ARTICLE Thyroïde Les métastases intra-thyroïdiennes : quel cancer ? Marc Klein1, Léa Demarquet1, Jean-Matthieu Casse2, Georges Weryha1 Service d’Endocrinologie, CHRU de Nancy 2 Laboratoire d’Anatomie Pathologique, CHRU de Nancy 1 Mots clés : thyroïde, cancer secondaire, métastases D ans la classification des maladies thyroïdiennes (OMS 2004), les tumeurs sont classées en tumeurs primitives, ellesmêmes subdivisées en tumeurs d’origine épithéliale et tumeurs d’origine non épithéliale, et en tumeurs secondaires. Ces dernières sont simplement mentionnées, sans plus de détail, sur la seule ligne qui leur est attribuée [1]. La première observation de métastase thyroïdienne remonte à 1857, mais n’a été publiée que près d’un demi-siècle plus tard dans une revue germanophone [2], et trois quart de siècle plus tard dans une revue anglo-saxonne [3]. En pratique clinique, les cancers secondaires de la thyroïde (métastases) sont rarement mis en évidence, alors que leur prévalence est loin d’être exceptionnelle. Leur pronostic, beaucoup plus péjoratif que celui des cancers thyroïdiens primitifs, différenciés ou médullaires, nécessite toutefois de bien les connaître. Du fait de l’utilisation croissante des nouvelles techniques d’imagerie et de l’amélioration extraordinaire des capacités discriminantes de ces techniques, l’endocrinologue est en effet de plus en plus fréquemment confronté à la mise en évidence de ces néoplasies. Dans cette brève mise au point, nous avons souhaité résumer les principales caractéristiques des métastases thyroïdiennes et envisager la conduite à tenir lorsque le clinicien est confronté à la découverte d’une telle lésion. Epidémiologie d’une maladie cancéreuse multi-métastatique bien documentée par ailleurs, soit la métastase est révélatrice d’un cancer primitif, jusque-là inconnu. Dans les deux cas, ce sont essentiellement des études autopsiques qui permettent de nous renseigner sur la prévalence des métastases thyroïdiennes. Celle-ci varie de 1 à 24 % dans le cadre des néoplasies multi-métastatiques [4-12], tandis que la métastase thyroïdienne, sans cancer primitif connu au moment du diagnostic (mais pas forcément révélatrice, d’autres symptômes pouvant orienter vers le cancer associé), est retrouvée dans 0,5 à 2,8 % des cas [13]. Dans les séries cliniques, la mise en évidence d’une métastase thyroïdienne lors de l’exploration d’un goitre ou d’un nodule thyroïdien est une éventualité beaucoup plus rare (0,07 % dans une série ancienne de la Mayo Clinic [14]), mais probablement sous-estimée (1,4 % des cancers de la thyroïde sont des métastases dans une étude plus récente [15]). Une estimation, sans doute plus précise et plus pertinente, a été obtenue grâce à la cytoponction préopératoire des nodules thyroïdiens qui estime l’incidence des métastases thyroïdiennes de 4 à 7,5 % des nodules thyroïdiens dans un contexte néoplasique [16, 17]. Il faut donc penser à l’éventualité d’une métastase thyroïdienne devant tout nodule thyroïdien découvert chez un patient aux antécédents néoplasiques [1819], même si l’éventualité bénigne reste de loin la plus fréquente [16]. En pratique clinique, la mise en évidence d’une métastase thyroïdienne peut s’effectuer dans deux circonstances de significations totalement différentes. Soit la localisation secondaire thyroïdienne n’est qu’un épiphénomène dans le contexte L’âge moyen au moment du diagnostic de métastase thyroïdienne est d’une soixantaine d’années [20-21]. Le temps de latence entre la prise en charge initiale du cancer primitif et la découverte d’une métastase thyroïdienne peut varier de un mois à plus MCED n°81 – Avril 2016 de 25 ans [6, 7, 22]. Quatre-vingt pour cent des métastases thyroïdiennes sont mises en évidence dans les 3 ans qui suivent la prise en charge de la lésion primitive [22]. Physiopathologie et nature du cancer primitif La colonisation métastatique de la thyroïde peut emprunter différentes voies. Les deux voies les plus communément admises sont la voie lymphatique et l’extension locorégionale de contiguïté [11,18, 22-24]. La