Concentrations critiques, spectre d’activité des antibiotiques Jean-Didier CAVALLO Ecole de santé des armées 1 Antibiotique ? • Du grec anti : « contre » et bios : « la vie ») • Médicament – origine naturelle, synthétique ou hémi-synthétique – Action spécifique • empêche le développement bactérien = bactériostase • ou détruit les bactéries = bactéricidie • Action spécifique sur une cible bactérienne ≠ Antiseptique ou désinfectant (biocides) • cibles multiples, pas spécifiquement bactériennes • Virus, champignons, parasites, cellules eucaryotes ! • toxicité par voie générale • utilisation limitée à la voie locale 2 Choix d’un antibiotique Multifactoriel Arguments - cliniques - bactériologiques - épidémiologiques - pharmacologiques - toxicologiques 3 Action des antibiotiques Trois étapes nécessaires: 1. Pénétration 3 1 ‣ dans la paroi ‣ dans le cytoplasme 2. Cheminement vers la cible 3 2 3. Interaction avec la cible ‣ dans la paroi ‣ dans le cytoplasme 4 Cellule procaryote principales cibles des antibiotiques 5 Les sites d’action des antibiotiques Blocage replication ADN 4. Cibles chromosomiques ADN gyrase, topo-isomérase IV: quinolones ARN polymérase: rifampicine 30s 50s Arrêt synthèse protéique 3. Cibles ribosomales 5. Blocage synthèse folates Sulfamides, triméthoprime 1. Paroi ß-lactamines : PLP Glycopeptides Fosfomycine Blocage synthèse paroi 2. Membrane cytoplasmique polymyxines Désorganisation mb cytoplasmique SU 30 S : aminosides, tétracyclines, glycylcyclines SU 50 S : macrolides, lincosamides, synergistines, kétolides, chloramphénicol, oxazolidinones 6 Facteur d’élongation G : acide fusidique Concentration Minimale inhibitrice (CMI) C’est la plus faible concentration d’antibiotiques capable d’inhiber in vitro toute culture visible de la souche étudiée pendant une période de temps définie. Elle s’exprime en mg/l ou µg/ml CMI = 2mg/l Témoin sans AB Concentrations en antibiotique (mg/l) 7 Bactériostase et bactéricidie Pseudomonas aeruginosa Inoculum initial Bactériostase Bactéricidie - 3 log10 Bactéricidie = Inoculum < 0,1% inoculum initial 8 Pression de sélection antibiotique « les effets collatéraux » guérison Traitement antibiotique Flores commensales bactérie cible échec ttt Hôte Sensible Résistant 9 Des mécanismes de résistance génétiques variés mutation 2. Hyperexpression efflux actif Antibiotique 1.imperméabilité plasmide transformation 4. Hydrolyse enzymatique intégron 3. modification de la cible transposon 10 Deux grands types de résistances aux antibiotiques • Résistance naturelle – Concerne toutes les souches d’une espèce – Définit phénotype « sauvage » ou « sensible » de l’espèce • Résistance acquise – Concerne certaines souches d’une espèce normalement sensible – Mécanismes • mutation, • acquisition de gènes par transfert – éléments génétiques mobiles (plasmides, transposons) – Conséquence d’une pression de sélection antibiotique – Définit phénotypes « résistants » 11 Résistance naturelle toutes les bactéries de l’espèce Identification de l’espèce Traitement probabiliste en fonction des données épidémiologiques 12 Existence de Résistances acquises Mesure de la sensibilité d’une bactérie aux antibiotiques L’antibiogramme 13 La microbiologie de tous les jours Souche isolée en situation d’infection Antibiogramme Catégorisation clinique outil de réévaluation du traitement probabiliste dépistage des résistances acquises 14 Valeurs critiques des CMI (mg/l) ≤c >C Sensible Intermédiaire c C Résistant CMI (mg/l) 15 Catégorisation clinique sensible – Pas de résistance naturelle de l’espèce – Antibiogramme • CMI basse ≤ c (concentration critique inférieure) • pas de mécanisme de résistance acquis interférent (lecture interprétative) Catégorisation clinique S Probabilité forte de succès thérapeutique traitement systémique, posologies RCP 16 Catégorisation clinique résistante – Résistance naturelle de l’espèce – Antibiogramme (non indiqué en routine) • CMI élevée > C (concentration critique supérieure) • mécanisme de résistance acquis surajouté possible (lecture interprétative) Catégorisation clinique R Probabilité forte d’échec thérapeutique quel que soit le type de traitement et la dose 17 Catégorisation clinique intermédiaire • Moindre sensibilité in vitro c < CMI ≤ C • Mécanisme de résistance naturel ou acquis • Incertitudes techniques • zone tampon Catégorisation clinique Intermédiaire Incertitude in vivo mais Succès escompté si fortes concentrations locales, posologie élevée 18 Catégories cliniques (définitions européennes) Classification clinique sensible résistant intermédiaire ≤c >C Nombre de souches CMI basse c C haute Population très sensible Population moins sensible 19 Spectre d’activité