lésion Gd+ (cérébrale ou médullaire) ou 9 lésions T2 hyperintenses,
en l'absence de lésion Gd+
• ≥ 1 lésion infratentorielle ou médullaire
• ≥ 1 lésion juxta-corticale
• ≥ 3 lésions périventriculaires
Remarque : Les lésions médullaires peuvent être comptabilisées avec
les lésions cérébrales pour atteindre le nombre nécessaire de lésions T2.
Définition d'une analyse du liquide céphalo-rachidien positive
Définition d'un examen des potentiels évoqués visuels positif
Présence de bandes oligoclonales d'IgG dans le liquide céphalo-rachidien ou
index IgG augmenté
Potentiels évoqués visuels retardés, avec toutefois une onde P100 bien
reconnaissable
IRM = imagerie par résonance magnétique nucléaire
Traitements de fond de
la SEP : standard actuel
et de demain8
Les traitements de fond actuellement disponibles agissent sur les
mécanismes autoimmuns et ont par
ce biais un effet positif non seulement sur la démyélinisation mais
aussi sur l’atteinte de l’axone. Cette
protection partielle n’entre en jeu
que dans la phase inflammatoire de
la SEP, c’est-à-dire lorsqu’il existe
des poussées cliniques soit la SEPRR et la SEP-SP avec poussées résiduelles ou avec une progression
récente des troubles neurologiques.
1. Les traitements utilisés en première intention sont à l’heure
actuelle les immunomodulateurs
(interféron(IFN)-β 1a [Avonex®,
Rebif®] et 1b [Betaferon®], acétate
de glatiramère [Copaxone®]) qui
ont surtout un effet sur les mécanismes inflammatoires de la SEP.
3
10.3
Des résultats récents ont encore
conforté l’intérêt d’instaurer un tel
traitement précocement. En effet,
leur administration après une première poussée (donc lorsque la
SEP est possible) réduit le risque
de confirmer le diagnostic de SEP
par l’apparition d’une deuxième
poussée clinique et par détection des nouvelles inflammations
infracliniques en IRM. Cependant, l’importance du bénéfice à
long terme sur l’évolution de la
SEP des médicaments introduits
très précocement reste ouverte.
En pratique clinique, l’efficacité
de ces immunomodulateurs est
évaluée avant tout neurologiquement (survenue de nouvelles
poussées, progression du handicap neurologique mesuré selon
l’échelle EDSS) et l’examen IRM
est utilisé comme adjuvant.
2. Le blocage de la migration des
lymphocytes T activés à travers
la barrière hémato-encéphalique
dans le SNC est une approche thérapeutique attractive dans la SEP.
Le natalizumab (Tysabri®) en est
un premier exemple prometteur. Il
s’agit d’un anticorps humanisé dirigé contre les α4 intégrines (α4β1 et
α4β7). Testé dans la SEP rémittente
et comparé à un placebo, il réduit
le taux annuel de poussées de
68 %. Le développement de cas de
leucoencéphalopathie multifocale
progressive (LEMP), soit une maladie démyélinisante du SNC sévère
causée par une réactivation du
polyomavirus JC en cas d’immunosuppression, souligne la nécessité
d’un suivi thérapeutique sérieux.
A savoir qu’au 6 avril 2010, 46
cas de LEMP sur 64 000 patients
traités ont été confirmés dans le
monde ; le risque global est ainsi
estimé à 0.67 pour 1 000 patients,
avec semble-t-il une augmentation
de ce risque dès la 24ème infusion.
Plusieurs hypothèses ont été formulées pour tenter d’expliquer les
mécanismes par lesquels le natalizumab augmenterait le risque de
LEMP. Ces hypothèses impliquent
une baisse de la surveillance immune du SNC ou encore la réac-
tivation du virus JC en périphérie.
Des guidelines pour les praticiens
prescrivant ce médicament ont
été publiés et le natalizumab est
accepté en monothérapie comme
traitement de deuxième intention
dans la SEP-RR et en première intention lors de SEP-RR hautement
active. Son application demande
une surveillance très stricte et le
suivi des recommandations édictées dans les différents pays.
3. Un nouvel immunomodulateur,
le FTY720 (fingolimod) oral, est
un modulateur du récepteur de la
sphingosine 1-phosphate (S1P) exprimé à la surface des lymphocytes
et des cellules neurales. Le fingolimod induit une internalisation de
ce récepteur impliqué dans la régulation de la migration des lymphocytes, qui sont dans l’incapacité de
migrer hors des ganglions lymphatiques. Ainsi séquestrée, une majorité de lymphocytes ne recirculeront pas vers le SNC. Les résultats
de deux tests thérapeutiques de
phase III, dans la SEP-RR, viennent
d’être publiés et montrent un effet
anti-inflammatoire clinique (réduction relative du risque de poussées
annuel, respectivement pour les
doses de 0.5 mg et 1.25 mg, de
54 % et 60 % par rapport au placebo et de 52 % et 38 % par rapport à une thérapie d’interféron-β
1a 30 μg par semaine) et en IRM
convaincant9.
