Chapitre 4 - Papyrus - Université de Montréal

Université de Montréal
Étude du polymorphisme rs3846662 de l’HMGCR dans le
cerveau et le système périphérique
par
Valérie Leduc, M.Sc.
Département de sciences biomédicales
Faculté de Médecine
Thèse présentée à la Faculté des études supérieures et postdoctorales
en vue de l’obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.)
en sciences biomédicales, option générale
Mai 2015
© Valérie Leduc, 2015

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Résumé
Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la
3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez
des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA).
Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative
des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont
permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la
quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang
(troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit).
Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de
patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations
nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s
Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à
ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype
voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers
symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part
leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer
significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif
léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque
de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%.
Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et
porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des
niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux
porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de
l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation
des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce

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génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de
l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant
dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent
influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de
l’HMGCR.
Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les
niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce
polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de
la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la
ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits
dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA
associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus
physiopathologique.
Mots-clés : 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase, rs3846662, épissage
alternatif, ARNm, maladie d’Alzheimer, statine, hypercholestérolémie familiale,
normalisation, quantification relative d’ARNm.