antibactérienne d’un antibiotique • Figure dans les “mentions légales” – Résumé de caractéristique de produit - AMM (VIDAL) • Situe la probabilité globale de succès d’un traitement – en fonction des bactéries impliquées – dans une pathologie donnée • Réactualisation régulière – variations épidémiologiques des résistances 20 Spectre d’activité antibactérienne d’un antibiotique • Intègre 3 types de données – activité in vitro • déterminée au laboratoire sur des populations bactériennes provenant d’isolats cliniques récents – données PK/PD • pharmacocinétiques/pharmacodynamiques – données cliniques • infections vis à vis desquelles le traitement est réputé efficace 21 Le Résumé des caractéristiques de produit (RCP) Spectre d’activité outil pour la prescription probabiliste qui tient compte des données épidémiologiques 22 Spectre d’activité Répartition des espèces ≤c >C Sensible Modérément S Sensible MS Résistant CMI en mg/L Catégorie dans le spectre 1. Espèces habituellement sensibles = S + MS et < 10% de résistance acquise 2. Espèces inconstamment sensibles = S + MS et ≥ 10% de résistance acquise 3. Espèces naturellement résistantes = Résistance naturelle haut niveau 23 E. coli Sensibilité aux antibiotiques Antibiotiques 2002 (n = 16212) Amoxicilline Céfotaxime Gentamicine Cotrimoxazole Ciprofloxacine 55 99 97 79 91 2005 spectre (n = 33687) 53 98 96 77 89 Racq >10% (2) S (1) S (1) Racq >10% (2) (1) (2) Réseau REUSSIR 2002 et 2005 24 Extrait RCP du méropénème Concentrations critiques EUCAST Breakpoints European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) clinical breakpoints for MIC testing are presented below. EUCAST clinical MIC breakpoints for meropenem (2009-06-05, v 3.1) Organism Enterobacteriaceae Pseudomonas Acinetobacter Streptococcus groups A, B, C, G Streptococcus pneumoniae (1) Staphylococcus (2, 3) Haemophilus influenzae (1 ) and Moraxella catarrhalis≤ Neisseria meningitidis (2,4) Gram-positive anaerobes Gram-negative anaerobes Non-species related breakpoints (5) Susceptible (S) (mg/l) Resistant (R) (mg/l) ≤2 ≤2 ≤2 ≤2 ≤2 >8 >8 >8 >2 >2 ≤2 ≤ 0.25 ≤2 ≤2 ≤2 >2 > 0.25 >8 >8 >8 (1) Meropenem breakpoints for Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in meningitis are 0.25/1 mg/l (2) Strains with MIC values above the S/I breakpoint are rare or not yet reported. The identification and antimicrobial susceptibility tests on any such isolate must be repeated and if the result is confirmed the isolate sent to a reference laboratory. Until there ievidence regarding clinical response for confirmed isolates with MIC above the current resistant breakpoint (in italics) they should be reported asresistant. (3) Susceptibility of staphylococci to meropenem is inferred from the methicillin susceptibility. (4) Meropenem breakpoints in Neisseria meningitidis relates to meningitis only. (5) Non-species related breakpoints have been determined mainly from PK/PD data and are independent of the MIC distributions of specific species. They are for use for species not mentioned in the table and footnotes. -- = Susceptibility testing not recommended as the species is a poor target for therapy with the medicinal product. 25 Exemple de tableau de spectre : méropénème The prevalence of acquired resistance may vary geographically and with time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections. As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable. The following table of pathogens listed is derived from clinical experience and therapeutic guidelines. 1. Commonly susceptible species Gram-positive aerobes Enterococcus faecalis$, Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible), Staphylococcus species (methicillin-susceptible) including Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Group B), Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus, and S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (Group A). Gram-negative aerobes Citrobacter freudii ,Citrobacter koseri ,Enterobacter aerogenes ,Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca , Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis ,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella Species; Serratia marcescens, Shigella species. Gram-positive anaerobes Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species (including P. micros,P anaerobius, P. magnus. Gram-negative anaerobes Bacteroides fragilis,, Bacteroides fragilis group, Prevotella bivia, Prevotella disiens. 