4. La cladribine orale vient de
donner elle aussi des résultats
prometteurs dans la SEP-RR10.
L’accumulation intracellulaire de
son métabolite actif, la 2-chloro-
deoxyadenosine triphosphate, induit une inhibition de synthèse
et réparation du DNA et une
apoptose. Les lymphocytes en
sont préférentiellement la cible,
provocant une diminution rapide
et persistante des lymphocytes T
CD4+ et CD8+ ainsi que des lymphocytes B. La cladribine permet
de réduire la composante inflammatoire de la SEP (réduction relative du risque de poussées annuel
de 54.5 % à 57.6 % pour les doses
respectives de 5.25 mg et 3.5 mg
par kg par rapport au placebo) et
l’activité en IRM de manière comparable au fingolimod. Tout comme le fingolimod, la cladribine
n’est pas encore enregistrée.
Le développement de molécules
orales ouvre une nouvelle ère dans
le traitement de la SEP avec, à la
clé, la recherche d’une amélioration
de l’efficacité thérapeutique et une
simplification de l’administration. Le
profil de sécurité devra toutefois être
confirmé durant le suivi post-marketing, qui devra permettre de définir la
tolérance à moyen voire long terme.
Symptômes typiques et
traitement symptomatique
D’une certaine manière, le traitement
symptomatique des manifestations
de la SEP est utilisé lorsque le traitement de fond a échoué et que des
limitations fonctionnelles, voire des
handicaps, ont fait leur apparition.
Les symptômes suivants sont les plus
fréquents dans les grands services de
soins ambulatoires :
Diagramme: Diagnostic/traitement de la vessie hyperactive neurogène en cas de SEP
Impériosité
Fréquence des mictions ↑
> 100 ml
(à plusieurs reprises)
Infection des voies urinaires ?
Mesure de l’urine résiduelle
< 100 ml
Poser un cathéter à sens
unique
non faisable
Envisager un cathéter
sus-pubien
Antimuscariniques
Detrusitol SR, Spasmo Urgenin
…
4
• Troubles vésicaux, le plus souvent de type vessie hyperactive
• Constipation
• Troubles de la fonction sexuelle
• Epuisement
• Parésie spastique
• Ataxie cinétique (tronc et membres)
• Dépression
• Déclin cognitif
10.3
fréquentes. La survenue d’une in­
fection urinaire fébrile est souvent
la cause d’une dégradation aiguë
des symptômes de la SEP, pouvant
ainsi simuler une poussée.
Pour les trois symptômes suivants,
l’initiation d’un traitement est souvent utile :
Epuisement : L’épuisement désigne
un état de fatigue extrême, de
manque d’énergie, d’exténuation
et d’éreintement. De nombreux patients atteints de SEP en souffrent,
même à des stades précoces de la
maladie. Parfois, une dépression
vient se greffer à l’épuisement. Le
traitement est souvent vain. Des
pauses fréquentes et une réduction
de la charge de travail peuvent être
utiles.
Troubles vésicaux (cf. diagramme
p. 3): La vessie hyperactive, manifestation typique dans la SEP, est à
l’origine d’une fréquence mictionnelle accrue et d’une impériosité
mictionnelle souvent pénible. La
vie sociale des personnes touchées
est fortement perturbée, même en
l’absence d’incontinence. A l’impériosité s’ajoute souvent une vidange
vésicale incomplète, donnant lieu à
des infections des voies urinaires
Spasticité : La spasticité ne nécessite pas toujours de traitement. La
stabilisation des articulations permet souvent d’améliorer la mobilité.
Dans ces cas, le traitement médicamenteux de la spasticité met au
grand jour les parésies et expose à
un risque de chute. Il convient de
signaler que les infections urinaires,
les ulcères et les petites blessures au
niveau des jambes peuvent considérablement aggraver la spasticité.
Parmi ces symptômes, le déclin cognitif et l’ataxie parviennent rarement à être contrôlés.
Tableau 2: Symptômes et traitement
Spasticité
1. Physiothérapie (régulière)
2. Baclofène (Liorésal®) : dose initiale de 2
x 5 mg, avec augmentation progressive
jusqu’à une dose maximale de 80 mg/j,
répartie en trois prises
3. Tizanidine (Sirdalud®)
Epuisement
1. Modifications du mode de vie
2. SSRI
3. Modafinil (Modasomil®) 2 x 100 mg,
éventuellement 2 x 200 mg
4. 4-aminopyridine 20-30 mg/j
5. Amantadine (PK-Merz®)
Tremblement intentionnel
1. Clonazépam (Rivotril®) : dose initiale de
2 x 0,25 mg, avec augmentation jusqu’à
une dose maximale de 3 mg/j,
en fonction des effets indésirables
2. Propanolol (Inderal®)
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Littérature: www.neurology.ch
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Références : www.neurology.ch
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Pr Dr C. Bassetti, Pr Dr Ch. Hess, Pr Dr L. Kappos,
Dr P. Myers, Pr Dr A. Schnider, Dr M. Wiederkehr ;
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Edition n° 3, vol. 5, juin 2010