Reproduction Dr Saveanu 8 pages Métabolisme des lipides
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HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogenèse 19/03/2014 NAUD Romain L3 CR : AUDOUARD Justine Hormonologie - Reproduction Dr Saveanu 8 pages Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogenèse Plan A. La cétogenèse : généralités B. Étapes de la cétogenèse I. Première étape : la Thiolase II. Deuxième étape : HMG-CoA synthase III. Troisième étape : HMG-CoA lyase → AcétoAcétate C. La synthèse du deuxième corps cétonique : 3-Hydroxybutyrate D. Bilan hépatique de la cétogenèse E. La synthèse du troisième corps cétonique : Acétone F. Élimination et utilisation périphérique I. Élimination des corps cétoniques II. Utilisation périphérique des corps cétoniques III. Oxydation des corps cétoniques (bilan) G. Jeûne, régime cétogène et régime Atkins I. Jeûne II. Régime cétogène III. Régime Atkins IV. Cétogenèse et acidocétose diabétique A. La cétogenèse : généralités La cétogenèse est par exemple impliquée dans l'acidocétose présente dans le diabète de type I. Il y a trois corps cétoniques : • Acetoacetate • 3-Hydroxybutyrate (ou β-Hydroxyburyrate, c'est pareil) • Acétone L'acétone est un peu particulière puisque ce n'est pas un acide, à la différence des deux premiers, on le met donc un peu à part, son rôle est même un peu différent. Les deux premiers servent de source énergétique alternative au glucose et aux Acides Gras Libres (AGL) fournie aux tissus périphériques par le foie (c’est le seul organe qui produit ces corps cétoniques et qui les délivre). Le foie profite aussi de ce système pour se fournir de l’énergie. La cétogenèse part de l’Acétyl-CoA (produit par β-oxydation des AG) hépatique. L’Acétyl-CoA sert aussi à la Cholestérologenèse. Cet Acetyl-CoA peut aussi être produit par le métabolisme glucidique, ainsi qu'à partir d'un carrefour appartenant au métabolisme des Acides Aminés (AA). 1/8 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogenèse Pourquoi la cétogenèse ? La β-oxydation donne beaucoup d’Acétyl-CoA mais ceci consomme beaucoup de ce Coenzyme-A. Normalement, le cycle de Krebs fonctionne et certaines étapes libèrent ce CoA qui sera réutilisée dans la βoxydation. C’est une machine qui fonctionne bien. Mais si le cycle de Krebs ne fonctionne pas, on a besoin d‘autres mécanismes pour fournir cette quantité de CoA. Pour que l’Acetyl-CoA fonctionne, on a normalement besoin d’une quantité suffisante d’oxaloacétate (ces deux éléments fusionnent pour former le citrate qui est le premier élément du cycle de Krebs). Cette synthèse d’oxaloacétate se fait à partir du glucose. S’il n’y a pas assez de glucose ou pas assez d’insuline (baisse de l’utilisation du glucose), on ne peut pas fournir la quantité d’oxaloacétate nécessaire au fonctionnement du cycle de Krebs. Lors d'un jeûne, on a le cycle de Krebs qui est ralenti. Le foie se retrouve donc de cette façon avec un manque d’énergie et un excès d'Acétyl-CoA ainsi qu’un excès de Coenzyme-A. Il utilise donc, de façon physiologique (même si on est lors d'un jeûne, le prof a bel et bien parlé de « physiologie »), l’Acétyl-CoA comme substrat de la cétogenèse. Celle-ci libère de la CoA qui lui permet de poursuivre la β-oxydation et de produire de l’énergie. Pour le foie, l’intérêt principal est d’obtenir de la CoA en produisant des corps cétonique. Cette CoA sera utilisée par le foie pour faire de la β-oxydation qui va produire de l’Acétyl-CoA mais surtout de l’ATP. Cette cétogenèse intervient aussi de façon physiologique (sûrement lors du jeûne vu précédemment) Le foie exporte les corps cétoniques vers d’autres cellules. C’est un export d'Acétyl-CoA. Ça se fait vers d’autres cellules car dans ces cellules le cycle de Krebs sera actif et capable d’oxyder les Acétyl-Coa, et donc de produire de l’énergie. 