1 ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Herceptin 150 mg
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant
de classe IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois,
CHO) en continu. La solution reconstituée d’Herceptin contient 21 mg/ml de trastuzumab.
Pour les excipients, voir 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Herceptin est une poudre lyophilisée blanche à jaune pâle.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, avec surexpression
tumorale de HER2 :
a) en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au
moins inclure une anthracycline et une taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas
aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à
l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.
b) en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour
leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être
envisagé.
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs présentent une
surexpression de HER2 classée 3+ par immunohistochimie (voir 4.4 Mises en garde spéciales
et précautions particulières d'emploi et 5.1 Propriétés pharmacodynamiques).
4.2
Posologie et mode d’administration
Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement par Herceptin
(Voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et 5.1 Propriétés
pharmacodynamiques). Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans
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l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir 4.4 Mises en garde spéciales et
précautions particulières d'emploi).
Les doses de charge et les doses ultérieures indiquées ci-après sont recommandées, aussi bien
en monothérapie qu’en association avec le paclitaxel.
Dose de charge
La dose de charge initiale d’Herceptin préconisée est de 4 mg/kg de poids corporel.
Doses suivantes
La dose hebdomadaire d’Herceptin recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel, et débute
une semaine après l’administration de la dose de charge.
Méthode d’administration
Herceptin est administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être
surveillés pendant six heures au moins suivant le début de la première perfusion et deux
heures après le début des perfusions ultérieures pour des symptômes tels que: fièvre et
frissons, ou autres symptômes liés à la perfusion (voir 4.4 Mises en garde spéciales et
précautions particulières d'emploi et 4.8 Effets indésirables). L’interruption de la perfusion
peut aider à contrôler ces symptômes ; la perfusion peut être reprise après disparition des
symptômes.
Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en
perfusion de 30 minutes. Un équipement d'urgence doit être immédiatement disponible.
Le produit ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.
Se référer au paragraphe 6.6 pour les instructions d’utilisation et de manipulation.
Administration en association avec le paclitaxel
Le paclitaxel peut être administré le lendemain de la première dose d'Herceptin (voir le
résumé des caractéristiques du paclitaxel) ou immédiatement après les doses suivantes
d'Herceptin, si la dose précédente d’Herceptin a été bien tolérée.
Durée du traitement
Herceptin doit être administré jusqu’à la progression de la maladie.
Réduction des doses
Aucune réduction de la dose d’Herceptin n’a été effectuée lors des essais cliniques. Les
patients peuvent poursuivre le traitement par Herceptin au cours des périodes de
myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie. Se référer au résumé des
caractéristiques du produit pour la réduction ou le report de la dose du paclitaxel.
Populations particulières de patients
Des données cliniques montrent que l’élimination d’Herceptin n’est pas modifiée par l’âge ni
la créatininémie (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Dans les essais cliniques, aucune
réduction des doses d’Herceptin n’a été pratiquée chez les patients âgés. Aucune étude
pharmacocinétique spécifique n’a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une
insuffisance hépatique ou rénale.
3
Utilisation chez l’enfant
La tolérance et l’efficacité d’Herceptin n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18
ans.
4.3
Contre-indications
Patients avec une hypersensibilité connue au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des
excipients.
Patients présentant une dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au
stade avancé de la maladie ou oxygénodépendants.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
L’étude de la surexpression de HER2 doit être effectuée dans un laboratoire spécialisé
pouvant garantir la validation adéquate des procédures d’analyses (voir 5.1 Propriétés
pharmacodynamiques).
L'utilisation d'Herceptin et d'anthracyclines en combinaison a été associée à un risque
important de cardiotoxicité. Herceptin et anthracyclines ne doivent pas être utilisés en
association actuellement en dehors d'essais cliniques contrôlés avec évaluation et surveillance
de la fonction cardiaque.
Des réactions indésirables graves incluant des réactions liées à la perfusion, hypersensibilité,
réactions de type allergique et manifestations pulmonaires ont été observées chez les patients
traités par Herceptin. Les patients présentant une dyspnée de repos en rapport avec des
complications liées à l'état avancé de leur maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent
présenter un risque accru de réactions fatales liées à la perfusion. Ces réactions sévères ont été
habituellement observées lors de la première perfusion d'Herceptin et sont généralement
survenues pendant ou immédiatement après la perfusion. Chez certains patients, les
symptômes se sont progressivement aggravés et ont conduit à d'autres complications
pulmonaires. Une amélioration initiale suivie d'une aggravation de l'état clinique ainsi que des
réactions tardives avec rapide détérioration clinique ont été également rapportées. Des cas
d'évolution fatale sont survenus dans les heures et jusqu'à une semaine après la perfusion.
Exceptionnellement, les symptômes liés à la perfusion ou les symptômes pulmonaires sont
survenus chez les patients plus de six heures après l'administration d'Herceptin. Les patients
doivent être avertis de cette possibilité de survenue tardive et il doit leur être recommandé de
contacter leur médecin, si ces symptômes apparaissent.
Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité
Des réactions indésirables graves liées à la perfusion d'Herceptin ont été rarement rapportées
et incluent : dyspnée, hypotension, râles sibilants, bronchospasme, tachycardie, désaturation
en oxygène, réactions anaphylactiques, détresse respiratoire, urticaire et angio-œdème (4.8
Effets indésirables). La majorité de ces événements sont survenus dans les 2h30 après le début
de la perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, l'administration d’Herceptin doit
être interrompue, et le patient doit être surveillé jusqu’à régression complète des symptômes
(voir 4.2 Posologie et mode d'administration). Chez la majorité des patients, la résolution des
symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Des
réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels
que l’oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces
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réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de
repos en relation avec un stade avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent
présenter un risque accru de réaction fatale liée à la perfusion. De ce fait, ces patients ne
doivent pas être traités par Herceptin (voir 4.3 Contre-indications).
