DIU « Chef de projet » Méthodologie des essais thérapeutiques Dr Rachid ABBAS Pr Florence Tubach Dpt Epidémiologie et Recherche Clinique Hôpital Bichat-Claude Bernard Université Paris Diderot Quelle est la question? • Évaluation de l’efficacité ou de la tolérance d’un traitement médicamenteux ou non, d’une intervention, d’une stratégie de prise en charge – Domaine de l’évaluation thérapeutique DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 2 Evaluation thérapeutique Un traitement est habituellement ce qui est prescrit par des médecins à des malades pour améliorer leur état de santé : • Médicaments • Dispositifs médicaux • Conseils hygiénodiététiques Régime Exercices physiques … • • • • Chirurgie Acupuncture Rééducation … DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 3 Évaluation thérapeutique Études avant/ après Injections intradiscales de dextrose chez les patients lombalgiques chroniques Miller, Pain physician 2006 DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 4 Évaluation thérapeutique Études avant/ après • Études avant-après: conclusions possiblement erronées – – – – – Amélioration spontanée de la maladie Régression vers la moyenne Effet Hawthorne Effet placebo Effet du traitement DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 5 Amélioration spontanée de la maladie • Maladies aiguës – Grippe • Maladies Chroniques – Évolution par poussées DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 6 Régression à la moyenne • Le phénomène de régression à la moyenne survient lorsqu’un groupe de patients est sélectionné sur des valeurs extrêmes d’une variable (ex: pression artérielle) • Une deuxième mesure de cette variable dans ce groupe sera plus proche de la moyenne de la population que la première variable Inclusion Evaluations 7 Régression à la moyenne • Les patients ayant des scores les plus élevés (les plus graves) auront l’amélioration la plus importante • Les patients ayant les scores les plus faibles (les moins graves) auront une amélioration la moins importante DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 8 Effet Hawthorne • Exemple éclairage et productivité (1930) • Amélioration liée à l’attention portée aux ouvriers et non pas à l’éclairage • Effet Hawthorne = modification des résultats d’un patient liée au fait qu’il participe à une étude, qu’ils font l’objet d’une attention particulière DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 9 Placebo Définitions • Placebo – Substance ou intervention qui n’a pas d’effet thérapeutique spécifique dans la pathologie étudiée (Shapiro 1983). • Effet placebo – tous les effets thérapeutiques « non spécifiques » associés à l’administration d’un placebo (ou d’un traitement). DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 10 Évaluer = Comparer DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 11 Groupe Contrôle Amélioration Effet du traitement Effet Placebo Effet Hawthorne Aucun traitement Suivi Placebo Histoire naturelle et régression à Traitement la moyenne actif DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 7 12 Structure des essais cliniques R.H. Fletcher, Epidémiologie clinique, Ed Pradel, p140 Groupe expérimental Evaluation du critère de jugement Exposée Population TEMPS Échantillon Non Exposé Groupe contrôle comparaison Evaluation du critère de jugement Sélection population DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 13 Critères de jugement • Critère qui va permettre de juger l’efficacité d’un traitement – Efficacité du traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde • Douleur, la déformation articulaire, la fonction, la qualité de vie – Efficacité d’un antihypertenseur sur • Pression artérielle • Maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral etc) • Décès par maladie cardiovasculaire • Décès DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 14 Généralités: Validité interne Population Sélection des groupes Groupe traité A Groupe contrôle B Administration du traitement Évaluation du critère de jugement Résultats de A Résultats de B DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS Perdus de vue 15 L’essai randomisé Biais potentiels Population Biais de sélection Groupe traité A Groupe contrôle B Biais de performance (réalisation du traitement et des traitements concomitants) Biais de mesure (évaluation du critère de jugement) Résultats dans le groupe A Résultats dans le groupe B Biais d’attrition (perdus de vue) 16 L’essai randomisé Biais potentiels Population Randomisation Groupe traité A Groupe contrôle B Biais de sélection Biais de performance (réalisation du traitement et des traitements concomitants) Biais de mesure (évaluation du critère de jugement) Résultats dans le groupe A