greffe tumorale par voie hématogène est plus controversée. La thyroïde est en effet une glande très richement vascularisée (560 ml de flux circulatoire par 100 g de tissu par minute). Pour certains, les richesses vasculaire et lymphatique thyroïdiennes favoriseraient l’ensemencement métastatique [9, 14, 25, 26], tandis que, pour d’autres, cela constituerait plutôt un obstacle à l’essaimage métastatique. De surcroît, la richesse de la thyroïde en iode et en oxygène et les propriétés immunologiques des thyréocytes constitueraient autant de freins au développement local des métastases [3, 11, 22, 27]. Celles-ci ne se développeraient que suite à l’apparition d’un événement propitiatoire (poussée d’un adénome ou d’une thyroïdite…) affectant l’intégrité du parenchyme thyroïdien et générant un micro-environnement favorable (exemple dans le tableau 1). Le cancer rénal est le cancer le plus fréquemment à l’origine de métastases thyroïdiennes (voir tableau 2). Il représente à lui seul plus du tiers de ces néoplasies. Il devance largement les cancers du poumon, du tube digestif et du sein (environ 15 % des tumeurs primitives) puis le mélanome (5 %). Dans une étude multicentrique fran17 Thyroïde ARTICLE Figure 1 : nodule oncocytaire + parenchyme sain L’analyse histologique confirme la présence d’un adénome oncocytaire de 3 cm de grand axe du lobe droit en accord avec les résultats de la cytoponction initiale. Figure 3 : nodule oncocytaire + infiltration métastatique Par ailleurs des massifs carcinomateux d’architecture glandulaire sont observés au sein de cet adénome. Figure 2 : cellules du nodule oncocytaire Cet adénome est composé de cellules dont les noyaux sont discrètement dystrophiques et les cytoplasmes éosinophiles abondants. Figure 4 : infiltration métastatique fort grossissement Les cellules carcinomateuses présentent des rapports nucléo-cytoplasmiques augmentés. L’indice mitotique est élevé. Tableau 1 : Examen anatomo-pathologique : métastase d’un cancer du poumon au sein d’un adénome oncocytaire de la thyroïde. Le lobe thyroïdien controlatéral est le siège d’un carcinome papillaire de la thyroïde. çaise, le cancer rénal était responsable des métastases thyroïdiennes dans plus de la moitié des cas (n = 16/29) [28]. Clinique La pathologie thyroïdienne maligne secondaire n’a pas de présentation clinique 18 spécifique. Certains symptômes peuvent rapidement attirer l’attention sur la thyroïde (dysphagie, stridor, enrouement ou autre manifestation de paralysie récurrentielle, croissance rapide d’un nodule thyroïdien, toux, hémoptysie) [9, 14, 28-30], aussi toute manifestation thyroïdienne (goitre, nodule, souvent volumineux [15], MCED n°81 – Avril 2016 thyroïdite…) ou locorégionale (adénopathie) survenant dans un contexte d’antécédents cancéreux doit faire évoquer la possibilité d’une localisation thyroïdienne de la néoplasie initiale [7, 25, 31-34]. Toutefois, la plupart des métastases thyroïdiennes sont asymptomatiques [31, 32] et s’inscrivent en euthyroïdie. Elles sont ARTICLE Thyroïde Figure 5 : expression de la thyroglobuline Figure 6 : expression de TTF1 Ces massifs carcinomateux ne franchissent pas la capsule périphérique Il n’y a pas d’expression des antigènes thyroglobuline de l’adénome. Il n’y a pas d’infiltration du parenchyme thyroïdien adjacent. (Fig6) ni de Pax8 par les cellules carcinomateuses L’étude immunohistochimique confirme une expression nucléaire intense de l’antigène TTF1 (Fig5) et de la cytokératine 7. Figure 7 : carcinome papillaire Dans le lobe controlatéral, il est mis en évidence un foyer de carcinome micropapillaire d’architecture vésiculaire de 8 mm de grand axe. exceptionnellement révélatrices du cancer primitif [18, 28, 35]. Leur découverte peut être fortuite, lors d’un examen clinique systématique, ou liée à la mise en œuvre de techniques d’imageries générales de plus en plus performantes. Les observations associées à un tableau de dysthyroïdie sont rares [28, 36, 37]. Figure 8 : carcinome papillaire Les critères cytologiques sont présents et se caractérisent par des noyaux