Evénements pulmonaires
Dyspnée, bronchospasme, asthme et hypoxie peuvent survenir et font partie des réactions liées
à la perfusion. Ces réactions se produisent le plus souvent lors de la première perfusion et leur
sévérité diminue lors des perfusions ultérieures. Des réactions graves ont été traitées
favorablement à l'aide de traitements symptomatiques tels que l'oxygénothérapie, les bétamimétiques et les corticostéroïdes. Des cas isolés d'infiltrats pulmonaires, pneumopathie,
épanchement pleural, détresse respiratoire, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire
ont été rapportés (voir 4.8 Effets indésirables). Un syndrome de détresse respiratoire de
l'adulte (SDRA) d'issue fatale a rarement été observé. Les patients ayant une dyspnée de repos
en relation avec des complications liées au stade avancé de la maladie et des facteurs de comorbidité peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces
patients ne doivent pas recevoir ce produit (voir 4.3 Contre-indications).
Cardiotoxicité
Une insuffisance cardiaque (classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) a été
observée chez les patients recevant Herceptin seul ou en association avec le paclitaxel après
administration d’une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou
épirubicine). Cette insuffisance cardiaque peut être modérée à sévère et voire même d'issue
fatale (voir 4.8 Effets indésirables).
Les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, des antécédents
d’hypertension ou une coronaropathie documentée doivent être traités avec précaution. Les
patients susceptibles d’être traités par Herceptin, en particulier ceux déjà exposés aux
anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque
initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme, et/ou
scintigraphie cardiaque (MUGA). Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit
être effectuée avant d'entreprendre un traitement par Herceptin. La surveillance de la fonction
cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple tous les trois mois). La
surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement
cardiaque. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique
peuvent faire l’objet de contrôles plus fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les
patients montrent une diminution persistante de leur fonction ventriculaire gauche, mais
restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l’interruption du traitement, si le
bénéfice clinique du traitement par Herceptin n’a pas été observé.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par Herceptin, elle
doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour cette pathologie. Chez les
patients développant une insuffisance cardiaque cliniquement significative, l'interruption du
traitement par Herceptin doit être sérieusement envisagée, sauf si les effets bénéfiques
potentiels pour le patient sont supérieurs aux risques encourus.
Sur la plan de la tolérance, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par
Herceptin chez les patients présentant une cardiotoxicité n’a pas été étudié de manière
prospective. Cependant, la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque
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dans les études pivotales ont montré une amélioration avec un traitement médical standard.
Celui-ci comportait des diurétiques, des digitaliques et/ou des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et
chez lesquels le traitement par Herceptin s’avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur
traitement hebdomadaire d’Herceptin sans événements cardiaques supplémentaires.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Aucune étude d’interactions n’a été spécifiquement menée avec Herceptin chez l’homme. Le
risque d'apparition d'interactions avec les traitements concomitants ne peut pas être exclu.
4.6
Grossesse et allaitement
Grossesse
Des études destinées à évaluer les effets d’Herceptin sur la reproduction ont été menées chez
le singe cynomolgus en utilisant des doses jusqu’à 25 fois supérieures à la dose d’entretien
hebdomadaire de 2 mg/kg préconisée chez l’homme. Ces études n’ont révélé aucun signe
d’altération de la fertilité, ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du
trastuzumab durant les périodes initiale (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardive (du 120e
au 150e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si l’administration
d’Herceptin chez la femme enceinte peut être responsable de dommages fœtaux ou si elle a
des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de
reproduction menées chez l’animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez
l’homme, l’administration d’Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les
cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus.
Allaitement
Une étude menée chez des femelles cynomolgus allaitantes et utilisant des doses d’Herceptin
25 fois supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg préconisée en clinique, a
démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel. La présence de trastuzumab dans le
sérum des bébés singes n’a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou
leur développement entre la naissance et l’âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du
trastuzumab dans le lait maternel n’est pas connu. Etant donné que, dans l’espèce humaine,
les IgG passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n’est pas
connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par Herceptin et les 6 mois qui
suivent la dernière administration.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude des effets d’Herceptin sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines n'a été conduite. Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes
liés à la perfusion, ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines
jusqu'à disparition de ces symptômes.
4.8
Effets indésirables
Les données concernant les effets indésirables reflètent l’expérience acquise au cours des
essais cliniques et depuis la mise sur le marché lors de l’administration d’Herceptin selon le
6
schéma thérapeutique recommandé, soit en monothérapie, soit en association avec le
paclitaxel.
Les patients ont reçu Herceptin en monothérapie ou en association avec le paclitaxel dans les
deux études pivotales. Les réactions indésirables les plus fréquentes sont les symptômes liés à
la perfusion, tels que fièvre et frissons, survenant généralement après la première perfusion
d'Herceptin.
