Préservation de la Fertilité féminine en onco-hématologie (O-H) Drs D. Beaugrand van Klaveren & B. Flipo Centre Antoine Lacassagne – Nice. 1 Préservation de la Fertilité féminine en onco-hématologie (O-H) Bernard FLIPO Centre Antoine Lacassagne; Nice. 2 Fertilité et Onco hématologie Quand faut il y penser dans le cancer du sein? Bernard FLIPO Gynazur - mai 2011; Nice 3 • pour quelle patiente ? – toute patiente en âge de procréer ? • A quel moment ? – Dès l’annonce du diagnostic • Par quel acteur de santé ? – – – – Le cancérologue Le gynécologue Le médecin traitant L’oncopsychologue Onco hématologie et Fertilité féminine Les 5 questions : 1. 2. 3. 4. 5. Est-ce Est-ce Est-ce Est-ce Est-ce fréquent ? possible ? gérable ? raisonnable pour toutes ? une nouvelle problématique? :épidémiologie :faisabilité :la grossesse :inégalité :Médico légal 5 1- O-H et fertilité: est-ce fréquent? 1. tous cancers confondus: 1. - <35 ans: 2. - enfants : 3. - 1 n /300 : 55 000 cancers 1700 cancers « ex cancéreux » 2. Exemple : le cancer du sein: • Epidémiologie : - 40 000 nouveaux cas/an [ 1 F. / 9] En Regard Âge de la 1ère grossesse -1970 - 2002 - 2009 = 24 ans = 29 ans = 30 ans - guérison tous stades = 65 % en Fr. - T1a~b/N0 = 95 % de survie à 5 ans - 15 % avant 40 ans - 3 % avant 35 ans 1 à 3 % association K.S. et grossesse 10 % potentiellement concernées La famille recomposée Désir de grossesse 6 tardif Les « futur(e)s » concerné(e)s: les enfants et adolescent(e)s • Enfants (hémopathies, néphroblastomes, t. génitales, T. du bassin osseux) – Taux de survie ↑↑↑ • 70% à 5 ans • ~90% ds les lymphomes hodkiniens =>>> on voit plus les effets délétères et I.O.P*** – 6079 filles > 18 ans traitées dans l’enfance & ado (Chmaitilly- 2006 ) • 3390 éligibles : • 6.3% IOP (≥10% avant la baisse des doses d’irr) – % âge***+/- 12 ans, RT ovarienne; CT par alkylant, procarbazine • Principe: – quota de follicules fixe à la naissance • 2 000 000 à la naissance • 200 000 à la puberté • 400 à la ménopause – Altération par RT; CT conditionnement greffe* 7 2- Fertilité ; est-ce possible? Les ovaires, « ces drôles de machines »… 1. La folliculogénèse 2. Capital folliculaire fixe (≠ chez l’ ♂ ) Pas d’activité pré pubertaire C.T. =>>> Atrésie folliculaire corticale Sorte d’apoptose folliculaire l’ovaire endocrine Sécrétion corticale de E² ↓↓ _________ 3. Pourquoi différent chez l’enfant ? Capital folliculaire important et quiescent Axe hypothalamo hypophysaire non cyclique Folliculogénèse en sommeil non ou peu vulnérable 4. Et chez l’adulte? Capital folliculaire : baisse de la réserve ovarienne Dégâts moins réversibles 8 Impact de la C.T. sur la fonction ovarienne =>Aménorrhée réversible post C.T. (I.O.C.) destruction des follicules en maturation =>Aménorrhée permanente post C.T. destruction des follicules primordiaux (I.O.P.) 2- O-H et fertilité : « conflit d’intérêt »: onco Onco: L’avenir carcinologique • Guérir le cancer • Traitements adjuvants Gyn: L’avenir de la « femme » • Trt systémiques et fertilité – C.T. => IOP – C.T. cytotoxique • • • • • Prévention de la récidive • C.Th. • Traitements ciblés • H.Th. • Nouvelles molécules • Essais thérapeutiques gynéco? • • • Effet molécule Effet dose* Effet durée* (tératogénicité) – H.T – Autres : Impact de la chirurgie Impact de la radiothérapie Impact de l’intensification • Trt systémique et grossesse • Trt systémique et Qu de..10Vie Impact de L’IOC sur le pronostic • L’efficacité de la chimiothérapie Liée à des mécanismes cytotoxiques Liée à des effets endocrines indirects • L’une des hypothèses expliquant le • mauvais pronostic des femmes<35ans met en jeu IOC En effet l’ovariotoxicité de la CT est moindre chez les femmes jeunes Risque aménorrhée définitive chimio-induite Risque aménorrhée Age chimiothérapie Elevé>80% >40ans CMF,CEF,CA Intermédiaire(20%80%) 30-39ans CMF,CEF,CA Bas <20% < 30ans <40ans CMF,CEF,CA Mal évalué Taxanes (potentialisent les anthra), trastuzumab Anti angiogéniques Nouvelles molécules Les alkylants sont les traitements les plus délétères 3- Fertilité après cancer(s): Comment Prévenir? Les agresseurs : • La chirurgie • La radiothérapie • Les traitements systémiques: – L’hormonothérapie *** – Les chimiothérapies • La vulnérabilité ovarienne : facteurs prédictifs ?? • Comment prévenir? • Comment traiter? 