irréguliers se chevauchant, augmentés de volume, une chromatine incisurée avec des images en « grains de café », des inclusions nucléaires. Cette dernière relève d’une souffrance thyréocytaire à l’origine d’un relargage d’hormones thyroïdiennes et non d’une sécrétion d’hormones thyroïdiennes à partir des cellules tumorales ou thyroïdiennes. La thyroglobuline élevée et la fixation réduite, voire nulle, du traceur à la scintigraphie thyroïdienne, en sont les principaux MCED n°81 – Avril 2016 stigmates. La phase de thyrotoxicose peut être suivie d’une hypothyroïdie, à l’instar de ce qui est observé au cours des thyroïdites [37]. Notons enfin des observations de métastases envahissant et dilacérant complètement le parenchyme thyroïdien, sans pour autant être à l’origine d’une hypothyroïdie [9]. 19 Thyroïde ARTICLE Diagnostic A l’échographie, les métastases thyroïdiennes apparaissent comme des masses focales ou infiltrant plus globalement le parenchyme thyroïdien, hypo-échogènes, hétérogènes. Au scanner ces lésions sont hypodenses, hétérogènes, modérément rehaussées après injection de produit de contraste [38]. La détermination de la valeur standardisée de fixation maximale ou « SUV » (Standardized Uptake Value) max lors de l’analyse de l’activité métabolique à la tomographie par émission de positrons marquée au 18F-FDG pourrait orienter vers la malignité d’une lésion suspecte aux autres examens d’imagerie, sans pour autant permettre d’affirmer sa nature secondaire [39]. Jusqu’au début des années 2000, la distinction entre lésion primitive et tumeur secondaire de la thyroïde n’était pas toujours aisée en préopératoire [18]. Lorsque les métastases thyroïdiennes surviennent sur un terrain de néoplasie connue, leur diagnostic est généralement plus facile. Lorsque la métastase est révélatrice, le diagnostic peut rester difficile [40]. Un piège particulièrement délicat est représenté par la greffe métastatique sur un carcinome thyroïdien primitif. Il s’agit toutefois d’une éventualité rare (à peine une douzaine de cas décrits) [19]. La pierre angulaire du diagnostic de métastase thyroïdienne est la cytoponction à l’aiguille fine [21]. Cette technique a considérablement amélioré le diagnostic positif métastatique préopératoire dans une série récente de la Mayo Clinic alliant une sensibilité de 94 % et une spécificité de 100 % [20, 21]. De 0,16 à 0,18 % des lésions identifiées par cytoponction de nodules thyroïdiens tout venant sont des métastases thyroïdiennes dans deux larges séries récentes [21, 41]. Les difficultés diagnostiques sont inhérentes à la nature du cancer primitif. Ainsi, le cancer bronchique épidermoïde est généralement identifié sans difficulté, tandis que le tiers des cancers rénaux peuvent faire évoquer à tort un cancer thyroïdien primitif [21]. Les marqueurs immuno-histochimiques constituent alors une aide précieuse pour 20 différencier un carcinome thyroïdien primitif (thyroglobuline, TTF-1, PAX8) d’une métastase (CAIX et CD10 par exemple pour un carcinome rénal) [21, 41]. Traitement La prise en charge dépend bien entendu des circonstances de découverte de la métastase thyroïdienne. Si le cancer primitif n’est pas connu, le diagnostic de lésion secondaire porté en préopératoire imposera la réalisation première d’un bilan d’extension à la recherche de la néoplasie primitive et pour évaluer sa diffusion métastatique. En présence d’une maladie néoplasique limitée (par exemple métastases thyroïdiennes exclusives, comme cela est observé dans plus de 40 % des cas dans un travail récent [42]), une thyroïdectomie totale est légitime compte tenu du caractère fréquemment multifocal des localisations secondaires intra-thyroïdiennes. Une lobo-isthmectomie est également pertinente en cas de nodule isolé, notamment si la métastase est d’origine rénale. En cas de cancer généralisé, la prise en charge est évaluée au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaires en tenant compte du pronostic de la tumeur primitive et des possibilités thérapeutiques résiduelles (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, soins palliatifs …). Pronostic Les études permettant de préciser l’impact pronostique de la découverte d’une métastase thyroïdienne sont rares. Pour certains, l’évolution naturelle de la maladie néoplasique dépend de l’extension générale de la maladie, l’atteinte thyroïdienne ne modifiant pas cette donnée [43]. Dans le travail de la Mayo Clinic, le décès des patients souffrant de métastases thyroïdiennes survenait en moyenne 6 ans après la découverte du cancer primitif et 3 ans après celle des métastases thyroïdiennes [20]. Les cancers associés à des survies de plus de 3 ans étaient principalement les cancers du rein (37 %) et ORL (26 %). Pour les maladies cancéreuses dont l’agressivité de la tumeur primitive et sa diffusion ne sont MCED n°81 – Avril 2016 pas majeures, une chirurgie thyroïdienne permettrait vraisemblablement d’allonger la survie d’environ un an [19]. Un quart des patients ont des survies supérieures à 5 ans et des observations de survies prolongées au-delà de 10 ans ne sont pas exceptionnelles. Le cancer secondaire thyroïdien est rare dans la pratique clinique, mais il faut y penser devant tout nodule thyroïdien apparaissant chez un patient aux antécédents néoplasiques. Dans 1/3 des cas il s’agit d’une métastase d’un carcinome rénal. La cytoponction de la structure anatomique suspecte permet un diagnostic étiologique avec une grande sensibilité et une excellente spécificité. Si la métastase thyroïdienne est généralement synonyme d’une diffusion générale de la maladie cancéreuse, elle peut être isolée dans 40 % des cas. Une thyroïdectomie partielle ou plus volontiers totale permet alors d’améliorer le pronostic vital, notamment pour les cancers du rein et ORL. Des survies sur plusieurs décennies sont décrites. Marc Klein, Léa Demarquet, Jean-Matthieu Casse, Georges Weryha [email protected] Références 1. Katoh H, Yamashita K, Enomoto T, Watanabe M. Classification and general considerations of thyroid cancer. Ann Clin Pathol 2015 ; 3 :1045. 2. Offergeld H, H Ztshr f Geburtsh u Gynäk 1908 ; 63:1. 3. Willis RA. Metastatic Tumours in the Thyreoid Gland. Am J Pathol 1931; 7:187-208.3. 4. Abrams HL, Spiro R, Goldstein N. Cancer. Metastases in carcinoma; analysis of 1000 autopsied cases. Cancer 1950; 3:74-85. 5. Lam KY, Lo CY. Metastatic tumors of the thyroid gland: a study of 79 cases in Chinese patients. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:37-41. 6. Ménégaux F, Chigot JP. [Thyroid metastases]. Ann Chir 2001 ; 126 :981-84. 7. Nakhjavani MK, Gharib H, Goellner JR, van Heerden JA. Metastasis to the thyroid gland. A report of 43 cases. Cancer 1997; 79:574-8. 8. Perloff WH, Schneeberg NG. The problem of thyroid carcinoma. Surgery 1951; 29:572-80. 9. Shimoaka K, Sokal JE, Pickren JW. Metastatic neoplasms in the thyroid gland. Pathological and clinical findings. Cancer 1962; 15:557-65. 10. Silverberg SG, Vidone RA. Carcinoma of the thy- ARTICLE roid in surgical and postmortem material. Analysis of 300 cases at autopsy and literature review. Ann Surg 1966; 164:291-9. 11. Watanabe I, Tsuchiya A. Secondary carcinoma of the thyroid gland. Jpn J Surg 1980; 10:130-6. 12. Wood K, Vini L, Harmr C. Metastases to the thyroid gland: the Royal Marsden experience. Eur J Surg Oncol 2004; 30:583-8. 13. shikawa M, Hirano S, Tsuji T, Ito J. Management of metastasis to the thyroid gland. Auris Nasus Larynx 2011; 38:426-30. 14. Wychulis AR, Beahrs OH, Woolnr LB. Metastasis of carcinoma to the thyroid gland. Ann Surg 1964; 160:169-77. 15. Lin JD, Weng HF, Ho YS. Clinical and pathological characteristics of secondary thyroid cancer. Thyroid 1998; 8:149-53. 16. Michelow PM, Leiman G. Metastases to the thyroid gland: diagnosis by aspiration cytology. Diagn Cytopathol 1995; 13:209-13. 17. Watts NB. Carcinoma metastatic to the thyroid: prevalence and diagnosis by fine-needle aspiration cytology. Am J Med Sci 1987; 293:13-7. 18. Heffess CS, Wenig BM, Thompson LD. Metastatic renal cell carcinoma to the thyroid gland: a clinicopathologic study of 36 cases. Cancer 2002; 95:1869-78. 19. Moghaddam PA, Cornejo KM, Khan A. Metastatic carcinoma to the thyroid gland: a single institution 20-year experience and review of the literature. Endocr Pathol 2013; 24:116-24. 20. Hegerova L, Griebeler ML, Reynolds JP, et al. Metastasis to the thyroid gland: report of a large series from the Mayo Clinic. Am J Clin Oncol. 2015; 38:338-42. 21. Pusztaszeri M, Wang H, Cibas ES, et al. Fineneedle aspiration biopsy of secondary neoplasms of the thyroid gland: a multi-institutional study of 62 cases. Cancer Cytopathol. 2015 Jan;123(1):19-29. 22. Chen H, Nicol TL, Udelsman R. Clinically significant, isolated metastatic disease to the thyroid gland. World J Surg 1999; 23:177-80. 23. Butte JM, Marin L, De la FUente H, et al. Thyroid metastases from gallbladder cancer. J Gastrointest Surg 2009; 13:1389-91. 24. Matias-Guiu X, LaGuette J, Puras-Gil AM, Rosai J. Metastatic neuroendocrine tumors to the thyroid gland mimicking medullary carcinoma: a pathologic and immunohistochemical study of six cases. Am J Surg Pathol 1997; 21:754-62. 25. Goatman C, Goldsmith PJ, Antonopoulos V, Ali B. Metastasis of colorectal adenocarcinoma to the thyroid: a case report and review of the literature. Case Rep Surg 2012; 2012:179407. 26. Kelly ME, Kinsella J, d’Adhemar C, et al. A rare case of thyroid metastasis from pancreatic adenocarcinoma. JOP 2011; 12:37-9. 27. Fujita T, Ogasawara Y, Doihara H, Shimizu N. Rectal adenocarcinoma metastatic to the thyroid gland. Int J Clin Oncol. 2004; 9:515-9. 28. Mirallié E, Rigaud J, Mathonnet M, et al. Management and prognosis of metastases to the thyroid gland. J Am Coll Surg 2005; 200:203-7. 29. Elliott RH, Frantz VK. Metastatic carcinoma masquerading as primary thyroid cancer: a report of authors’ 14 cases. Ann Surg 1960; 151 :551-61. 30. Ericsson M, Biörklund A, Cederquist E, et al. Surgical treatment of metastatic disease in the thyroid gland. J Surg Oncol 1981; 17:15-23. 31. McCabe DP, Farrar WB, Petkov TM, et al. Clinical and pathologic correlations in disease metastatic to the thyroid gland. Am J Surg 1985; 150:519-23. 32. Nakhjavani MK, Gharib H, Goellner JR, van Heerden JA. Metastasis to the thyroid gland. A report of 43 cases. Cancer 1997; 79:574-8. 33. Nixon IJ, Whitcher M, Glick J, et al. Surgical management of metastases to the thyroid gland. Ann MCED n°81 – Avril 2016 Thyroïde Surg Oncol 2011; 18:800-4. 34. Park MH, Cho JS, Lee JS, et al. Thyroid gland metastasis arising from primary liver cholangiocarcinoma: The first case report involving surgical operation. Int J Surg Case Rep 2012; 3:78-81. 35. Hashimoto K, Yamamoto H, Nakano T, et al. Tumor-to-tumor metastasis: lung adenocarcinoma metastasizing to a follicular variant of papillary thyroid carcinoma. Pathol Int 2011; 61:435-41. 36. Eriksson M, Ajmani SK, Mallette LE. Hyperthyroidism from thyroid metastasis of pancreatic adenocarcinoma. JAMA 1977; 238:1276-8. 37. Miyakawa M, Sato K, Hasegawa M, et al. Severe thyrotoxicosis induced by thyroid metastasis of lung adenocarcinoma: a case report and review of the literature. Thyroid 2001; 11:883-8. 38. Ferrozzi F, Campodonico F, De Chiara F, et al. [Thyroid metastases: the echographic and computed tomographic aspects]. Radiol Med 1997; 94:214-9. 39. Agrawal K, Weaver J, Ngu R, Krishnamurthy Mohan H. Clinical significance of patterns of incidental thyroid uptake at (18)F-FDG PET/CT. Clin Radiol 2015; 70:536-43. 40. Ivy HK. Cancer metastatic to the thyroid: a diagnostic problem. Mayo Clin Proc 1984; 59:856-9. 41. HooKim K, Gaitor J, Lin O, Reid MD. Secondary tumors involving the thyroid gland: A multi-institutional analysis of 28 cases diagnosed on fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 2015; 43:904-11. 42. Chung AY1, Tran TB, Brumund KT, et al. Metastases to the thyroid: a review of the literature from the last decade. Thyroid 2012; 22:258-68. 43. Papi G, Fadda G, Corsello SM, et al. Metastases to the thyroid gland: prevalence, clinicopathological aspects and prognosis: a 10-year experience. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:565-71. 21