Les réactions indésirables attribuées à Herceptin chez ≥ 10 % des patients dans les deux
études cliniques pivotales étaient les suivantes :
Ensemble de
l’organisme :
douleur abdominale, asthénie, douleur thoracique, frissons, fièvre,
céphalées, douleurs
Appareil digestif : diarrhée, nausées, vomissements
Système musculo- arthralgie, myalgie
squelettique :
Peau et annexes : Exanthème
Les réactions indésirables attribuées à Herceptin chez > 1 % et < 10 % des patients dans les
deux essais cliniques majeurs étaient les suivantes :
Ensemble de
l’organisme :
syndrome pseudo-grippal, dorsalgies, infection, cervicalgie, malaise,
réaction allergique, mastite, perte de poids
Appareil cardiovasculaire :
Vasodilatation, tachycardie, hypotension, insuffisance cardiaque,
myocardiopathie, palpitations
Appareil digestif :
anorexie, constipation, dyspepsie, sensibilité du foie à la palpation,
sécheresse buccale, affections rectales (hémorroïdes)
Organes
hématopoïétiques :
Troubles
métaboliques :
Système musculosquelettique :
Système nerveux :
Leucopénie, ecchymose
oedème périphérique, œdème
douleurs osseuses, crampes dans les membres inférieurs, arthrite
anxiété, dépression, étourdissements, insomnie, paresthésie,
somnolence, hypertonie, neuropathie, tremblements
Système
respiratoire :
asthme, aggravation de la toux, dyspnée, épistaxis, troubles
pulmonaires, pharyngite, rhinite, sinusite
Système génitourinaire :
Peau et annexes :
infection urinaire
prurit, sueurs, troubles unguéaux, sécheresse cutanée, alopécie, acné,
rash maculopapuleux
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Organe des sens :
Dysgueusie
Effets indésirables graves
Au moins un cas parmi les effets indésirables graves suivants est survenu chez au moins un
patient traité par Herceptin seul ou en association avec une chimiothérapie dans les essais
cliniques ou a été rapporté après commercialisation :
Ensemble de
l'organisme :
réaction allergique, réaction ou choc anaphylactique, angio-œdème,
ataxie, septicémie, frissons et fièvre, asthénie, fièvre, tremblements,
céphalée, parésie, douleur thoracique, fatigue, symptômes liés à la
perfusion, œdème périphérique, douleur osseuse, coma, méningite,
œdème cérébral, pensées anormales, progression de la néoplasie
Appareil
cardiovasculaire :
Cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive, aggravation
d’une insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction
d’éjection, hypotension, épanchement péricardique, bradycardie,
troubles cérébrovasculaires, insuffisance cardiaque, choc
cardiogénique, péricardite
Appareil digestif :
hépatite, douleur à la palpation du foie, diarrhée, nausées et
vomissements, pancréatite, insuffisance hépatique, ictère
Organes
hématopoïétiques :
leucémie, neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie, anémie,
diminution du taux de prothrombine
Métabolisme :
Hyperkaliémie
Système musculosquelettique :
Système nerveux :
myalgie
Dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique
Rein :
Glomérulonéphrite membraneuse, insuffisance rénale
Appareil
respiratoire :
Bronchospasme, détresse respiratoire, œdème aigu du poumon,
insuffisance respiratoire, dyspnée, hypoxie, œdème laryngé, détresse
respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte,
respiration de Cheyne-Stokes, infiltrats pulmonaires, pneumopathie
Peau et annexes :
rash cutané, dermatite, urticaire
Organe des sens :
œdème papillaire, larmoiement anormal, hémorragie rétinienne, surdité
Symptômes liés à la perfusion
Lors de la première perfusion d’Herceptin, frissons et/ou fièvre sont fréquemment rapportés
chez les patients. D'autres signes et/ou symptômes tels que nausées, vomissements, douleur,
tremblements, céphalées, toux, étourdissements, rash cutané et asthénie peuvent être
également observés. Ces symptômes sont souvent d’intensité légère à modérée, et surviennent
de façon peu fréquente lors des perfusions ultérieures d’Herceptin. Ces symptômes peuvent
être traités par des analgésiques/antipyrétiques comme la péthidine ou le paracétamol, ou un
antihistaminique comme la diphénhydramine (voir 4.2 Posologie et mode d'administration).
Quelques réactions indésirables liées à la perfusion d’Herceptin telles que : dyspnée,
hypotension, râles sibilants, bronchospasme, tachycardie, désaturation en oxygène et détresse
8
respiratoire peuvent être graves et potentiellement fatales (voir 4.4 Mises en garde spéciales et
précautions particulières d'emploi).
Réactions de type allergique et d'hypersensibilité
De rares réactions allergiques, réaction et choc anaphylactique, urticaire et angio-oedème ont
été rapportées lors de la première perfusion. Chez plus d'un tiers de ces patients, la reintroduction a été négative et le traitement par Herceptin a pu être poursuivi. Certaines de ces
réactions peuvent être graves et potentiellement fatales (voir 4.4 Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi particulières).
Evénements pulmonaires graves
Des cas isolés d'infiltrats pulmonaires, pneumopathie, épanchement pleural, détresse
respiratoire, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire ont été rarement rapportés.
Un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte (SDRA) d'issue fatale a été rarement
observé (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).
Toxicité cardiaque
Une réduction de la fraction d'éjection, des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, tels
que dyspnée, orthopnée, aggravation de la toux, oedème pulmonaire et galop S3 ont été
observés chez des patients sous Herceptin (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions
particulières d'emploi).
L’incidence des événements indésirables cardiaques issue de l’analyse rétrospective des
données de l’étude du traitement en association (Herceptin plus paclitaxel [H + P] contre
paclitaxel seul [P seul]) et de l'étude en monothérapie avec Herceptin (H seul) est indiquée
dans le tableau suivant :
Incidence des événements indésirables cardiaques ; n, % [intervalle de confiance à 95 %]
Insuffisance cardiaque
symptomatique
Evénements
indésirables d'origine
cardiaque autre qu’une
insuffisance cardiaque
P+H
n = 91
8, 8,8 %
[3,9 - 16,6]
P seul
n = 95
4, 4,2 %
[1,2 - 10,4]
H seul
n = 213
18, 8,5 %
[5,1 - 13,0]
4, 4,4 %
[1,2 - 10,9]
7, 7,4 %
[3,0 - 14,6]
7, 3,3 %
[1,3 - 6,7]
Toxicité hématologique
Une toxicité hématologique a été observée de façon peu fréquente après l'administration
d'Herceptin seul, des cas de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie de grade III (OMS) ont
été observés chez < 1 % des patients. Aucune toxicité de grade IV (OMS) n'a été signalée.