2/8 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogenèse B. Étapes de la cétogenèse Les étapes de la cétogenèse sont en tout au nombre de quatre (le prof a dit cette phrase texto, mais en fait le nombre d'étape varie en fonction du corps cétonique produit. Il est par exemple de trois pour la production d'Acétoacétate). I. Première étape : la Thiolase On a la condensation des deux molécules d'Acétyl-CoA sous l’action d’une Thiolase pour faire de l’AcétoAcétyl-CoA et qui libère une molécule de CoA-SH. C’est une étape réversible, l’équilibre sera ordonné par les quantités de substrat. S'il y a beaucoup d’Acétyl-CoA : la réaction ira vers la production d'Acéto-Acétyl-CoA. S'il n'y a pas beaucoup d'Acétyl-CoA : la réaction ira vers la production des deux Acétyl-CoA à partir de l'Acéto-Acétyl-CoA. C’est la même réaction que la première de la synthèse du cholestérol. Sauf qu’ici on est au niveau mitochondrial et pas cytoplasmique. II. Deuxième étape : HMG-CoA synthase On additionne un nouveau radical Acétyl qui provient d’un Acétyl-CoA et qui sera condensé sur la fonction cétone de l’Acéto-Acétyl-CoA. On va former un produit intermédiaire : l’HMG-CoA. On a aussi la libération d’une molécule de CoA-SH. L’enzyme est l’HMG-CoA synthase. 3/8 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogenèse III. Troisième étape : HMG-CoA lyase → AcétoAcétate L’HMG-CoA Lyase retire le CoA sous forme d’Acetyl-CoA et va produire l’Acétoacétate (qui est un acide, ainsi que le premier corps cétonique). On est toujours au niveau mitochondrial. C. La synthèse du deuxième corps cétonique : 3-Hydroxybutyrate déshydrogénase La dernière étape est facultative et réversible. Elle est catalysée par le 3-hydroxybutyrate déshydrogénase. Elle transforme le groupement cétone de l’Acétoacétate en groupement hydroxyle et inversement. On a besoin d’un coenzyme NAD qui sera soit sous forme de NADH + H+ soit sous forme de NAD+. Le rapport entre NAD+ et NADH+H+ permettra de donner le sens de la réaction. Le 3-hydroxybutyrate est le deuxième corps cétonique. Dans l’organisme, on a un peu plus d’Acétoacétate que de 3-hydroxybutyrate de façon générale. Ce rapport peut varier. 4/8 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogenèse D. Bilan hépatique de la cétogenèse On a deux Acétyl-CoA (provenant de la β-oxydation) qui sont utilisés par les enzymes de la cétogenèse pour produire un corps cétonique à quatre atomes de carbone, le 3-hydroxybutyrate et/ou l’Acétoacétate. Quelque soit le corps cétonique produit, deux CoA-SH sont libérés et permettront la poursuite de la βoxydation, qui va fournir de l'ATP à la cellule hépatique. Rappel du bilan partiel de la β-oxydation : L’acide palmitique permet par exemple de phosphoryler 33 molécules d’ADP pour obtenir 33 molécules d'ATP (dans ce bilan, on ne compte même pas le cycle de Krebs). Mais ceci consomme 8 CoA-SH, on a donc besoin de la régénérer. Le foie le fait par la cétogenèse. E. La synthèse du troisième corps cétonique : Acétone Il est crée par décarboxylation de l’Acétoacétate. Cette réaction est spontanée. Elle peut être accélérée par l’Acétoacétate décarboxylase. F. Élimination et utilisation périphérique I. Élimination des corps cétoniques Quand on a une production de corps cétoniques en excès, l’acétone (qui est volatil) sera éliminé au niveau pulmonaire, ce qui va donner une haleine caractéristique (cf. cours sur l'acidocétose diabétique). On a également une élimination urinaire pour les deux premiers corps cétoniques qui sont des acides. II. Utilisation périphérique des corps cétoniques Via la circulation les deux premiers corps cétoniques (Acétoacétate et 3-Hydroxybutyrate) vont rejoindre les tissus périphériques à cycle de Krebs actif. Il y a par exemple le muscle (squelettique ou cardiaque) les reins (cortex) et le cerveau (partiellement). 