13 2- Fertilité après cancer: Comment prévenir? • Facteurs prédictifs (base du conseil) ? – Liés à la patiente : âge, capital folliculaire, variation perso et familiales – Liés à la maladie: • La CT agit par: – cyto toxicité – Effet endocrine direct • Cancers non hormono sensibles: – Hémopathies; nephroblastomes, tumeurs osseuses, sarcomes • Cancers hormono sensibles : – Tumeurs du sein R.H.+ – Tumeurs du sein R.H. -??? – Autres tumeurs génitales • Prédispositions familiales • Évaluation diagnostic de I.O.P.: l’ « âge ovarien » (Roulier 2008) – Clinique : cycles ?? – Échographique: Compte Folliculaire Antral – Biologique: réserve ovarienne= FSH, E2, inhibine, AMH++ 14 2- O-H et fertilité: chez l’enfant : C.A.T.: • Indications • Chez l’enfant – Stratégie carcino. & info. ++ bénéfice - risque • RR: jusque 13.2 (Sklar 2006)* – Congélation de tissu ovarien immature (CTO) • Ne retarde pas le trt carcino • Cryo-préserve des follicules • primordiaux du cortex Maturation in vivo seulement après autogreffe – – – – – – Autorisée hors protocole** F. pré pubère et => 35 a. CT à base d’alkylants Intensifications RT pelviennes Grossesses rares • Technique** – – – – Prélèvement Congélation Greffe résultats 15 O-H et fertilité : Est-ce gérable? • La grossesse • Le traitement de l’infertilité pré existante • La contraception Cancer chez ♀ en âge de procréer: C.A.T. Pas de projet immédiat Projet parental: • Projet futur?, pas de vie de couple… • • Choix stratégie onco*** + • Choix stratégie onco*** + • • • information éclairée*** Évaluer R.Ov. – avant C.T. ? – Dès l’annonce *** • Contraception… • Possibilités: – – – – Cryo conservation ovarienne Cryo conserv ovocyte (?) Analogues ? Abstention? Vit en couple, désir exprimé … information éclairée Evaluer R.Ov. Possibilités: – Préservation folliculaire: • O.P. : non (si K sein) • Analogues: Résultats +/– Cryo conservation ovocyte – Cryo conservation embryon • Avec stimulation?? • En cycle spontané • +/- cryo préserv. ovocytaire Démarche décisionnelle • « la réserve ovarienne »: – Echographie : – Biologie : C.F.A. A.M.H. • Pas de souhait de grossesse => contraception • Projet parental – Vit en couple => congélation embryonnaire – Pas de vie de couple congélation de cortex congélation ovocytaire 12.8% / tr Congélation standard 10% / tr Vitrification (autorisation , loi du 08 fevrier 2011) 30 % / tr 18 Démarche décisionnelle Traitement ovario toxique R.C.P. + Cs onco fertilité: info éclairée + Réserve ovarienne Pas de projet parental contraception ? ? projet parental vie de couple cryo embryon 13%/tr pas de vie de couple - cryo cortex ovarien - cryo ovocytaire: - standard: 10%/tr - vitrification 30%/tr Quand faut il y penser? • Chez toute femme en âge de procréer • Selon son statut socio familial • Délai: – Dès la chirurgie – Dès l’annonce du diagnostic*** • Différences fondamentales non => cryo conservation ovarienne - Stim oui • => cryo conservation embryon cryo conservation ovocytaire [Cancer du sein et grossesse (1 %)] 20 Y penser tôt pour préserver tôt et mieux ! Lee and & JCO nov 2010 • Population : étude prospective de 93 / 154 F, de 24 à 45 ans – 35 prise en charge en pre chirurgie ) ) mêmes : âge; stade; nbre ovocytes et embryons – 58 prise en charge en post chirurgie ) • Procédures: letrozole + gonado T • Résultats selon le délai ***** Azim JCO 2008 – Délai entre Diag et stim - Pré chirurgie : 42j +/- 27 - Post chirurgie : 72j +/- 30 (p<0.01) – Délai entre Diag et CT - Pré chirurgie : 84j +/- 24 - Post chirurgie : 107j +/- 42 ( p =0.45) – Possibilité de > 1 cycle de stim - Pré chirurgie : 25.7% - post chirurgie : 1.7% recueil > 18.5% ovoc. recueil > 17.2% embr cry recueil > 0.6% ovoc. recueil > 0.6 emb cry ( p< 0.001) 21 Au total • La prise en charge avant la chirurgie: – Permet une CT plus précoce – Permet un cycle additionnel avec délai de CT non délétère Lohrisch JCO 2006 • P en Ch avant la chirurgie => CT plus précoce • Naissance d’enfant vivant – par transfert de 2 embryons congelés = 38% Lee & Co – Si 2 cycles avant CT • # 8 embryons • 3 transferts • taux cumulé de naissance de 70% ???? – Ovocyte congelé donne 50% tr versus ovocyte frais (peu de recul) – Congélation ovocytaire et embryonnaire peuvent être associés • Spécialistes insuffisamment concernés