Il y a une augmentation de la toxicité hématologique de grade III ou IV (OMS) chez les
patients traités par l’association Herceptin et paclitaxel par rapport aux patients recevant
paclitaxel seul (34% versus 21%). Ceci pourrait être la conséquence d'une exposition au
paclitaxel plus longue dans le bras Herceptin + paclitaxel, le délai avant progression de la
9
maladie étant allongé dans ce groupe comparé au groupe traité par paclitaxel seul (cf. 5.1
Propriétés pharmacodymamiques, données cliniques).
Toxicité hépatique et rénale.
Une toxicité hépatique de grade III ou IV (OMS ) a été observée chez 12 % des patients après
l’administration d'Herceptin en monothérapie. Cette toxicité était associée à la progression de
la maladie au niveau hépatique chez 60 % de ces patients. Les patients traités par Herceptin et
paclitaxel ont présenté moins fréquemment de toxicité hépatique de grade III ou IV (OMS)
que les patients recevant paclitaxel (7% comparé à 15%). Aucune toxicité rénale de grade III
ou IV (OMS) n’a été observée chez les patients traités par Herceptin.
Diarrhées
Des diarrhées ont été rapportées chez 27 % des patients traités par Herceptin en monothérapie.
Une augmentation de l’incidence des diarrhées, d'intensité essentiellement légère à modérée, a
également été observée chez les patients traités par Herceptin en association avec le
paclitaxel, comparativement à ceux ayant reçu le paclitaxel seul.
Infections
Une incidence accrue d’infections a été observée essentiellement chez les patients traités par
Herceptin associé au paclitaxel, comparativement à ceux traités par le paclitaxel seul. Ces
infections ont été principalement des infections des voies aériennes supérieures d'expression
cliniquement mineure ou des infections sur cathéter.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été observé lors des essais cliniques menés chez l’homme. Dans
les essais cliniques, aucune dose unique d'Herceptin seul n'a dépassé 10 mg/kg. Jusqu'à cette
dose, le produit a été bien toléré.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique code ATC : L01XC03
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé
contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une
surexpression de HER2 s’observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Des études
montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients dont les tumeurs
surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas cette
surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la
circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Des études in vitro et chez l’animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des
cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant
médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi
que l’ADCC du trastuzumab s’exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses
surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
10
Détection de la surexpression de HER2
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2. La
surexpression HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments
tumoraux fixés (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).
Les patients pourront bénéficier du traitement par Herceptin, s'ils présentent une forte
surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans
un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d’analyses.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est la
suivante :
Score
d’intensité de
coloration
0
1+
2+
3+
Coloration
Évaluation de la
surexpression de
HER2
Aucune coloration n’est observée ou la coloration Négatif
de la membrane est observée dans moins de 10 %
des cellules tumorales
Une coloration faible ou à peine perceptible de la Négatif
membrane est observée dans plus de 10 % des
cellules tumorales. Les cellules ne sont colorées
que sur une partie de leur membrane.
Une coloration faible à modérée de toute la
Surexpression faible à
membrane est observée dans plus de 10 % des
modérée
cellules tumorales
Une coloration modérée à forte de toute la Surexpression modérée
membrane est observée dans plus de 10 % des à forte
cellules tumorales
Données cliniques
Dans les essais cliniques Herceptin a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de
cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou
plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (H seul).
Herceptin a également été utilisé en association avec le paclitaxel chez les patients n’ayant
jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant
précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline ont été traités avec le
paclitaxel (175 mg/m2 par perfusion pendant 3 heures), avec (H + P) ou sans Herceptin (P
seul). Les patients pouvaient être traités par Herceptin jusqu’à progression de la maladie.
L'efficacité d'Herceptin en association avec la paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des
anthracyclines en adjuvant n'a pas été prouvée.
Efficacité chez les patients avec surexpression de HER2 (3+en immunohistochimie)
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'égibilité des patients
dans les essais cliniques était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies
tissulaires utilisant des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin
11
ont été utilisés comme fixateur des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été
conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou
3+ ont été inclus tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70 % des patients inclus
présentaient une surexpression côtée 3+. Les données suggèrent que les bénéfices ont été
supérieurs parmi les patients présentant une surexpression de HER2 (3+).
Les données d’efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association sont
résumées dans le tableau suivant :
Efficacité chez les patientes avec surexpression HER2 (3+ en immunohistochimie) : médiane
(IC à 95%)
Paramètre
Association
Monothérapie
H+P
P
n = 68
n = 77
Durée médiane de la
8,3
4,6
réponse (mois)
(7,3 - 8,8)
(3,7 - 7,4)
TTP médian
7,1
3,0
(mois)
(6,2 - 12,0)
(2,0 - 4,4)
Durée médiane de survie
24,8
17,9
(mois)
(18,6 - 33,7)
(11,2 - 23,8)
Taux de réponse (%)
49 %
17 %
(36 - 61)
(9 - 27)
TTP = Time To Progression (délai avant progression); “ ne ” indique
estimé ou n’a pas encore été atteint.
H
n = 172
9,1
(5,6 - 10,3)
3,2
(2,6 - 3,5)
16,4
(12,3 - ne)
18 %
(13 - 25)
qu’il n’a pas pu être
Immunogénicité
La production d’anticorps a été étudiée chez tous les patients des deux études pivotales, à
l'exception de deux. Des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez un patient qui ne
présentait pas de manifestations allergiques.