5/8 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogenèse Les corps cétoniques sont de très bon substrats énergétiques et les cellules en sont avides pour produire de l’énergie dans le cycle de Krebs. Mais dans le cycle de Krebs on ne voit pas les corps cétoniques. Ils doivent donc être retransformés en Acétyl-CoA. Cette transformation va faire appel à une des réactifs du cycle de Krebs : le succinyl-CoA. On a trois réactions pour la transformation des corps cétoniques en Acétyl-CoA. La première est la transformation du 3-hydroxybutyrate en Acétoacétate par la 3-hydroxybutyrate déshydrogénase. La deuxième réaction est la réaction spécifique de cette voie métabolique. Le succinyl-CoA va être donneur de CoA à l’Acétoacétate pour produire de l’AcétoAcétyl-CoA. Cette réaction est catalysée par la 3-cétoacétylCoA transférase appelée également Thiophorase. Elle n’est pas du tout exprimée au niveau hépatique, on n’a donc pas de possibilité de retour dans le tissu hépatique. La troisième étape est catalysée par la thiolase et qui à partir de l’Acétoacétyl-CoA va produire deux molécules d’Acétyl-CoA. (Notez que les étapes 1 et 3 sont les mêmes étapes que les étapes 1 et 4 de la cétogenèse, ces étapes étant réversibles elles peuvent se faire dans les deux sens). III. Oxydation des corps cétoniques (bilan) L’intérêt pour les cellules périphériques est que l’Acetyl-CoA va rentrer dans le cycle de Krebs, et on aura donc une production d’énergie. Les deux Acétyl-CoA (deux par corps cétonique) fourniront grâce au cycle de Krebs et la chaîne respiratoire de l’ATP. Pour l’Acétoacétate on produit 23 ATP et pour le 3-hydroxybutyrate on a une production supplémentaire de 3 ATP qui proviennent de l’utilisation du NADH créé lors de la toute première réaction. 6/8 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogenèse G. Jeûne, régime cétogène et régime Atkins I. Jeûne La cétogenèse est physiologique. Mais en se mettant dans une situation de jeûne (de 3 jours par exemple mais on aurait pu choisir plus tôt) on a une production de corps cétoniques multipliée par 10. Comment expliquer ceci ? On a d'une part une augmentation des AG circulants (provenant de la lipolyse des triglycérides du tissu adipeux). Ces AG sont captés par la cellule hépatique. D'autre part on a une baisse de l’insulinémie suite à une baisse de l'apport énergétique alimentaire. On a donc un flux intracellulaire hépatique d’AG qui augmente et on augmente donc la quantité d'AG présent dans les mitochondries. Ceci permet la synthèse de beaucoup d’Acétyl-CoA par le biais de la β-oxydation. L’Acétyl-CoA ne peut pas être entièrement canalisé vers le cycle de Krebs car il y a un manque de glucose et donc d’oxaloacétate qui est indispensable. Une fraction importante d’Acétyl-CoA s’engage donc dans la voie de la cétogenèse. Dans le diabète de type I, dans l’acidocétose on a une production encore plus importante de corps cétoniques que lors d'un jeûne prolongé. II. Régime cétogène Peut-on favoriser l’utilisation des corps cétoniques dans d’autres situations ? Il y a le régime cétogène qui est un régime à fort teneur en lipide et en faible teneur en glucide et protéine (rapport de 4/1). On limite aussi l’apport de liquides. Certains enfants présentent des formes d’épilepsie pharmacorésistante. C'est la seule indication de ce régime. En changeant un peu l’apport énergétique des neurones (moins de glucose et plus de corps cétoniques) on peut diminuer de façon spectaculaire le nombre de crises. Il y a des effets néfastes dus à cet apport déséquilibré, c'est pourquoi on ne l'utilise qu'ici. III. Régime Atkins De façon assez proche, on a le régime amaigrissant « Atkins » qui est un régime hypoglucidique. L’apport est modérément riche en protéines et on n’a aucune restriction de lipides. Ce régime es efficace au début mais on a rapidement un manque de glucose. On manque donc d’oxaloacétate, donc on n’utilise plus les AG comme il se doit. Ce manque de glucose va favoriser une néoglucogenèse hépatique qui se fait à partir de protéines de l’alimentation mais aussi à partir de protéines musculaires. On a donc une certaine fonte musculaire. 7/8 HORMONOLOGIE - REPRODUCTION – Métabolisme des lipides : biosynthèse des acides gras et cétogenèse IV. Cétogenèse et acidocétose diabétique On a une carence totale d’insuline. Le glucose est ici abondant mais inutilisable par l’organisme. On a donc une lipolyse avec libération d’AG qui vont permettre la création d’AcétylCoA au niveau du foie, qui va lui-même permettre la formation de corps cétoniques. Mais le foie essaie en priorité de produire du glucose à partir du muscle et des AA. Les corps cétoniques en excès (qui sont des acides) vont contribuer à une acidose : l’acidocétose diabétique. 8/8