Résultats dans le groupe B Biais d’attrition (perdus de vue) 17 Biais de sélection • Les caractéristiques des groupes ne sont pas réparties de façon uniforme entre les 2 groupes d’intervention (les 2 groupes ne sont pas comparables initialement) • La différence de taux de guérison entre le groupe traité et le groupe témoin ne peut être attribuée au seul effet de l’intervention, que si les deux groupes ne diffèrent que par leur intervention DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 18 Biais de sélection • Exemples : – Les niveaux de motivation des équipes sont différents dans les différents centres et les centres qui pratiquent l’intervention sont les plus motivés – Le taux de patients dénutris dans les 2 groupes n’est pas comparable DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 19 Biais de sélection • Problème dans les études observationnelles et les études interventionnelles non randomisées (quasiexpérimentales) Constitution intentionnelle des 2 groupes Groupes intervention et contrôle sont non comparables DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 20 L'évolution clinique dépend de nombreux paramètres en dehors du traitement - évolution naturelle, - degré de gravité de la maladie - cofacteurs de morbidité - facteurs pronostiques connus ou inconnus La différence de taux de guérison entre le groupe traité et le groupe témoin ne peut être attribuée au seul effet traitement que si les deux groupes ne diffèrent que par leur traitement. La randomisation garantit (si échantillon suffisant) que tous les facteurs déterminants de l'évolution (connus ou inconnus) sont également répartis entre groupes traité et témoin. DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 21 Biais de sélection • Comment faire pour assurer la comparabilité initiale des groupes? DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 22 Biais de sélection • Randomisation: – Répartition aléatoire du traitement (de l’intervention), par tirage au sort les patients d’un groupe ont la même probabilité d’avoir une caractéristique donnée que ceux de l’autre groupe Garantit la comparabilité initiale des 2 groupes, et l’équilibre des caractéristiques (connues et inconnues) des patients dans les 2 groupes (d’autant plus que le nombre de sujets par groupe est grand) – Sans randomisation on peut essayer de constituer des groupes comparables, mais seulement pour les caractéristiques connues DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 23 Randomisation Tirage au sort du traitement que va recevoir chaque patient, tous les patients étant issus de la même population source. Intervention expérimentale (traitement à l’étude) Intervention contrôle homme femme dénutrition CHU EHPAD DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 24 Randomisation Délai randomisation - intervention R évènement Délai le plus court possible décès retrait de consentement non confirmation de diagnostic A B DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 25 Randomisation • Clause d’ambivalence – Chaque patient doit pouvoir recevoir le traitement prévu dans chacun des bras de l’étude – Pas de contre-indication à l’une au l’autre des interventions planifiées (problème pour la validation externe) DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 26 Randomisation • Respecter l’assignation secrète – Le médecin qui inclut ne doit pas connaître la prochaine intervention assignée par la liste de randomisation • Risque de ne pas inclure le patient si la prochaine intervention ne lui parait pas appropriée perte de la comparabilité des groupes • Exemple : – Essai contrôlé randomisé: appendicectomie sous cœlioscopie versus appendicectomie à ciel ouvert • Difficulté d’inclusion des patients la journée /le nuit • Absence d’un chirurgien capable de faire une appendicectomie sous cœlioscopie la nuit • Problèmes d’organisation liés à la durée d’une appendicectomie sous cœlioscopie la nuit. Lecture par transparence des enveloppes de randomisation DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 27 Randomisation • Respecter l’assignation secrète – Méthodes adéquates • • • • Randomisation centralisée (serveur vocal ou internet) Liste par blocs de taille variable Enveloppes opaques et scellées Médicaments préparés par la pharmacie – Méthodes inadéquates • Administrer chacun des traitements alternativement à un patient sur deux (alternance) • Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et les traitements B aux sujets nés les années impaires (utilisation de l'année de naissance) • Enveloppes non opaques et scellées DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 28 Randomisation 1) Méthode pour générer la liste de randomisation – Adéquates • Tables • Informatisée – Inadéquates: méthodes comportant une attitude décisionnelle systématique – randomisation alternée (ABABAB …) – méthodes basées sur une caractéristique du malade (ex : initiale du prénom, date de naissance …) – méthodes basées sur le jour d’inclusion DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 29 Randomisation Randomisation simple •On fixe les probabilités d’attribution de chacun des traitements (en général 0,5 pour chacun des deux), et on prépare une liste de randomisation 1 chance sur 2 d’être dans chaque bras •Avantage : imprévisibilité (+ grande objectivité) •Inconvénient : possibilité de déséquilibre entre les groupes, surtout si ce sont de petits effectifs (variabilité d’échantillonnage) DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 30 Randomisation Randomisation par blocs • Bloc de 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 A A B B A B A B B B A A B A B A DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 31 Randomisation • Randomisation par blocs – taille des blocs = multiple du nombre de bras – avantage : limite les déséquilibres – inconvénient : potentielle connaissance du prochain traitement (si essai en ouvert) – aspects pratiques : la taille des blocs doit être inconnue des investigateurs et doit être la plus importante possible (elle peut être modifiée en cours d’essai) ou blocs de taille variable (impératif si essai en ouvert) DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 32 Randomisation • Celui qui recrute et inclue un malade dans un essai ne doit pas pouvoir prévoir quel traitement lui sera assigné • Ex : essai dans le cadre du myélome : autogreffe de moelle (AG) versus chimiothérapie CT blocs de 4 centre 1 : malade 1 CT malade 2 AG malade 3 CT malade 4 : … prochain malade prévisible AG DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 33 Randomisation Randomisation stratifiée • Bloc de 4 A = traitement actif B = Placebo 1 A 2 A 3 B 4 B 5 A 6 B 7 A 8 B 9 B 10 B 11 A 12 A 13 B 14 A 15 B 16 A DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS Stade avancé de la maladie Stade modéré de la maladie 34 Randomisation stratifiée Stade avancé de la maladie 1 2 3 4 5 6 7 8 A A B B A B A B Randomisation Stade modéré de la maladie 1 2 3 4 5 6 7 8 B B A A B A B A La stratification permet de forcer la comparabilité DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 35 Randomisation • Objectif – Assurer une comparabilité des groupes à l’inclusion (s’affranchir du biais de sélection) – Petits effectifs la randomisation peut faillir DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 36 Randomisation Recommandations • Larges essais (> plusieurs centaines de malades) – Si multicentrique • Stratification par centre • Stratification sur autres facteurs est inutile car le nombre de malades est important • Essais de taille limitée – Stratification par centre – Si peu de facteurs pronostics importants stratification – Si trop de facteurs pronostics importants schéma adaptatif (minimisation) DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 37 Randomisation • Vérifier la comparabilité initiale des groupes – descriptif de la population incluse par bras de traitement (tableau 1) Facteurs pronostiques connus également répartis entre les deux groupes – La randomisation ne donne pas toujours des groupes comparables (petits effectifs) • Méthodes d’amélioration : – Stratification (avant rando) – Ajustement (après rando) : correction a posteriori des résultats de l'étude (mais ne prend pas en compte les facteurs pronostiques inconnus) DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 38 Biais Population Sélection des groupes Randomisation Groupe traité A Groupe contrôle B Administration du traitement Évaluation du critère de jugement Résultats de A Résultats de B Prise en compte des perdus de vue DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 39 Biais de performance / mesure • Biais de performance : – différence systématique entre les groupes lors de l’administration des soins autres que l’intervention à l’étude • intensité du suivi • prescription et utilisation de co-interventions, coprescriptions • compliance au traitement • respect du protocole d’étude – Exemples : • Prescription plus fréquente de matelas anti-escarres dans le groupe intervention • Visites de suivi plus fréquentes ou plus longues DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 40 Biais de performance / mesure • Biais de performance • Biais de mesure : – Différence systématique lors de l’évaluation des critères de jugement – Appréciation du critère d’efficacité du traitement – Évaluation des effets indésirables – Exemple : • Evaluation des escarres par l’infirmière qui mobilise ou le kiné qui dispense les massages différences de suivi ou de mesure entre les groupes : perte de la comparabilité initiale des groupes. 