Sites de progression
Chez les patients inclus dans l’essai pivotal et traités pour un cancer métastatique du sein par
Herceptin et paclitaxel, les sites de progression de la maladie suivants ont été observés:
Site *
H+P
P seul
Valeur de p
(N= 87)
(N = 92)
%
%
Tout site
70,1
95,7
Abdomen
0
0
Os
17,2
16,3
0,986
Thorax
5,7
13,0
0,250
Foie
21,8
45,7
0,004
Poumon
16,1
18,5
0,915
Ganglion périphérique
3,4
6,5
0,643
Médiastin
4,6
2,2
0,667
SNC
12,6
6,5
0,377
Autre
4,6
9,8
0,410
12
* Les patients pouvaient présenter plusieurs sites de progression de la maladie
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les
patients recevant l’association Herceptin/paclitaxel. Chez les patients recevant Herceptin et
paclitaxel la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez
les patients sous paclitaxel seul.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du trastuzumab a été étudiée chez des patients atteints d’un cancer du
sein métastatique. Chez ces patients, l’administration hebdomadaire de 10, 50, 100, 250 et
500 mg de trastuzumab en perfusion intraveineuse de courte durée a mis en évidence une
pharmacocinétique dose-dépendante.
Demi-vie
Dans les essais cliniques où l’administration d’une dose de charge de 4 mg/kg de trastuzumab
était suivie de doses ultérieures hebdomadaires de 2 mg/kg, la demi-vie moyenne observée a
été de 5,8 jours (extrêmes = 1 à 32 jours). Une augmentation des demi-vies moyennes a été
observée lors de l’augmentation des doses administrées.
Concentration à l'équilibre et concentration maximale
Dans les essais cliniques de phase III, les concentrations moyennes de trastuzumab à
l'équilibre plasmatique ont été estimées à 53 µg/ml et les concentrations maximales
moyennes, après 8 semaines de traitement, à 100 µg/ml. Dans l'étude de phase III H0648g, la
courbe des concentrations sériques de trastuzumab entre les semaines 1 et 32 montre que les
concentrations minimales moyennes ont atteint un plateau entre la semaine 20 et la semaine
32.
Clairance
La clairance a diminué inversement à la dose. Dans les essais cliniques effectués avec une
dose de charge de 4 mg/kg de trastuzumab suivie d'une dose ultérieure hebdomadaire de 2
mg/kg, la clairance moyenne était de 5,15 ml/kg/jour.
L’influence des caractéristiques des patients (telles que l’âge ou la créatininémie) sur
l’élimination du trastuzumab a également été évaluée. Les données suggèrent que
l’élimination du trastuzumab n’est affectée dans aucun de ces groupes de patients (voir 4.2
Posologie et mode d’administration), cependant, le design des études n'était pas
spécifiquement conçu pour étudier l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique.
Volume de distribution
Dans toutes les études cliniques, le volume de distribution était voisin du volume sérique, soit
44 ml/kg.
Taux d'antigène circulant
Des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2
(antigène circulant) sont retrouvées dans le sérum de certains patients atteints de cancer
mammaire avec surexpression de HER2. La mesure du taux d'antigène circulant dans les
échantillons sériques initiaux a montré que 64 % (286/447) des patients avaient un taux
mesurable d'antigène circulant, qui allait jusqu'à 1880 ng/ml (médiane : 11 ng/ml). Les
13
patients dont les taux initiaux d'antigène circulant étaient les plus élevés avaient plus de
chances d'avoir de faibles concentrations sériques minimales de trastuzumab. Toutefois, en
administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant un fort taux d'antigène circulant
ont atteint les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab à la 6ème semaine et aucune
relation significative n'a été observée entre le taux initial d'antigène circulant et la réponse
clinique.
5.3
Données de sécurité précliniques
Il n’a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d’études
ayant duré jusqu’à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur
la tératogenèse, la fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage
transplacentaire. Herceptin n’est pas génotoxique. Une étude avec le tréhalose, un important
excipient entrant dans la composition du produit, n'a révélé aucune toxicité.
Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal en vue de déterminer le potentiel
carcinogène d’Herceptin ou d’évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Chlorhydrate de L-histidine,
L-histidine
Dihydrate d’α, α-tréhalose
Polysorbate 20
6.2
Incompatibilités
Ne pas diluer dans des solutions de glucose, car elles entraînent l’agrégation de la protéine.
Herceptin ne doit pas être mélangé ou dilué avec d’autres médicaments à l'exception de ceux
mentionnés au paragraphe 6.6.
6.3
Durée de conservation
2 ans
Après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables stérile, la solution
reconstituée est physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures à une température
comprise entre +2°C et +8°C. Toute solution restante doit être jetée.
Les solutions d’Herceptin pour perfusion sont physiquement et chimiquement stables dans des
poches de chlorure de polyvinyle ou de polyéthylène contenant du chlorure de sodium à 0,9 %
pendant 24 heures à une température n’excédant pas +30°C.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion d’Herceptin
doivent être utilisées immédiatement. Le produit ne doit pas être conservé après reconstitution
14
et dilution, sauf si ces opérations ont été effectuées sous conditions d’asepsie contrôlées et
validées. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les conditions et les durées de conservation
jusqu’à l’emploi sont sous la responsabilité de l’utilisateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver entre + 2°C et + 8°C.
La solution reconstituée ne doit pas être congelée.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon d’Herceptin:
Un flacon de 15 ml en verre transparent de type I, muni d’un bouchon élastomère butyl
recouvert d’un film de fluororésine.
Chaque boîte contient un flacon.
6.6
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Préparation en vue de l’administration
Opérer dans des conditions d’asepsie appropriées. Chaque flacon d’Herceptin doit être
reconstitué avec 7,2 ml d’eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute
reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée. Une solution à usage unique de 7,4 ml
est ainsi obtenue, contenant approximativement 21 mg/ml de trastuzumab à un pH d’environ
6,0. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150
mg figurant sur l’étiquette.
Herceptin doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation
excessive de mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée
d’Herceptin peut entraîner des difficultés pour prélever la quantité d’Herceptin du flacon.
Instructions pour la reconstitution :
1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement 7,2 ml d’eau pour préparations injectables
stérile dans le flacon d’Herceptin lyophilisé, en dirigeant le jet directement sur le lyophilisat.
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d’une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le
flacon au repos pendant environ 5 minutes. La solution d’Herceptin reconstituée est
transparente, incolore à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Le volume de solution nécessaire doit être calculé en fonction d’une dose de charge de 4 mg
de trastuzumab par kg de poids corporel, ou d’une dose hebdomadaire suivante de 2 mg de
trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume (ml) = Poids corporel (kg) x dose (4 mg/kg pour une dose de charge ou 2 mg/kg
pour une dose suivante)
21 (mg/ml, concentration de la solution reconstituée)
15
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon et introduit dans une poche à
perfusion contenant 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de
solution contenant du glucose (voir 6.2 Incompatibilités). La poche, doit être retournée
doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Les solutions à
usage parentéral doivent être contrôlées visuellement avant administration, à la recherche de
particules ou d’un changement de coloration. Une fois préparée, la perfusion doit être
administrée immédiatement. Si la dilution a été effectuée de façon aseptique, la solution peut
être conservée pendant 24 heures (à une température ≤ +30°C).
Il n’a été noté aucune incompatibilité entre Herceptin et les poches à perfusion en chlorure de
polyvinyle ou en polyéthylène.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Royaume-Uni
8.
NUMÉRO(S) AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MÉDICAMENTS
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
16
ANNEXE II
A. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE
FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS RELATIVES À L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
17
A.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE
LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Hoffmann-LaRoche AG,
Emil-Barell-Str. 1,
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Autorisation de fabrication délivrée le 16 août 1996 par le Regierungspräsidium, Tübingen,
Allemagne.
B.
CONDITIONS RELATIVES À L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des
Caractéristiques du Produit, 4,2).
18
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
[N.B.: les titres ombrés sont prévus pour aider les demandeurs à remplir le modèle; ils
devraient rester dans les annexes au cours de l'évaluation. En outre, ils ne devront pas
apparaître sur les matériaux d'emballage imprimés définitifs (maquettes/spécimens).]
19
A. ÉTIQUETAGE
20
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN
L’ABSENCE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT
PRIMAIRE
Carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Herceptin 150 mg
poudre pour solution à diluer pour perfusion
Trastuzumab
2.
COMPOSITIONS EN SUBSTANCES ACTIVES
Le flacon contient 150 mg de trastuzumab. Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer
contient 21 mg de trastuzumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Du chlorhydrate de L-histidine, de la L-histidine, du polysorbate 20 et du dihydrate d’α,αtréhalose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION, SI NÉCESSAIRE
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution
Lire attentivement la notice pour les instructions concernant la manipulation
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT
ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S)
8.
DATE DE PÉREMPTION
21
EXP :
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver entre + 2° C et + 8°C (au réfrigérateur)
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS
S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Royaume-Uni
12.
NUMÉRO(S) AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MÉDICAMENTS
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
22
MENTIONS DEVANT FIGURER À TITRE MINIMAL SUR LES PETITS
CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
Étiquette du flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET, SI NÉCESSAIRE, VOIE(S)
D’ADMINISTRATION
Herceptin 150 mg
poudre pour solution à diluer pour perfusion
Trastuzumab
Voie intraveineuse
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot :
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
23
B. NOTICE
24
NOTICE
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la lire à nouveau.
Si vous avez d'autres questions, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.
Dans cette notice:
1.
Qu'est-ce que Herceptin et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Informations nécessaires avant d'utiliser Herceptin
3.
Comment utiliser Herceptin ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Herceptin ?
[Dénomination du médicament]
Herceptin 150 mg
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
[Liste complète des substances actives et des excipients]
•
•
La substance active d’Herceptin est le trastuzumab. Chaque flacon d’Herceptin contient
150 mg de trastuzumab.
Les excipients sont : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, dihydrate d’α,α-tréhalose,
polysorbate 20.
[Nom et adresse du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et du titulaire de
l’autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent]
Nom du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7
3AY, Royaume-Uni
Nom du titulaire de l’autorisation de fabrication responsable de l’importation et de la
libération des lots :
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str.1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne
1.
QU'EST-CE QUE HERCEPTIN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ ?
[Forme pharmaceutique et contenu; classe pharmacothérapeutique]
Herceptin est destiné aux patients atteints d’un cancer du sein métastatique et dont la tumeur
surexprime HER2, récepteur 2 protéique du facteur de croissance épidermique humain. C'est
une protéine qui peut se trouver en grandes quantités à la surface de certaines cellules
cancéreuses, et qui stimule leur croissance. Le principe actif d’Herceptin est le trastuzumab,
un anticorps monoclonal humanisé. Les anticorps monoclonaux sont des protéines qui, dans
l’organisme, reconnaissent et se lient spécifiquement à d’autres protéines particulières
appelées antigènes. Le trastuzumab se lie sélectivement à l’antigène HER2, à la surface des
cellules de cancer du sein métastatique surexprimant HER2. Cette liaison arrête la croissance
de ces cellules.
25
Chaque boîte d’Herceptin contient un flacon. Ce flacon contient une poudre lyophilisée
blanche à jaune pâle pour une solution à diluer pour perfusion. La poudre lyophilisée doit être
reconstituée et diluée avant utilisation.
[Indications thérapeutiques]
Les médecins prescrivent Herceptin pour traiter des patients atteints d’un cancer du sein
métastatique et dont la tumeur surexprime HER2. Ce médicament est utilisé en monothérapie
dans les cas où d’autres traitements se sont révélés inefficaces. Il est également utilisé en
traitement initial du cancer du sein au stade métastatique en association avec une
chimiothérapie par le paclitaxel.