2. Species for which acquired resistance may be a problem Gram-positive aerobes Enterococcus faecium $† Gram-negative aerobes Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa. 3 Inherently resistant organismsGram-negative aerobes Stenotrophomonas maltophilia Legionella species Other micro-organisms Chlamydophila pneumoniae; Chlamydophila psittaci ;Coxiella burnetii ;Mycoplasma pneumoniae 26 Le point commun Les concentrations critiques Microbiologie de routine Antibiogramme EUCAST (CA-SFM) Agence européenne du Médicament (EMEA) Spectre d’activité EUCAST / CHMP 27 Définition des concentrations critiques pour un antibiotique CA-SFM - EUCAST – Critères pharmacodynamiques / pharmacocinétiques • Posologie standard / forte posologie – Répartition des populations sauvages • Concentrations critiques par espèce +/- Expérience clinique • relation CMI /guérison clinique–succès microbiologique 28 Paramètres PK/PD prédictifs d’efficacité clinique Concentration Cmax Aminoglycosides Cmax / CMI Fluoroquinolones Tétracyclines Glycopeptides Fluoroquinolones Azithromycine ASC / CMI t1/2 CMI β-lactamines Clindamycine Erythromycine Linézolide T > CMI Temps 29 Pharmacodynamie β-lactamines – Antibiotiques temps-dépendants – Paramètre de choix T > CMI entre 2 injections • Carbapénèmes • Pénicillines • Céphalosporines > 40%, > 50% > 50-60% – Perfusion continue > administration intermittente – Fortes doses 30 Imipénème T > CMI supérieur à 40% imipenem 1000 mg x 3 iv 100 95% percentile fT >MIC 80 99% percentile Mean 60 40 20 0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 MIC mg/L 8 16 32 31 Distribution des CMI de l’imipénème vis-à-vis de P. aeruginosa Nb de souches 18000 16000 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 P.aeruginosa 4/8 c 64 16 4 1 0, 25 0, 06 CMI (mg/l) C 32 Pseudomonas aeruginosa et imipénème (EUCAST) Concentrations et diamètres critiques Imipénème 1 S ≤ 41 mg/L S ≥ 20 mm R > 8 mg/L R < 17 mm Valable exclusivement pour de fortes posologies 33 Simulation pharmacodynamique en fonction des doses β-lactamines et P. aeruginosa Antibiotique Pip + tazo Ceftazidime Céfépime Imipénème Méropénème dose 3g X 4 / j 3g X 6 / j 1g X 3 / j 2g X 3 / j 1g X 2 / j 2g X 3 / j 1g X 3 / j 1g X 3 / j succès pharmacodynamique % 70 85 84 89 82 93 89 91 Kuti Jl et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2464-70. 34 Au final un seul juge de paix L’expérience clinique succès ou échec 35 Mortalité (%) à 30 jours des bactériémies à P. aeruginosa en fonction des CMI de la pipéracilline + tazobactam (PTZ) %90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Traitement par pipéracilline + tazobactam Autre traitement CMI PTZ en mg/L 32 ou 64 mg/L 16 mg/L ou moins Supporte les concentrations critiques CA-SFM / EUCAST : S ≤ 16 mg/L et R > 16mg/L Tam VH et al Clin Infect Dis 2008; 46: 862-7 36 Evolution des traitements par C3G en fonction des CMI dans les bactériémies à K. pneumoniae CMI 8 4 2 ≤1 nb de patients Echec Décès 6/6 2/6 2/3 0/3 1/3 0/3 3/11 2/11 Supporte les concentrations critiques CASFM / EUCAST S ≤ 1 et R > 2 pour céfotaxime et ceftriaxone Paterson DL J Clin Microbiol 2001;39:2206-12 37 Pharmacodynamie fluoroquinolones – Antibiotiques concentration dépendants – Paramètres C / CMI ≥ 10 ASC/CMI ≥ 30 pour S. pneumoniae ≥ 125 pour les BG– Ciprofloxacine % succès pharmacodynamique Pseudomonas aeruginosa 400 mg X 2 / j 53 400 mg X 3 / j 59 Kuti Jl et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2464-70. 38 fAUC/MIC ASC/CMI de la lévofloxacine 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0.25 0,25 Levofloxacin mgmg X 1xoral levofloxacin500 500 1 oral 95% percentile 99% percentile mean 0.5 0,5 1 1 2 2 44 8 MIC mg/L ASC/CMI ≥ 30 pour S. pneumoniae ≥ 125 pour les bacilles à Gram négatif 39 Pharmacodynamie lévofloxacine et S. pneumoniae Ratio ASC/CMI 24h ≤ 33,7 >33,7 réponse microbiologique 64% 100% Ambrose et al. Antimicrobial Agents Chemother 2001: 2793 40 Distribution des CMI de la lévofloxacine vis-à-vis de souches sauvages % 14000 12000 S. aureus 1/2 P.aeruginosa 1/2 E. coli 1/2 S. pneumoniae 2/2 10000 8000 6000 4000 2000 4 1 0, 25 0, 06 0, 01 5 0 c=1 C=2 CMI (mg/l) 41 Neisseria gonorrhoeae Traitement en dose unique par ciprofloxacine en fonction des CMI 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % de succès clinique 0,03 0,06 0,120,5 > 0,5 CMI ciprofloxacine Supporte les concentrations critiques EUCAST : S ≤ 0,03 et R > 0,06 mg/l 42 Pharmacodynamie aminosides – antibiotiques concentration dépendants – paramètres C / CMI ≥ 8 -10 à cibler 8 80% de succès 12 >90% succès – dose unique quotidienne Moore RD et al .J Infect Dis 1987 43 Distribution des CMI des souches sauvages et concentrations critiques EUCAST : exemple de l’amikacine Bactérie Acintobacter baumanii Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Staphylococcus aureus n 2165 1157 490 1837 5657 9267 2492 11037 314 4007 251 16627 435 6346 S ