RCP / LUTATHERA 370 MBq/mL, solution pour perfusion

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
LUTATHERA 370 MBq/mL, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL de solution contient 370 MBq de [177Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate à la date et à l’heure de calibration.
L'activité totale par flacon est de 7,4 GBq (± 10%) à la date et à l’heure de perfusion fixée de 24 à 48 heures
maximun par rapport à la date et heure de calibration (date et heure de production).
Etant donné l’activité volumique fixe de 370 MBq/mL à la date et à l’heure que calibration, l’ajustement de
l’activité totale par rapport à la date et l’heure d’injection est effectué en remplissant le flacon avec un volume
maximal de 25 mL.
Propriété physique
Le lutétium-177 (177Lu) se désintègre en hafnium-177 (177Hf) avec une demi-vie de 6,7 jours en émettant
majoritairement des rayonnements β- d’une énergie maximale de 0,498 MeV et des rayonnements
photoniques (γ) de 0,208 MeV (11,0%) et 0,113 MeV (6,4%).
Ce radiopharmaceutique est susceptible de contenir comme impureté (≤ 0,1%) l’isomère métastable du
lutétium-177 (177mLu). Ce radionucléide à une demi-vie de 160,9 jours. Il se désintègre à 21,7% en 177Lu par
transition isomérique en émettant des rayonnements γ et à 78,3% en 177Hf en émettant majoritairement des
rayonnements β-.
Les énergies et la répartition des principaux rayonnements sont indiquées dans le tableau ci-dessous :
Tableau 1 : 177Lu
Energie (keV)
Iβ%
-
176,5
12,2
β-
248,1
0,053
β-
384,9
9,1
β-
497,8
78,6
γ
71,6
0,15
γ
112,9
6,4
γ
136,7
0,048
γ
208,4
11,0
γ
249,7
0,21
γ
321,3
0,22
Radiation
β
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Iγ%
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Tableau 2 : 177mLu
Radiation
Iβ%
Energie (keV)
177mLu
→
Iγ%
177Hf
β-
970,2
γ
55,2
1,78
γ
69,2
0.010
γ
71,6
0.90
γ
88,4
0.037
γ
105,4
12,34
γ
112,9
20,4
γ
208,4
57,7
γ
228,4
37
γ
249,7
6,14
γ
298,5
5,08
γ
299,1
1,8
γ
305,5
1,82
γ
313,7
1,26
γ
321,3
1,2
γ
327,7
18,1
γ
341,6
1,69
γ
378,5
29,7
γ
385
3,13
γ
418,5
21,3
γ
426,5
0,42
γ
465,8
2,35
177mLu
→
177Lu
γ
115,9
0,65
γ
121,6
5,91
γ
147,2
3,51
γ
171,9
4,81
γ
195,7
0,84
γ
218,7
3,28
γ
268,8
3,43
γ
319
10,5
γ
367,4
3,15
γ
413,7
17,4
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Excipients à effet notoire :
 Acétate de sodium.
 Chlorure de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir paragraphe 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion.
Stérile, limpide et incolore, pH 4,5 – 8,5.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1.
INDICATIONS THERAPEUTIQUES
Ce médicament est à usage thérapeutique uniquement.
LUTATHERA est indiqué chez l’adulte pour le traitement des tumeurs neuroendocrines bien différenciées
de l’intestin moyen (jéjunum, iléon, appendice et partie ascendante du côlon) au stade métastatique ou
inopérable, surexprimant des récepteurs de la somatostatine et dont l’indice de prolifération Ki67 est
inférieur ou égal à 20%.
LUTATHERA est un radiopharmaceutique destiné à la radiothérapie interne vectorisée qui se fixe sur les
récepteurs de la somatostatine. Ce traitement ne peut être utilisé qu’en cas d’échec des traitements par les
analogues retard non radiomarqués de la somatostatine. Avant de débuter le traitement par LUTATHERA,
une imagerie des récepteurs de la somatostatine (par scintigraphie ou par TEP) doit confirmer leur
surexpression dans le tissu tumoral.
L’admissibilité du patient et la décision de démarrer le traitement doivent être validées lors d’une réunion
de concertation pluridisciplinaire spécialisée en oncologie neuroendocrine, en impliquant si possible le
réseau expert national RENATEN.
4.2.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
LUTATHERA se présente sous la forme d’un flacon à dose unique contenant une solution d’une activité
totale de 7,4 GBq (+/-10%) à la date et à l’heure de perfusion.
Le volume total du flacon est calculé en fonction de la date et de l’heure de perfusion.
Posologie
Protocole thérapeutique chez l’adulte :
Le protocole thérapeutique chez l’adulte consiste en 4 administrations d’une activité de 7,4 GBq chacune.
Un délai de 8 semaines (± 1 semaine) doit être respecté entre 2 perfusions successives. Les administrations
doivent être strictement réalisées en perfusion intraveineuse lente d’une durée d’environ 20 à 30 minutes.
En aucun cas, il ne faut administrer LUTATHERA en injection intraveineuse directe.
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Procédure à suivre
Tableau 3
Produit à injecter
Heure de
début
Vitesse de
perfusion*
Durée
(h)
(mL/h)
(h)
Antiémétique
0
IVD
-
Solution commerciale d’acides aminés (1,5 L
à 2,2 L) ou solution d’acides aminés préparée
extemporanément (1 L)
0
250 - 550
4
LUTATHERA (22-25 mL)
0,5
50
0,5
méthode de perfusion par
pompes1
1
50
0,5
méthode de perfusion par
gravité2
0,5
50
1
Solution saline à
9 mg/mL
1
2
*
Lors d’une perfusion par pompes, LUTATHERA est directement envoyé dans la tubulure de perfusion. Cette
tubulure doit ensuite être rincée avec un minimum de 25 mL d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL.
Lors d’une perfusion par gravité, une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL doit être perfusée directement dans
le flacon de LUTATHERA qui est lui-même connecté à la tubulure perfusant directement le patient. Voir détails dans
le paragraphe 13.
La vitesse de perfusion peut être réduite, selon la décision du médecin nucléaire
Protection rénale
L’administration concomitante d’acides aminés est nécessaire pour la protection rénale (voir également
paragraphe 4.4).
Certaines solutions disposant d’une autorisation de mise sur le marché et satisfaisant à la composition
suivante peuvent être utilisées :
Tableau 4
Composant
Spécification
Fonction
Lysine
entre 18 g et 24 g
Protection rénale
Arginine
entre 18 g et 24 g
Protection rénale
Solution saline ou autre diluant
acceptable
1,5 L à 2,2 L
Solvant
Autres acides aminés
Pas de spécification
particulière
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Osmolarité (<1050
mOsmol/L)
Nutriments
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Une solution d’acides aminés préparée sur place à la demande et correspondant à la formulation suivante,
utilisée lors des études cliniques, peut également être employée :
Tableau 5
Composant
Spécification
Fonction
Lysine
25 g
Protection rénale
Arginine
25 g
Protection rénale
Solution de NaCl à 9 mg/mL
1L
Surveillance du traitement
Des analyses hématologiques et biochimiques sont nécessaires avant administration et en cours de
traitement afin de réévaluer le protocole d’injection (dosage, intervalle entre les perfusions, nombre de
perfusions…).
Les analyses biologiques à réaliser sont :
 ALAT, ASAT, albuminémie, bilirubinémie et taux de prothrombine,
 estimation de la clairance de la créatinine,
 hémoglobine, numération différentiée des leucocytes, et nombre de plaquettes.
Ces analyses doivent être impérativement réalisées environ 3 semaines avant, ainsi que le jour même avant
l’administration de LUTATHERA. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4
semaines environ durant les 3 mois suivant la dernière perfusion de LUTATHERA, afin de détecter de
possibles effets indésirables retardés.
Chez les femmes susceptibles de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant
l’administration de LUTATHERA ainsi que le jour même.
Adaptation du traitement
Lorsqu’un patient a débuté un traitement par LUTATHERA, certains effets indésirables sévères peuvent
nécessiter une adaptation de la posologie (administration d’une demi-dose soit 3,7 GBq), la suspension,
voire l’arrêt définitif du traitement. Les tableaux suivants décrivent la conduite à tenir pour de tels cas.
Tableau 6
Quand arrêter définitivement le traitement par LUTATHERA ?
Arrêter définitivement les administrations de LUTATHERA chez les patients qui présenteraient
les complications suivantes en cours de traitement :
Survenue d’une insuffisance cardiaque sévère (définie comme de classe III ou IV selon la classification
NYHA1)
Survenue d’une grossesse
Apparition d’une hypersensibilité à LUTATHERA
Persistance ou récidive de certains effets indésirables du traitement par LUTATHERA ; voir tableau 8.
1
The Criteria Committee of the New York Heart Association. (1994). Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the
Heart and Great Vessels. (9th ed.). Boston: Little, Brown & Co. pp. 253–256.
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Tableau 7
Quand suspendre le traitement par LUTATHERA ?
Suspendre le traitement par LUTATHERA chez les patients qui présenteraient au moins un des
critères suivants en cours de traitement :
Critère
Conduite à tenir
Survenue d’une pathologie aigue intercurrente (ex
infection urinaire…)
Suspendre le traitement par LUTATHERA jusqu’à
résolution de la pathologie aigue intercurrente.
Survenue de certains effets indésirables
traitement par LUTATHERA, voir tableau 8
Voir tableau 8
du
Tableau 8
Quand adapter la posologie du traitement par LUTATHERA ?
Adapter comme suit le traitement par LUTATHERA chez les patients qui présenteraient au moins
un des effets indésirables suivants en cours de traitement :
Critère de toxicité
Conduite à tenir
2
Thrombocytopénie supérieure au grade 1 (< 75 G/L)
Leucopénie supérieure au grade 2 (< 2 G/L)2 sauf
lymphopénie (une lymphopénie n’est pas un critère
d’adaptation du traitement)
1. Suspendre le traitement par LUTATHERA
2. Surveiller les paramètres biologiques toutes
les 2 semaines
Anémie supérieure au grade 2 (hémoglobine < 4,9
mmol/L)2
a. si la toxicité observée est résolue
dans les 16 semaines après la perfusion
précédente,
le
traitement
par
LUTATHERA peut être repris en
administrant une activité réduite de
moitié soit 3,7 GBq au lieu de 7,4 GBq
pour toutes les administrations restantes.
Insuffisance rénale définie comme :
une clairance de la créatinine < 40 mL/min
Toxicité hépatique avec :
ASAT > 500 UI/L ou une augmentation de plus de 20
fois la valeur initiale du patient,
Ou ALAT > 300 UI/L ou une augmentation de plus de
20 fois la valeur initiale du patient,
Ou bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale,
Ou albuminémie < 30 g/L et diminution du taux de
prothrombine < 70%
Toute autre toxicité de grades 3 ou 4 selon les critères
CTCAE2 possiblement liée au traitement avec
LUTATHERA
b. Si la toxicité persiste au-delà de 16
semaines
après
l’administration
précédente, arrêter définitivement le
traitement par LUTATHERA.
Si suite à une administration avec une
activité réduite de moitié (3,7 GBq), une
nouvelle toxicité est observée (selon un des
critères ci-contre), le traitement par
LUTATHERA doit être définitivement arrêté.
2
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, disponible sur le site internet du National Cancer Institut
(http://www.cancer.gov/).
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Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de LUTATHERA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été
établies.
Patients présentant une insuffisance rénale
Le profil pharmacocinétique de LUTATHERA chez les patients présentant une insuffisance rénale n’a pas
été caractérisé et n’a pas fait l’objet d’études détaillées (pour la conduite à tenir en cas de paramètres
hépatiques anormaux, voir le tableau 8 ci-dessus, ainsi que le paragraphe 4.2).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Bien que le profil pharmacocinétique de LUTATHERA chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
n’ait pas fait l’objet d’études détaillées, LUTATHERA est à utiliser avec précaution chez les patients atteints
de troubles sévères de la fonction hépatique (pour la conduite à tenir, voir le tableau 8 ci-dessus, ainsi que
le paragraphe 4.2).
Facteurs de risque de toxicité






Anomalies morphologiques du rein ou des voies d’excrétion urinaire.
Maladie rénale chronique.
Patient ayant reçu précédemment plus d’une ligne de chimiothérapie.
Toute toxicité hématologique avant traitement de grade 2 autre qu’une lymphopénie.
Métastases osseuses.
Précédentes thérapies radiométaboliques, avec l131I ou toute autre thérapie utilisant des sources
radioactives non scellées.
 Autres antécédents de tumeur ou hémopathie maligne, sauf si le patient est en rémission depuis au
moins 5 ans.
Chez les patients présentant au moins un de ces facteurs de risque, il est recommandé de réaliser une
surveillance biologie plus fréquente (voir « surveillance du traitement » ci-dessus).
Mode d’administration
Médicament radiothérapeutique prêt à l’emploi, monodose et à usage unique.
A administrer en perfusion intraveineuse lente.
L’activité de Lutétium (177Lu) dans le flacon doit être mesurée à l’aide d’un activimètre avant et après
perfusion afin de vérifier l’activité réellement administrée.
Préparation des patients : voir paragraphe 4.4.
Préparation des radiopharmaceutiques : voir paragraphe 12.
Méthodes d’administration : voir paragraphe 12.
4.3.




CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés au paragraphe 6.1.
Grossesse.
Patients ayant reçu une première radiothérapie externe sur plus de 25% de la moelle osseuse.
Chimiothérapie dans les 12 semaines précédant l’administration de LUTATHERA.
4.4.
MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI
LUTATHERA doit être utilisé exclusivement par des médecins qualifiés, dont la formation et l’expérience
pour utiliser et manipuler des radionucléides en toute sécurité sont reconnues par les autorités compétentes
et dans des structures dûment équipées et autorisées à détenir des substances radioactives.
Compte-tenu du profil de tolérance de LUTATHERA (voir paragraphe 4.8), il n’est pas recommandé de
débuter un traitement dans les cas suivants :
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 Patients avec des lésions viscérales négatives ou mixtes sur l’imagerie des récepteurs de la
somatostatine.
 Insuffisance cardiaque sévère (définie comme de classe III ou IV selon la classification NYHA 1).
 Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 50 mL/min.
 Fonction hématologique réduite avec : hémoglobine < 4,9 mmol/L (8 g/dL) ; ou plaquettes < 75 G/L ; ou
leucocytes < 2 G/L (sauf lymphopénie).
 Insuffisance hépatique avec bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale ou albuminémie
< 30 g/L et diminution du taux de prothrombine < 70%).
Toutefois, si le médecin décide de débuter le traitement, une information précise et adaptée devra être
donnée au patient par le médecin sur les risques encourus par l’administration de LUTATHERA.
Risques liés aux réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques potentielles
Si une réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique survient, l’administration de ce médicament doit être
immédiatement interrompue et un traitement symptomatique mis en place si nécessaire.
Pour permettre une action immédiate en urgence, les médicaments, le personnel et le matériel nécessaire
tels que du matériel d’intubation et d’assistance ventilatoire doivent être immédiatement disponibles.
Risques liés aux radiations ionisantes
LUTATHERA contribue à une exposition aux radiations ionisantes. Lorsque l’administration de
LUTATHERA est envisagée chez une femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant
l’administration au moyen d’un test de grossesse, et les méthodes appropriées de contraception doivent
être impérativement prescrites (voir paragraphe 4.6).
Nausées et vomissements
Afin d’éviter des symptômes liés au traitement tels que les nausées et les vomissements, une injection
intraveineuse d’antiémétique doit être réalisée une demi-heure avant le début du traitement.
Protection rénale et troubles de la fonction rénale
Du fait de l’accumulation potentielle de la substance active du LUTATHERA au niveau rénal, des acides
aminés chargés positivement comme la L-lysine et/ou la L-arginine doivent être administrés pour inhiber
compétitivement la réabsorption de LUTATHERA au niveau du tubule proximale rénal, conduisant ainsi à
une diminution importante de l’irradiation au niveau du rein. Les données de la littérature rapportent une
réduction moyenne de l’irradiation rénale de 47%3 lorsqu’une perfusion concomitante d’acides aminés est
administrée durant 4h.
Une solution d’acides aminés doit donc être perfusée à un débit constant en parallèle de la solution de
LUTATHERA dans le but de réduire l’irradiation rénale. Cette perfusion d’acides aminés doit débuter 30
minutes avant le début de la perfusion de LUTATHERA, et se prolonger pendant 4 heures (voir paragraphe
4.2). Pendant l’administration et les heures suivantes, le patient doit être invité à uriner le plus possible.
La mesure de la créatinine sérique et l’estimation de la clairance de la créatinine doivent être effectuées
environ toutes les 4 semaines (voir paragraphe 4.2).
Utilisation d’analogues de la somatostatine
Tout traitement simultané avec des analogues de la somatostatine à libération prolongée doit être évité
dans les 30 jours qui précèdent l’administration de LUTATHERA. Pendant cette période, des injections
d’analogues de la somatostatine à courte durée d’action peuvent être faites jusqu’à 24h avant l’injection de
LUTATHERA.
Troubles de la fonction médullaire et/ou de la formule sanguine
Une surveillance biologique de la fonction hématologique doit être réalisée avant et au cours du traitement,
environ toutes les 4 semaines (voir paragraphe 4.2).
3
Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kooij PP, Konijnenberg MW, Srinivasan A, Erion JL, Schmidt MA, Bugaj JL, de Jong M,
Krenning EP. [177Lu-DOTAOTyr3]octreotate: comparison with [111In-DTPAo]octreotide in patients. Eur J Nucl Med.
2001;28(9):1319-25.
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Troubles de la fonction hépatique
Comme la plupart des patients susceptibles d’être traités avec LUTATHERA présentent des atteintes
hépatiques (métastases) avec une fonction hépatique fréquemment réduite, il est conseillé de vérifier les
concentrations en ASAT, ALAT, albumine et bilirubine sériques ainsi que le taux de prothrombine avant,
pendant et après chaque perfusion du radiopharmaceutique, environ toutes les 4 semaines (voir paragraphe
4.2).
Patients souffrant d’incontinence urinaire
Des précautions spéciales doivent être prises chez les patients souffrant d’incontinence urinaire, lors de la
manipulation des objets contaminés avec l’urine de ces patients, pendant les deux jours suivants
l’administration de LUTATHERA.
Hospitalisation des patients
Les patients traités ou en cours de traitement avec des radiopharmaceutiques doivent être séparés des
autres patients.
En se basant à la fois sur les calculs d'exposition aux rayonnements utilisant les données corps entier de
clairance et le débit de dose équivalente à un mètre 24 heures après l’administration (7,5 ± 3,6 μSv/h4), les
patients doivent être maintenus dans une chambre isolée pour une durée de 4 à 5 heures après la fin de la
perfusion de LUTATHERA. Il leur est recommandé d’uriner le plus possible durant cette période afin de
faciliter l’élimination du radiopharmaceutique. Selon les règlementations de radioprotection en vigueur, le
médecin nucléaire déterminera le moment où le patient peut quitter l’hôpital.
Les urines et les excréments doivent être traités selon la réglementation en vigueur. Ces patients ne
pourront sortir de la zone contrôlée ou de l'hôpital que si l'exposition aux rayonnements pour les tiers ne
dépasse pas les seuils règlementaires.
Avant la sortie, le médecin nucléaire expliquera au patient, lors d'un entretien personnel, les règles de
comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les
précautions générales qu’il devra respecter lors de ses activités quotidiennes dans les jours suivant le
traitement (Voir ci-après, et se reporter également à la fiche d’information au patient).
Recommandations à donner aux patients
Ce médicament contenant un radionucléide, des mesures doivent êtres recommandées aux patients afin
de limiter autant que possible l’exposition des tiers aux radiations ionisantes.
Notamment, le patient doit éviter les contacts rapprochés et prolongés avec des tiers durant toute la
semaine qui suit l’administration de LUTATHERA. En raison de leur grande sensibilité à la radioactivité, il
est vivement conseillé de limiter les contacts avec les enfants de moins de 10 ans et les femmes enceintes.
Le patient doit être encouragé à boire et à uriner toutes les heures le jour du traitement et le lendemain. Le
patient doit être incité à aller à la selle tous les jours et à utiliser un laxatif si besoin.
Le médecin expliquera au patient les recommandations et précautions générales qu’il devra prendre lors
de ses activités quotidiennes pendant les jours suivant le traitement afin de limiter l’exposition des
personnes de son entourage.
4.5.
INTERACTIONS
D'INTERACTIONS
AVEC
D'AUTRES
MEDICAMENTS
ET
AUTRES
FORMES
La somatostatine et ses analogues sont en compétition pour la fixation sur les récepteurs de la
somatostatine. Par conséquent, le traitement avec des analogues de la somatostatine à longue durée
d’action doit être arrêté dans la mesure du possible au moins 4 semaines avant le traitement avec
LUTATHERA. Si nécessaire, les patients seront traités avec des analogues de la somatostatine à courte
durée d’action durant les 4 semaines qui précèdent la perfusion de LUTATHERA et ce jusqu’à 24 heures
avant.
4 Bakker
WH, Breeman WA, Kwekkeboom DJ, De Jong LC, Krenning EP. Practical aspects of peptide receptor radionuclide therapy
with [177Lu][DOTA0, Tyr3]octreotate. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2006;50(4):265-71.
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Par ailleurs, l’absence d’inhibition ou d’induction significative sur les enzymes CYP450 humaines et
d’interaction spécifique avec les enzymes PGP lors des études précliniques, laissent présager que
LUTATHERA a une faible probabilité de causer d’autres interactions médicamenteuses significatives.
4.6.
GROSSESSE ET ALLAITEMENT
Femme susceptible de procréer :
Il convient d’exclure toute grossesse avant l’administration de LUTATHERA en réalisant un test de
grossesse dans les 7 jours précédant l’administration de LUTATHERA ainsi que le jour même. Toute femme
n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire.
Les radiations ionisantes de LUTATHERA peuvent potentiellement avoir des effets toxiques transitoires sur
les gonades femelles et mâles. En raison du radionucléide présent dans ce radiopharmaceutique, les
femmes susceptibles de procréer et les hommes dont la partenaire est susceptible de procréer doivent
utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement. Pour tous les patients traités, hommes
et femmes, la contraception devra être poursuivie pendant les six mois qui suivent l’arrêt du traitement.
Grossesse
La grossesse constitue une contre-indication. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de ce
médicament pendant la grossesse. Aucune étude de la fonction de reproduction chez l’animal n’a été
menée avec le [177Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate. Compte-tenu du risque associé à l’émission de radiation, le
LUTATHERA est contre-indiqué et ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou susceptible de
l’être.
Allaitement
L’excrétion du [177Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate dans le lait maternel n’est pas connue. Cependant, du fait de
la nature radioactive du produit, l’allaitement doit être interrompu avant l’administration du médicament.
Fertilité
La fertilité peut être temporairement atteinte chez les hommes, du fait de dommages touchant les cellules
de Sertoli, comme en témoignent une diminution de l'inhibine-B et une augmentation concomitante de la
FSH. Généralement la fertilité se restaure en 12 à 18 mois après le traitement.
4.7.
EFFETS SUR L'APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES
MACHINES
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. L’état
général du patient et les éventuels effets indésirables doivent être pris en compte pour déterminer cette
aptitude.
4.8.
EFFETS INDESIRABLES
Les toxicités hématologiques (cytopénie) et rénales sont les effets indésirables les plus fréquemment
observés avec ce type de thérapie. Dans le cas de LUTATHERA, la moelle osseuse a été identifiée comme
le principal organe limitant (voir tableau 9).
Dans les études de phase I/II, il n’a pas été observé de toxicité rénale de grade 4. Deux cas de toxicité
rénale de grade 3 ont été rapportés (dont l’un chez un patient présentant déjà une fonction rénale altérée
avant de débuter le traitement). Une co-perfusion d’acides aminés est préconisée afin de réduire le risque
rénal.
Des « crises hormonales » liées à la libération de substances bioactives (dues à la lyse des cellules
tumorales exacerbant les syndromes cliniques) ont rarement été observées et rapportées dans la littérature.
Elles ont toujours été résolues après un traitement médical approprié.
Les autres effets indésirables les plus fréquemment observés sont des nausées (25%), des vomissements
(10%) et des douleurs abdominales (10%) dans les jours qui suivent le traitement. La causalité des nausées
et des vomissements est souvent confondue avec les effets émétisants des solutions d’acides aminés
administrées concomitamment. Il est également difficile de discriminer la cause des douleurs abdominales
entre le traitement et la pathologie digestive traitée.
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Lors d’un traitement par radiothérapie vectorisée, il a aussi été observé et rapporté dans la littérature :
 Une alopécie partielle transitoire (62%)5
 Une diminution du taux sérique d’inhibine B associée à une augmentation du taux de FSH suggérant
une inhibition transitoire de la spermatogénèse chez les patients de sexe masculin 6.
Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par système classe-organe (MedDRA) et
en fonction de leur fréquence, catégorisée de la façon suivante : « très fréquent » (≥1/10) ; « fréquent »
(≥1/100 à <1/10) ; « occasionnel » (≥1/1000 à <1/100) ; « rare » (≥1/10000 à <1/1000) ; « très rare »
(<1/10000).
Tableau 9
Classe de
systèmes
d’organes
(MedDRA)
Fréquence
Très fréquent
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
 Alopécie
transitoire (62%)
Affections
gastrointestinales
 Douleur
abdominale (10%)
 Nausée (25%)
 Vomissement
(10%)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Fréquent
Occasionnel
Très
rare
 Anémiea (grade
CTC 3-4) (4,9%)
 Thrombocytopénieb
(grade CTC 3-4)
(7,3%)
 Leucopéniec (grade
CTC 3-4) (4,1%)
 Pancytopénied
(grade CTC 3-4)
(8,2%)
Affections du
rein et des voies
urinaires
 Insuffisance
rénale (0,32%)
Affections
hépatobiliaires
 Hyperbilirubinémiee
grade 4 : (0,16%)
 Concentration
sérique des
enzymes
hépatiques
augmentéef grade
3 (0,16%)
Investigations
(hépatobiliaires)
Rare
5
Teunissen JJM, Kwekkeboom DJ, Valkema R, Krenning EP (2011). Nuclear medicine techniques for the imaging and treatment
of neuroendocrine tumours. Endocrine-related Cancer 18 Suppl 1: S27-S51.
6 Teunissen JJM, Krenning EP, de Jong FH, de Rijke YB, Feelders RA, van Aken MO, de Herder WW, Kwekkeboom DJ (2009).
Effects of therapy with [177Lu-DOTA 0, Tyr 3]octreotate on endocrine function. Eur J of Nucl Med Mol Imaging 36(11): 17581766.
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Classe de
systèmes
d’organes
(MedDRA)
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
Affections
endocriniennes
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Occasionnel
Rare
Très
rare
 Autres troubles
endocriniens « Crise
hormonale » liée à
la libération de
substances
bioactives (0,98%)
 Syndrome
myélodysplasique
(0,81%)
 Leucémie aigue
myéloblastique
0,32%
66,7% d’entre eux avaient une anémie de grade 1, et 11,1% une anémie de grade 2-3 au début du traitement. 44,4%
avaient été précédemment traités par chimiothérapie, radiothérapie ou radiothérapie moléculaire. 11,1 % des patients
retraités avec LUTATHERA (au-delà de l’activité recommandée de 29,6 GBq) ont expérimenté ce type de toxicité.
7,4% d’entre eux avaient une thrombocytopénie de grade 1 au début du traitement et 40,7% avaient été
précédemment traités par chimiothérapie, radiothérapie ou radiothérapie moléculaire. 7,4% des patients retraités avec
LUTATHERA (au-delà de l’activité recommandée de 29,6 GBq) ont expérimenté ce type de toxicité.
26,7% d’entre eux avaient une leucopénie de grade 1 au début du traitement et 33,3% avaient été précédemment
traités par chimiothérapie, radiothérapie ou radiothérapie moléculaire.
80% d’entre eux avaient eu au minimum une toxicité G1 sur un des éléments figurés du sang (érythrocytes, leucocytes
ou plaquettes) au début du traitement et 27,7% avaient été précédemment traités par chimiothérapie ou radiothérapie
ou radiothérapie moléculaire. 6,7% des patients retraités avec LUTATHERA (au-delà de l’activité recommandée de
29,6 GBq) ont expérimenté ce type de toxicité.
La grande majorité des patients traités avec LUTATHERA et présentant déjà des atteintes hépatiques avant le
traitement, n’a pas montré d’aggravation de leur atteinte hépatique pendant le traitement. Seulement 3 cas, dont 2
probablement liés à l'administration du produit, ont été rapportés. Au contraire, un bénéfice thérapeutique a été
démontré pour la plupart d’entre eux.
les concentrations sériques moyennes des ASAT/ALAT restent relativement stables pendant le traitement et durant
le suivi des patients qui ont des valeurs légèrement altérées avant le traitement. Pour les patients ayant une
augmentation plus importante des concentrations sériques des enzymes hépatiques avant le traitement, les études
réalisées démontrent une tendance globale à l’amélioration de ces paramètres.
L’exposition aux radiations ionisantes est liée à l’induction de cancer et au développement d’anomalies
héréditaires. L’irradiation résultant d’une exposition thérapeutique peut conduire à une augmentation de
l’incidence des cancers et des mutations génétiques. Dans tous les cas il est nécessaire de s’assurer que
le risque d’une exposition thérapeutique aux radiations est inférieur aux risques intrinsèques de la
pathologie à traiter. Voir les données de dosimétrie au paragraphe 11.
Déclaration des effets indésirables
La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du
rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable
suspecté au service de pharmacovigilance d’Advanced Accelerator Applications à l’aide de la fiche de
déclaration des effets indésirables disponible dans le protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil
d’informations (voir Annexe D du PUT).
4.9.
SURDOSAGE
Il existe très peu de probabilité d’observer un surdosage avec LUTATHERA dans la mesure où ce
médicament est fourni sous la forme d’un produit à dose unique et prêt à l’emploi, contenant une activité
bien déterminée.
Toutefois, en cas de surdosage avec LUTATHERA :
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 si elle n’est pas contre-indiquée cliniquement, une hydratation renforcée doit être mise en place jusqu’à
48 heures après l’administration de LUTATHERA dans le but d’augmenter la diurèse,
 il convient d’effectuer toutes les semaines pendant les 10 semaines qui suivent la fin du traitement :
o une surveillance hématologique : globules blancs, plaquettes et hémoglobine,
o une surveillance de la biochimie : créatinine sérique et glycémie.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1.
PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES
Mécanisme d’action/ Effets pharmacodynamiques
Le [177Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate a une très forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine de soustype 2 (sst2). Il se fixe spécifiquement sur les cellules malignes qui surexpriment les récepteurs sst2.
Le lutétium (177Lu) est un radionucléide émetteur β-, dont la distance maximum de pénétration des
rayonnements dans les tissus est d’environ 2 mm, ce qui est suffisant pour tuer efficacement les cellules
tumorales cibles, et pour avoir un effet limité sur les cellules voisines non-cibles.
Efficacité et sécurité clinique
Elles reposent sur des données nombreuses de la littérature ainsi que sur une étude de Phase I/II ouverte
conduite chez plus de 500 patients présentant différents types de tumeurs neuroendocrines surexprimant
les récepteurs sst2 (Kwekkeboom et al. 2008)7.
Dans cette étude, la réponse tumorale objective (évaluée sur 310 patients selon les critères modifiés du
«South West Oncology Group (SWOG)» CR + PR + MR : réponse complète + réponse partielle + réponse
mineure) obtenue chez la population traitée, 3-6 mois après la fin du traitement, était de 46%, et de 80% si
l’on considère aussi la stabilisation de la maladie (pas de progression ni de réduction tumorale), avec une
durée moyenne de réponse sans progression tumorale de 33 mois. La survie totale depuis le diagnostic
était de 128 mois avec 40 à 72 mois de bénéfice par comparaison avec des données historiques de la
littérature concernant d’autres approches thérapeutiques.
La qualité de vie, l’indice de performance de Karnofsky et les symptômes cliniques se sont améliorés et il
n’y a pas eu de diminution de la qualité de vie chez les patients qui n’avaient pas de symptôme avant le
traitement.
Dans une étude, menée chez 70 patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen (Sabet
et al. 2014)8, la réponse tumorale objective du traitement par [ 177Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate était de 33%
(SWOG CR+PR+MR), et de 90% si l’on considère aussi la stabilisation de la maladie. La médiane de survie
sans progression tumorale (PFS) et la médiane de survie globale (OS) étaient respectivement de 31 mois
et de 58 mois.
5.2.
PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES
Absorption
LUTATHERA est administré par voie intraveineuse, il est donc immédiatement et complètement
biodisponible.
Distribution
4 heures après administration, le [177Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate se retrouve majoritairement et rapidement
dans les reins, puis en quantité moindre dans le foie, la rate et chez certains patients dans l’hypophyse, la
thyroïde et les tumeurs. L’administration simultanée d’une solution d’acides aminés diminue la réabsorption
du produit par les tubules rénaux (jusqu’à 65%), favorisant ainsi l’élimination du produit radioactif.
7
Kwekkeboom D. J., de Herder WW., Kam B. L., van Eijck C. H., van Essen M., Kooij P. P., Feelders R. A., van Aken M. O.,
Krenning E. P. (2008). "Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy,
and survival." Journal of clinical oncology 26(13): 2124-2130.
8 Sabet A., Dautzenberg K., Haslerud T., Aouf A., Sabet A., Simon B., et al. (2014). “Particular efficacy of PRRT in midgut
neuroendocrine tumors G1-2: A cohort study with standard 177Lu-octreotate therapy”. The Journal of Nuclear Medicine 55
(Supplement 1):1476.
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Les études de biodistribution ont montré que LUTATHERA est éliminé rapidement de la circulation sanguine
(environ 75% de la radioactivité injectée est éliminée du plasma avec une demi-vie d’environ 5 minutes
chez les patients ayant une faible extension tumorale ; environ 90% de l’activité injectée est éliminée du
plasma avec une demi-vie d’environ 25 minutes chez les patients ayant une forte extension tumorale).
Les mesures de la liaison aux protéines plasmatiques réalisées sur le produit marqué avec un isotope stable
du lutétium ([175Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate) ont montré une fixation similaire d’environ 75% chez le rat et
chez l’homme.
Par ailleurs, il n’a pas été observé de trans-chélation du [177Lu] du DOTA0-Tyr3-octréotate vers les protéines
sériques.
Biotransformation
Une analyse HPLC des échantillons d’urine collectés 1 heure après administration de 1,85 GBq de [177Lu]DOTA0-Tyr3-octréotate chez un patient a montré que 91% du produit est excrété sous forme inchangée.
Les autres composés radioactifs détectés n’ont pas pu être caractérisés et ne représentent pas plus de
1,26% chacun.
Des études in vitro de stabilité dans le sérum montrent que plus de 90% du produit non radioactif reste
inchangé pendant les 40 premières minutes. Par la suite le pourcentage de la forme inchangée décroit
légèrement et atteint un plateau à environ 85% après une heure, se maintenant au moins jusqu’à la 96ème
heure.
Les études de métabolisme in vitro sur le produit marqué avec un isotope stable du lutétium ([175Lu]-DOTA0Tyr3-octréotate) ont montré que le produit n’est pas métabolisé par les hépatocytes chez le rat, le chien ou
chez l’humain. Ces études ont également montré une absence d’inhibition ou d’induction significative des
cytochromes P450 (CYP450) humains et une absence d’interaction spécifique avec la glycoprotéine P
(PGP).
Elimination
Basé sur les données collectées lors de l’étude de Phase I-II, l’élimination est principalement rénale : 67%
du [177Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate qui n’est pas fixé aux tumeurs ou aux organes est éliminé dans les urines
dans les 24 heures, et jusqu’à 80% sont éliminés dans les 48 heures suivant l’administration.
5.3.
DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE
Le profil toxicologique de LUTATHERA a été évalué par des études précliniques déterminant à la fois la
radiotoxicité de la molécule marquée et la toxicité potentielle de la molécule non radioactive.
Les évaluations de la radiotoxicité aigue et prolongée de LUTATHERA ont été effectuées chez le rat.
Dans l’étude de radiotoxicité aigue (activités jusqu’à 4550 MBq/kg) les paramètres biochimiques, le nombre
de globules rouges et de plaquettes sont restés normaux à tous les intervalles de temps testés. Une
diminution activité-dépendante du nombre de globules blancs a été observée pour des activités supérieures
à 163 MBq/kg, mais dans tous ces cas la numération des leucocytes est redevenue normale 1 mois après
l’injection. La dose d’irradiation maximale tolérée n’a pas été atteinte.
L’étude de radiotoxicité prolongée a montré que des fortes activités du peptide marqué (555 MBq/rat, 2220
MBq/kg) conduisent à des lésions rénales sévères et activité-dépendantes qui se déclarent 100 à 200 jours
après le traitement. Le fractionnement des doses (278 MBq/rat, ou 1110 MBq/kg, 2 fois à une semaine
d’intervalle, au lieu de 555 MBq/rat, ou 2220 MBq/kg en une fois) ont significativement réduit la fréquence
des lésions rénales. De plus, l’administration simultanée de lysine a prévenu de façon satisfaisante la
survenue des dommages rénaux.
Les études de toxicologie ainsi que les tests de pharmacologie de sécurité ont été conduits avec la molécule
non radioactive ([175Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate) et ont montré un profil général de sécurité acceptable. La
marge de sécurité déterminée par la NOEL ou NOEAL [No Observed Effect Level (sans effet) ou No
Observed Adverse Effect Level (sans effet indésirable observé)] par des études de toxicité chez le rat pour
la NOEL était 40 fois plus élevée que la dose correspondante humaine, et par des études de toxicité chez
le chien pour la NOEAL était 400 fois plus élevée que la dose correspondante chez l’homme. Aucun effet
sur les paramètres de la conduction cardiaque (PR, PQ, QRS complexe et intervalle QT) n’a été observé
chez le chien.
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Les études de génotoxicité réalisées avec un marquage de la substance active par un isotope stable du
lutétium ([175Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate) ne montrent pas d’induction de mutation sur le locus TK des
cellules de lymphomes de souris L5178Y in vitro, ni de mutation inverse sur Salmonella typhimurium ou
Escherichia coli (en l’absence ou en présence d’activation métabolique S9).
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1.
LISTE DES EXCIPIENTS
Acide acétique
Acétate de sodium
Acide gentisique
Acide ascorbique
Acide diéthylène triamine penta acétique (DTPA)
Chlorure de sodium
Eau pour préparation injectable
6.2.
INCOMPATIBILITES
Aucune étude de compatibilité avec d’autres médicaments n’a été conduite. Seule l’utilisation concomitante
de LUTATHERA avec une solution d’acides aminés ou de chlorure de sodium à 9 mg/mL a été utilisée lors
des études cliniques.
Il est fortement déconseillé de mélanger LUTATHERA avec d’autres produits pharmaceutiques ou de
modifier la formulation du flacon.
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3.
DUREE DE CONSERVATION
72 heures à compter de l’heure de production.
La date et l’heure de péremption sont indiquées sur le conditionnement d’origine et sur chaque flacon.
Ne pas utiliser au-delà de la date imprimée sur l'emballage. La préparation ne contient pas de conservateurs
et doit être utilisée immédiatement dans les délais imprimés sur l’emballage.
6.4.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Ce médicament doit être conservé dans son emballage d’origine à une température ne dépassant pas 25°C.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir paragraphe 6.3.
Le stockage des produits radiopharmaceutiques doit être effectué conformément aux réglementations
nationales relatives aux produits radioactifs.
6.5.
NATURE ET CONTENU DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR
Flacon unidose de 30 mL en verre incolore de Type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un
bouchon en caoutchouc recouvert de téflon et scellé par une capsule en aluminium.
6.6.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION ET DE MANIPULATION
Mises en garde générales
Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des
personnes autorisées et dans des services agréés conformément aux réglementations nationales relatives
aux produits radioactifs.
Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux
réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités compétentes.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de
radioprotection et de qualité pharmaceutique, notamment en ce qui concerne les conditions d'asepsie.
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Le flacon doit être conservé dans son enveloppe/emballage protecteur en plomb. Le conditionnement doit
être vérifié avant utilisation. L'activité doit être mesurée à l'aide d'un activimètre avant et après
l’administration.
Les procédures d'administration doivent être effectuées de manière à minimiser le risque de contamination
de ce médicament et l'irradiation des opérateurs. Une protection adéquate est obligatoire.
L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour les autres personnes, en
raison des rayonnements externes ou de la contamination par les urines, les vomissements, etc. Des
mesures de protection contre les radiations doivent être prises, conformément aux réglementations
nationales.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION
ADVANCE ACCELERATOR APPLICATIONS SA
20 RUE DIESEL
01630 SAINT GENIS POUILLY
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION
 34009 589 002 4 2 : 30 mL en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION
23/04/2015
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Sans objet
11. DOSIMETRIE
Les études réalisées jusqu’à présent et la récente analyse dosimétrique effectuée lors de l’étude clinique
de Phase I-II permettent de tirer les conclusions suivantes :
L’organe critique est la moelle osseuse. Néanmoins, avec le protocole d’administration d’une activité
cumulée de 29,6 GBq, il n’a pas été observé de corrélation entre la toxicité hématologique (y compris au
niveau plaquettaire) et l’activité totale administrée.
L’organe critique n’est pas le rein si une perfusion simultanée d’acides aminés est effectuée. Il n’a été
observé une toxicité rénale de grade 3 (Critères Communs de Toxicité -CTC-) que chez un seul patient et
aucune toxicité rénale de grade 4 n’a été rapportée.
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Estimation de la dose absorbée de [177Lu]-DOTA0-Tyr3-octréotate
Organe
177
177
Lu
Lu
(mGy/MBq)
(mGy/7,4 GBq)
Glandes surrénales
0,048
357
Cerveau
0,042
309
Seins
0,042
307
Vésicule biliaire
0,048
352
Partie inférieure du gros
intestin
0,045
334
Intestin grêle
0,045
336
Estomac
0,047
345
Partie supérieure du gros
intestin
0,045
335
Cœur
0,044
329
Reins
0,99
7341
Foie
0,17
1228
Poumons
0,044
323
Muscles
0,043
320
Ovaires
0,058
431
Pancréas
0,050
372
Moelle osseuse rouge
0,034
249
Cellules ostéogéniques
0,13
984
Peau
0,041
305
Rate
1,49
11026
Testicules
0,043
317
Thymus
0,043
317
Thyroïde
0,043
316
Paroi de la vessie
0,52
3870
Utérus
0,060
443
Corps entier
0,056
411
mSv/MBq
mSV/7,4 GBq
0,11
1036
Dose efficace
La dose efficace correspondant à une injection de 7,4 GBq est d’environ 1 Sv.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
METHODES DE PREPARATION
Méthode de préparation
Avant utilisation, le conditionnement doit être vérifié et l’activité mesurée à l’aide d’un activimètre.
Le flacon ne doit pas être ouvert ; et à tout moment, si son intégrité est compromise, il ne doit pas être
utilisé.
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Les procédures d’administration doivent être effectuées de manière à minimiser la contamination de ce
médicament et l’irradiation des opérateurs. Des gants imperméables et une protection adéquate sont
obligatoires lors de la manipulation de LUTATHERA.
Le bouchon doit être désinfecté avant connexion à la perfusion. Le produit ne doit pas être injecté en IVD.
La solution d’acides aminés et la solution de LUTATHERA sont administrées en parallèle par perfusion
intraveineuse périphérique. En règle générale, deux méthodologies peuvent être utilisées :
Une méthode de perfusion à l’aide de pompes permet d’administrer respectivement la solution d’acides
aminés et LUTATHERA au patient.
Une méthode par gravité permet de faire arriver le chlorure de sodium (9mg/mL) dans le flacon de
LUTATHERA et d’administrer le produit au patient.
L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en
raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations.
Par conséquent, il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément à la
réglementation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Contrôle qualité
Un contrôle visuel de la solution doit être effectué avant l'administration et seules les solutions limpides et
dépourvues de particules visibles doivent être utilisées.
METHODES D’ADMINISTRATION
Différentes méthodes d’administration sont possibles. L’équipe soignante choisit la méthode
d’administration la plus appropriée en fonction de son expérience, des caractéristiques du patient et des
mesures de radioprotection adéquates.
Deux méthodes utilisées lors des essais cliniques avec LUTATHERA sont données ci-après à titre
d’exemple.
Méthode à deux pompes (voir figure 1)
Deux pompes de perfusion (pompe 1 et pompe 2) permettent la perfusion de LUTATHERA et de la solution
d’acides aminés. Un kit standard de perfusion est connecté à chaque pompe, permettant la perfusion des
deux produits pharmaceutiques (LUTATHERA et solution d’acides aminés) de manière indépendante.
Chacun des deux kits standards de perfusion comprend :
 Un flacon stérile pré-rempli de solution physiologique, qui permet au liquide de s’écouler au goutte à
goutte, facilitant ainsi la lecture de la vitesse de perfusion (tout en réduisant la formation de bulles d’air),
 une longue tubulure stérile munie d’un clamp afin de réguler ou d’arrêter le flux,
 des raccords de perfusion permettant l’adjonction d’une autre perfusion sur la même tubulure. Cette
deuxième ligne est connectée au flacon contenant la solution d’acides aminés (pompe 1) ainsi qu’au
flacon de LUTATHERA (pompe 2).
1. LUTATHERA est placé dans un porte-flacon. Le perfuseur doit être en position fermée. Le perforateur
est inséré dans le septum du flacon de LUTATHERA. L’autre extrémité de la tubulure est maintenue audessus du flacon pour éviter toute fuite. Le flacon de LUTATHERA peut alors être suspendu à un pied
à perfusion.
2. Le robinet à trois voies permet la connexion de la tubulure provenant du flacon de solution physiologique
et de celle provenant du flacon de LUTATHERA avec la tubulure de la pompe numéro 2.
3. Un autre robinet à trois voies permet la connexion de la tubulure provenant du flacon de NaCl et de celle
provenant de la solution d’acides aminés avec la tubulure de la pompe numéro 1.
4. Enfin, un troisième robinet à trois voies assure la confluence des deux tubulures provenant des deux
pompes en une tubulure unique dans le cas où un seul cathéter de perfusion intraveineuse est utilisé
pour les deux produits (solution d’acides aminés et LUTATHERA).
Il est également possible d’utiliser deux voies de perfusion séparées : une voie de perfusion pour la solution
d’acides aminés et une voie de perfusion pour LUTATHERA.
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Le NaCl, les acides aminés et le flacon de LUTATHERA sont généralement suspendus à un pied de
perfusion.
Figure 1: Schéma de la méthode de perfusion avec deux pompes
Produit
Volume
Début (h)
Débit (mL/h)
Durée (h)
Acides aminés
1 L à 2,2 L
0
250 - 550
4
LUTATHERA
22 à 25 mL
0,5
50
0,5
NaCl 9 mg/mL
25 mL
1
50
0,5
Méthode de perfusion par gravité (voir figure 2)
La méthode de perfusion par gravité, schématisée ci-après, consiste en l’utilisation d’un récipient en
polyméthacrylate de méthyle possédant une cavité capable de recevoir le flacon de produit
radiopharmaceutique et un couvercle vissable permettant de fermer le récipient, mais muni d’un orifice
central.
1. Connecter le premier kit de perfusion avec le flacon de solution saline.
2. Insérer l’aiguille courte (52) de la tubulure en provenance de la solution saline dans le flacon de
LUTATHERA via l’orifice du récipient. Cette aiguille ne touche pas la solution de radiopharmaceutique.
Le flux de solution saline est régulé au moyen de la mollette de réglage du débit (51), ce flux est bloqué
jusqu’au démarrage de la perfusion de LUTATHERA.
3. Insérer l’aiguille longue (60) de la 2ème tubulure dans le flacon de LUTATHERA. Cette aiguille doit
impérativement toucher le fond du flacon contenant le radiopharmaceutique, (voir illustration ci-dessous)
où elle doit être maintenue en place dans le but d’obtenir la complète perfusion du contenu (L).
4. L’autre extrémité de la seconde tubulure est soit rattachée directement au cathéter inséré dans la veine
du patient soit rattachée au robinet 3 voies dans le cas où la perfusion d’acide aminée est réalisée par
le même accès veineux. Le flux est régulé au moyen de sa molette de réglage du débit (61).
5. Dans le cas d’une voie d’accès veineux unique, connecter les tubulures en provenance de la solution
d’acides aminés et du flacon de LUTATHERA avec le cathéter inséré dans la veine du patient au moyen
d’un robinet 3 voies.
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Depuis son flacon (4), la solution saline s’écoule dans le flacon de radiopharmaceutique (3) via un flux
régulé au moyen de la molette de réglage du débit (51). Le flux de solution saline entrant provoque une
augmentation de pression dans le flacon du radiopharmaceutique (3) qui voit alors son contenu entièrement
aspiré dans la seconde tubulure (6), dont le flux est régulé au moyen de sa molette de réglage du débit
(61).
La solution d’acides aminés est administrée par gravité en parallèle.
Figure 2: Illustrations de la méthode de perfusion par gravité
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ATU cohorte LUTATHERA
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Produit
Volume
Début (h)
Débit (mL/h)
Durée (h)
Acides aminés
1 L à 2,2 L
0
250 - 550
4
LUTATHERA
22 à 25 mL
0,5
50
0,5
NaCl 9 mg/mL
50 mL
0,5
50
1
Extravasation
Lorsqu’une extravasation est suspectée ou confirmée, il est nécessaire d’apporter immédiatement une
réponse adaptée afin de limiter la quantité de radiopharmaceutique libérée dans les tissus sous-cutanés et
périvasculaires9.
Mesures recommandées :
Mettre des gants jetables. Arrêter immédiatement la perfusion de LUTATHERA et retirer le dispositif
d’administration (cathéter…). Informer le médecin nucléaire ainsi que le radiopharmacien. Garder tous les
éléments de perfusion afin de mesurer la radioactivité résiduelle, de déterminer l’activité administrée et
éventuellement la dose absorbée9. Délimiter la zone d’extravasation avec un marqueur indélébile et, si
possible, la photographier. Il est également recommandé de noter l’heure d’extravasation ainsi que
l’estimation du volume extravasé.
La poursuite du traitement ne peut se faire qu’en déplaçant le site d’administration de la perfusion de
LUTATHERA dans l’autre bras du patient.
Plus aucun autre produit ne doit être injecté du côté concerné par l’extravasation.
Dans le but d’accélérer la dispersion du produit et de prévenir sa stagnation dans les tissus touchés, il est
recommandé d’augmenter la circulation sanguine en surélevant le bras concerné par l’extravasation. En
fonction du cas, il peut également être envisagé de ponctionner le liquide extravasé et/ou d’appliquer des
compresses chaudes afin d’augmenter la vasodilatation.
Il est recommandé de traiter de manière appropriée tous les symptômes, particulièrement l’inflammation et
la douleur. En fonction de la situation, le médecin devra informer le patient des risques liés à cette
extravasation ainsi que le conseiller sur les éventuels traitements et suivis particuliers à mettre en place.
L’extravasation devra être surveillée par l’équipe soignante jusqu’à la sortie du patient ; et, en fonction de
sa sévérité, déclarée comme effet indésirable.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
9
Barré E, Nguyen ML, Bruel D, Fournel C, Hosten B, Lao S, Vercellino L, Rizzo-Padoin N. Extravasation des médicaments
radiopharmaceutiques : mesures préventives et prise en charge recommandées par la SoFRa (Société française de radiopharmacie).
Annales Pharmaceutiques Françaises. 2013 Jul;71(4):216-24.
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