2.
INFORMATIONS NÉCESSAIRES AVANT D'UTILISER HERCEPTIN
[Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament]
[Contre-indications]
Ne pas utiliser Herceptin :
• si vous êtes hypersensible (allergique) au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des
autres composants
• si vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous
avez besoin d'un traitement par oxygène.
[Précautions d’emploi; mises en garde spéciales]
Prendre des précautions particulières avec Herceptin:
Si vous êtes traité par Herceptin, des réactions graves de type allergique, telles que fièvre,
symptômes pseudo-grippaux, œdème de la face et des lèvres, éruptions cutanées, difficultés
respiratoires, respiration sifflante, troubles du rythme cardiaque et baisse de la tension
artérielle peuvent survenir rarement. Ces effets surviennent principalement lors de la première
perfusion et pendant les premières heures suivant le début de l'administration. Par conséquent,
vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de la santé au moins six heures après
le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions
suivantes. Si vous développez une réaction, votre médecin vous administrera le traitement
approprié, et pourra interrompre ou arrêter la perfusion. Exceptionnellement, des patients
ayant déjà présenté de graves difficultés respiratoires avant le traitement peuvent décéder
lorsqu’ils reçoivent une perfusion d’Herceptin. Ces événements indésirables peuvent survenir
exceptionnellement plus de six heures après la perfusion. Dans certains cas, après avoir
ressenti une amélioration, certains symptômes peuvent s'aggraver secondairement. Si cela
vous arrive, contactez votre médecin immédiatement.
Votre médecin surveillera de très près votre traitement par Herceptin. Celui-ci peut, en effet,
perturber le fonctionnement de votre cœur. C’est pourquoi votre fonction cardiaque sera
surveillée avant et pendant le traitement par Herceptin. Si vous développez une insuffisance
cardiaque, votre médecin pourra être amené à interrompre le traitement par Herceptin.
Utilisation chez l’enfant et l'adolescent
Les informations disponibles à ce jour sont insuffisantes pour recommander l’utilisation
d’Herceptin chez l’enfant ou l'adolescent âgé de moins de 18 ans.
26
[Interactions avec les aliments et les boissons]
[Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement]
Grossesse
Avant d’entreprendre le traitement, vous devez signaler à votre médecin si vous êtes enceinte
ou susceptible de l’être, ou si vous avez l’intention de le devenir. Votre médecin discutera
avec vous des risques et bénéfices liés à l’administration d’Herceptin pendant la grossesse.
Allaitement
N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par Herceptin et pendant les 6 mois après la
dernière perfusion.
[Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines]
Conduite de véhicules et utilisation de machines:
L’effet d’Herceptin sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines n’est
pas connu. Néanmoins, si vous ressentez des symptômes tels que frissons et fièvre qui sont en
relation avec la perfusion (voir § 4. Effets indésirables éventuels), vous ne devez pas conduire
ou utiliser de machine, tant que ces symptômes n’ont pas disparu.
[Interaction avec d'autres médicaments]
Prise d'autres médicaments:
Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris
récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.
3.
COMMENT UTILISER HERCEPTIN
[Instructions pour un bon usage]
Dosage et fréquence d’administration
[Posologie]
Votre médecin vous prescrira la dose et le protocole de traitement adaptés à votre cas. La
dose d’Herceptin dépend de votre poids corporel. En fonction de votre réponse au traitement,
votre médecin déterminera avec vous le nombre de perfusions d’Herceptin que vous pourrez
recevoir.
Vous serez traité par Herceptin une fois par semaine.
Mode et voie d’administration
[Mode et/ou voie(s) d’administration]
Herceptin est administré en perfusion intraveineuse par un professionnel de santé. La
première dose est administrée en 90 minutes. Les doses suivantes peuvent être administrées en
30 minutes. Lorsque vous êtes traités par Herceptin, vous êtes surveillés pendant au moins six
heures après le début de la première perfusion et pendant les deux heures suivant le début des
perfusions suivantes.
[Fréquence d’administration]
[Durée du traitement]
27
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS ?
[Description des effets indésirables]
Comme tous les médicaments, Herceptin est susceptible d'avoir des effets secondaires.
Certains de ces effets peuvent être graves et conduire à l'hospitalisation.
Lorsque vous êtes traité par Herceptin, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons,
fièvre ou autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets surviennent essentiellement lors de la
première perfusion et sont transitoires. Les autres symptômes susceptibles d’être provoqués
par la perfusion sont : mal au cœur (nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire
accrue (crampes), maux de tête, étourdissements, difficultés respiratoires sévères (détresse
respiratoire), essoufflement (dyspnée), respiration sifflante, baisse de la pression artérielle
(hypotension), éruptions cutanées et sensations de fatigue (asthénie). Ces symptômes peuvent
être graves et certains patients sont décédés (Voir 2. Informations nécessaires avant d'utiliser
Herceptin). Pendant la perfusion, vous serez surveillé par un professionnel de la santé pendant
au moins six heures après le début de la première perfusion et deux heures après le début des
perfusions suivantes. Si vous développez de telles réactions, votre médecin pourra être amené
à suspendre temporairement la perfusion et à vous traiter en conséquence. Après amélioration
des symptômes, votre médecin décidera si la perfusion doit être poursuivie. Dans certains cas,
après avoir ressenti une amélioration, certains symptômes peuvent s'aggraver secondairement.
Si cela vous arrive, contactez immédiatement votre médecin.
Les autres effets indésirables pouvant survenir pendant le traitement par Herceptin sont des
signes et symptômes d’atteinte cardiaque tels que des difficultés respiratoires (y compris la
nuit), une majoration de la toux, une rétention liquidienne dans les jambes et les bras (œdèmes
périphériques), inflammation de la membrane cardiaque (péricardite), perturbation du rythme
cardiaque et faiblesse de la fonction musculaire cardiaque.
Les autres effets indésirables fréquents observés chez plus de 10 patients sur 100 traités par
Herceptin sont les suivants : diarrhées, faiblesse, éruptions cutanées, douleur thoracique,
douleur abdominale, douleur articulaire et douleur musculaire.
Les autres effets indésirables fréquents survenant chez moins de 10 patients sur 100 traités par
Herceptin sont les suivants : réactions allergiques, anomalies de la formule sanguine (anémie,
thrombocytopénie et leucopénie), constipation, aigreurs d’estomac (dyspepsie), infections,
rétention liquidienne (œdèmes), inflammation du sein, inflammation du pancréas, troubles
hépatique et/ou rénal, tonus musculaire excessif/tension (hypertonie), tremblements,
engourdissements et picotements dans les doigts et les orteils (paresthésie et neuropathie),
problèmes d’ongles, perte de cheveux, difficultés d’endormissement (insomnie), envie de
dormir (somnolence), saignements du nez, acné, démangeaisons (prurit), sécheresse buccale et
cutanée, production de larmes anormale, sueurs, sensation de faiblesse et de malaise (fatigue
et malaise), anxiété, dépression, pensées perturbées, anorexie, perte de poids, altération du
goût, asthme, trouble pulmonaire, rétention liquidienne dans les poumons et le thorax
(épanchements pleuraux, œdème pulmonaire), douleur du dos, douleur du cou, douleur
osseuse et crampes des membres inférieurs, hémorroïdes, œdème de la face et des lèvres,
contusions, arthrite.
28
Si vous avez des inquiétudes concernant l’un de ces effets ou tout autre effet inattendu, parlez
en à votre médecin. Si vous remarquez un quelconque effet indésirable non mentionné dans
cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
5.
COMMENT CONSERVER HERCEPTIN ?
[Conditions de conservation et date de péremption]
Ne laisser ni à la portée ni à la vue des enfants.
A conserver au réfrigérateur entre +2°C et +8°C.
Ne pas utiliser ce médicament au-delà de la date de péremption mentionnée sur l’emballage
externe et sur l’étiquette du flacon (EXP).
[Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration]
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}
29
Autres informations
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact
avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75
B-1070 Bruxelles-Brussel
Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
Zie België /voir Belgique /siehe Belgien
Danmark
Roche a/s
Industriholmen 59
DK-2650 Hvidovre
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V.
Postbus 42
NL-3640 AA Mijdrecht
Tel: +31 (0) 297 232000
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: +49 (0) 7624 140
Österreich
Roche Austria GmbH
Engelhorngasse 3
A-1211 Wien
Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Αλαμάνας 4 & Δελφών
GR-151 25 Μαρούσι, Αττική
Τηλ: +30 (0) 1 61 66 100
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1
P-2720-413 Amadora
Tel: +351 21 425 70 00
España
Productos Roche S.A.
c/ Josefa Valcárcel, nº 42
E-28027 Madrid
Tel: +34 - 91 324 81 00
Suomi/Finland
Roche Oy
Sinimäentie 10 A
FIN-02630 Espoo/Esbo
Puh/Tfn: +358 (0) 9 525 331
France
Produits Roche
52, boulevard du Parc
F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Sverige
Roche AB
Box 47327
S-100 74 Stockholm
Tfn: +46 (0) 8 726 1200
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
3 Richview
IRL - Clonskeagh, Dublin 14
Tel: +353 (0) 1 283 7977
United Kingdom
Roche Products Ltd.
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY - UK
Tel: +44 (0) 1707 366000
Italia
Roche S.p.A.
Via G.B. Stucchi 110
30
I-20052 Monza
Tel: +39 - 039 2471
31
Instructions pour les professionnels de santé
Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine dans le réfrigérateur
entre +2°C et +8°C. Un flacon d'Herceptin reconstitué avec de l'eau pour préparations
injectables stérile (non fournie) est stable 48 heures entre +2°C et +8°C après reconstitution et
ne doit pas être congelé.
Opérer dans des conditions d’asepsie appropriées. Chaque flacon d’Herceptin doit être
reconstitué avec 7,2 ml d’eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute
reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée. Une solution à usage unique de 7,4
ml est ainsi obtenue, contenant approximativement 21 mg/ml de trastuzumab. Un volume
supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur
l’étiquette.
Herceptin doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation
excessive de mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée
d’Herceptin peut entraîner des difficultés pour prélever la quantité d’Herceptin du flacon.
Instructions pour la reconstitution :
1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement 7,2 ml d’eau stérile pour préparations
injectables dans le flacon d’Herceptin lyophilisé, en dirigeant le jet directement sur le
lyophilisat.
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d’une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le
flacon au repos pendant environ 5 minutes. La solution d’Herceptin reconstituée est
transparente, incolore à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Le volume de solution nécessaire doit être calculé en fonction d’une dose de charge de 4 mg
de trastuzumab par kg de poids corporel, ou d’une dose hebdomadaire suivante de 2 mg de
trastuzumab par kg de poids corporel :
Volume (ml) = Poids corporel (kg) x dose (4 mg/kg pour une dose de charge ou 2 mg/kg
pour une dose suivante)
21 (mg/ml, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon et introduit dans une poche à
perfusion contenant 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de
solution contenant du glucose (voir 6.2 Incompatibilités). La poche, doit être retournée
doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Les solutions à
usage parentéral doivent être contrôlées visuellement avant administration, à la recherche de
particules ou d’un changement de coloration. Une fois préparée, la perfusion doit être
administrée immédiatement. Si la dilution a été effectuée de façon aseptique, la solution peut
être conservée pendant 24 heures (à une température ≤ +30°C).
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