41 L’essai randomisé Biais potentiels Population Biais de sélection Randomisation Groupe traité A Groupe contrôle B Insu Résultats dans le groupe A Biais de performance (réalisation du traitement et des traitements concomitants) Biais de mesure (évaluation du critère de jugement) Résultats dans le groupe B Biais d’attrition (perdus de vue) 42 Biais de performance / mesure • Insu : – Tentative de ne pas informer les différents participants à une étude, du type d’intervention reçue par les patients afin d’éviter des modifications systématiques de leur comportement pouvant biaiser les résultats de l’étude – Le malade (simple aveugle), l’équipe soignante et évaluatrice (double aveugle) doivent être tenus dans l’ignorance du traitement reçu, dans la mesure du possible – L’insu assure la meilleure égalité possible du suivi, indépendamment des effets des traitements DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 43 • La randomisation a pour but d’obtenir la comparabilité des groupes au début de l’essai • L’aveugle (l’insu) a pour but de maintenir cette comparabilité tout au long de l’essai DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 44 Insu • Si le malade connait la nature de son intervention (si pas d’insu du patient), cela risque de : – modifier son comportement dans un sens différent selon le groupe auquel il appartient – retentir sur son mode de vie (régime,…) – modifier l’observance du traitement – fausser son propre jugement sur l’effet qu’il ressent (un malade qui sait qu’il appartient au groupe placebo aura tendance à minimiser ses résultats) DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 45 45 Mise en œuvre de l’insu • Placebo : – substance ou intervention « inerte » dénuée d’activité pharmacologique mais perçue par le malade comme ayant un effet DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 46 Mise en œuvre de l’insu • Placebo de traitement médicamenteux : – Similarité des caractéristiques physiques du traitement actif et du placebo (ou du traitement de référence) • Comprimé : même aspect, couleur, consistance, forme, goût (penser à masquer le goût) DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 47 Biais de performance / mesure • Placebo de traitement médicamenteux : • Injection ou perfusion : sérum physiologique, poche+tubulure masquée DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 48 Insu Double placebo : Pour comparer des produits de présentation et/ou de voie d’administration différents matin traitement A 2 injections/jour traitement B 3 gélules x 2/jour soir A B Placebo B Les patients recevront : bras intervention bras contrôle (placebo ou référence) DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS Placebo A 49 Biais de performance / mesure • Placebo de traitement non médicamenteux : – Kinésithérapie : massages – Education thérapeutique • Insu pas toujours possible… • Tenter de simuler une intervention placebo (le patient doit avoir l’impression qu’on s’est autant occupé de lui dans les 2 groupes) Massages différents des points d’appui • Mesure objective +++ et par un évaluateur indépendant DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 50 Insu – Exemples d’intervention placebo : • Appareil éteint (traitement par US, lithotripsie) DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 51 Insu – Exemples d’intervention placebo : • Autre type d’intervention (chirurgie, kiné, etc…) : – placebo pas toujours facile DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 52 Biais de performance / mesure • Influence du type de critère de jugement (critère qui mesure l’efficacité de l’intervention): – Critères « durs » ou « objectifs » : d’autant plus que l’insu n’est pas respecté ou n’est pas possible • Décès • Dosage biologique – Critères « mous » ou « subjectifs » • Symptômes déclarés par le patient (ex : douleur) • Connaissances du patient sur sa maladie • Satisfaction de l’éducation reçue DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 53 Insu • Au moment de la mesure de l’efficacité – Evaluateur indépendant de l’étude : ne doit pas savoir dans quel bras d’intervention est le patient • Ex : recueil du critère de jugement par du personnel de recherche employé pour l’étude • Ex : lecture centralisée de radios par un radiologue indépendant – Choix d’un critère de jugement objectif (d’autant plus que l’insu n’est pas possible à assurer dans l’étude) – Si insu du patient et du thérapeute impossible Evaluation du critère de jugement en insu (évaluateur en insu) PROBE studies : Prospective Randomized Open Blinded Endpoint DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 54 54 Biais de performance / mesure • Appréciation identique du critère de jugement dans les 2 groupes – en insu de l’intervention reçue (évaluateur indépendant de l’équipe soignante) – standardiser conditions et techniques de mesure • Exemple : – Photos des lésions (escarres) et interprétation par un évaluateur unique indépendant – Technique de mesure de laboratoire standardisée (automate) – Formation à la prise de tension artérielle DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 55 Biais de performance / mesure • Remarque : placebo / traitement de référence – Pour des raisons éthiques, quand il existe un traitement efficace et qu’il y a un risque de perte de chance pour le patient à ne pas être traité, il n’est pas acceptable de comparer une intervention à un placebo – Dans ce cas le bras contrôle reçoit une intervention de référence = meilleur traitement disponible actuellement – Intervention expérimentale et intervention contrôle doivent être indiscernables pour assurer l’insu DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 56 L’essai randomisé Biais potentiels Population Biais de sélection Randomisation Groupe traité A Groupe contrôle B Insu Résultats dans le groupe A Biais de performance (réalisation du traitement et des traitements concomitants) Biais de mesure (évaluation du critère de jugement) Résultats dans le groupe B Biais d’attrition (perdus de vue) 57 Biais d’attrition • Biais d’attrition: – Différence systématique survenant au moment de l’analyse du critère de jugement, quand des patients randomisés sont écartés de l’analyse statistique • analyse uniquement des patients présents à la dernière visite (pas les perdus de vue) les groupes ne sont plus comparables au moment de l’analyse DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 58 Biais d’attrition • Comment faire pour maintenir la comparabilité initiale des groupes? DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 59 L’essai randomisé Biais potentiels Population Biais de sélection Randomisation Groupe traité A Groupe contrôle B Insu Résultats dans le groupe A ITT Biais de performance (réalisation du traitement et des traitements concomitants) Biais de mesure (évaluation du critère de jugement) Résultats dans le groupe B Biais d’attrition (perdus de vue) 60 Biais d’attrition • Analyse en Intention de traiter (ITT) : Analyse de tous les patients dans leur groupe de randomisation : - quelle que soit leur observance au traitement alloué - quel que soit le traitement réellement reçu - quel que soit l’éventuel retrait du patient ou déviation du protocole permet de limiter le biais d’attrition analyse de l’efficacité dans des conditions proches de la réalité DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 61 Biais d’attrition Si exclusion des patients qui n’ont pas respecté le protocole : - pas de maintien du bénéfice de la randomisation - les résultats sont biaisés Erreur majeure Biais d’attrition Raisons d’arrêt du traitement, ou d’arrêt de suivi = peuvent être en rapport avec le pronostic DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 62 Biais d’attrition • Comment faire ? – Si arrêt du traitement : suivre le patient jusqu’à la fin de l’étude pour mesurer le critère de jugement – Si perdu de vue : • Tout au long de l’essai tout faire pour éviter les perdus de vue +++ • essayer de retrouver le patient, d’avoir au moins le critère de jugement principal • sinon, imputer une valeur pour le critère de jugement – Chaque patient inclus dans l'essai doit être pris en compte dans les analyses DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 63 Validité externe DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 64 Validité externe • La validité externe permet de juger de l’applicabilité des résultats, de la généralisabilité des résultats – Les résultats de l’essai sont-ils applicables dans mon centre ? – Les résultats de l’essai sont-ils applicables à mes malades ? DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 65 Population à laquelle sera prescrite le nouveau médicament Population correspondant aux indications du produit Population acceptant Population potentielle de rentrer dans l’étude sélectionnée pour l’étude R +++ A ? ?? ??? B Sorties d’essais A’ B’ Analyse en intention de traiter Généralisation 66 Validité externe • Critères d’éligibilité (critères d’inclusion et non inclusion) – Les malades doivent • Être atteint de la maladie • Former un groupe bien défini • Respecter la clause d’ambivalence (essais randomisés) – Souvent hypersélection fondée sur des critères d’éligibilité très stricts • recrutement difficile mais donne toutes ses chances au produit de montrer son effet (s’il existe) – Risque : problème de généralisabilité ultérieure des résultats 67 Validité externe • Critères d’éligibilité • Mode de recrutement – Restreint • Identification des patients par les médecins – Large • Campagne de presse • Médecin généraliste DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 68 Validité externe • Critères d’éligibilité • Mode de recrutement • Centres – Nombre • Monocentrique • Multicentrique – Type de centre • CHU • CHG • Médecins libéraux DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 69 Validité externe • Critères d’éligibilité • Mode de recrutement • Centres • Prise en charge : – Description de l’intervention – Souvent standardisation de l’intervention DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 70 Validité externe • • • • Critères d’éligibilité Mode de recrutement Centres Prise en charge • Adhérence au traitement – Mise en place d’intervention pour améliorer l’adhérence DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 71 Validité externe • • • • • Critères d’éligibilité Mode de recrutement Centres Prise en charge Adhérence au traitement • Administration des co-interventions – Idéalement les patients devraient se passer de tout autre traitement que celui attribué par le sort et étudié – En pratique impossible : préciser les médicaments autorisés et interdits. Sont autorisés ceux qui n’interfèrent ni avec le produit testé, ni avec son évaluation – Ce qui importe : que les médicaments reçus soient identiques dans les deux groupes traités information très importante à recueillir DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 72 Validité externe • • • • • • Critères d’éligibilité Mode de recrutement Centres Prise en charge Adhérence au traitement Administration des co-interventions • Critère de jugement – Pertinent : • permet de décider de la prise en charge • Simple et disponible chez tous les patients – et valide : fiabilité et reproductibilité DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 73 Différences essais pragmatiques versus essais explicatifs (1) Essai explicatif (efficacité) Essai pragmatique (efficience) Nature de la question posée Le traitement est-il efficace dans des conditions d’utilisation idéales (de réponse prévisible au traitement, d’administration du traitement, de compliance, de suivi) Le traitement est-il efficace dans les conditions usuelles d’utilisation ? Critères d’éligibilité des malades Très stricts, limités aux patients a priori bons répondeurs et compliants Tous les malades atteints de la maladie en cause Traitement / intervention Administré par les meilleures mains et suivi rapproché pour la dose et les effets secondaires (standardisation) Donné comme soin de routine 74 Différences essais pragmatiques versus essais explicatifs (2) Essai explicatif Intensité du suivi Compliance du malade Élevée, visites fréquentes Habituelle, pas différente des soins de routine Etroitement évaluée, avec stratégies pour améliorer la compliance Adhésion des Evaluée très médecins au précisément, avec protocole de l’étude feedback si adhésion incomplète Co-intervention Essai pragmatique Le plus souvent interdite et au moins précisément définie et enregistrée Non différente des soins usuels Non évaluée Autorisée (recueillir l’information) 75 Différences essais pragmatiques versus essais explicatifs (3) Conclusions issues de cet essai Bénéfice clairement supérieur au risque Essai explicatif Essai pragmatique Bénéfice clairement non supérieur au risque Ambigu : le traitement marche mais Le traitement doit être abandonné les malades et les cliniciens serontdans cette indication ils capables d’arriver au succès dans les conditions de routine ? Ce traitement doit être adopté et généralisé Ambigu : le traitement est-il inefficace car intrinsèquement inefficace ou parce que trop peu de malades ou de médecins suivent les recommandations et prennent leur traitement ? DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 76 Essais pragmatiques et essais explicatifs • Planification, conduite, analyse et interprétation d’un essai sont déterminées par la question à laquelle on veut répondre • Essais pragmatiques et explicatifs répondent à deux questions différentes sans échelle de valeur entre eux • Continuum entre ces deux types d’essais DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 77 Essais pragmatiques et essais explicatifs • Impossible de faire un essai purement explicatif (par exemple les malades ne sont pas toujours compliants ou purement pragmatique (par exemple il y a toujours des critères d’inclusion) • Proposition de D. Sackett – Commencer par un essai explicatif, de taille limitée, rapide – Si cet essai est positif, continuer par un essai pragmatique plus large DIU Chef de Projet - Rachid ABBAS 78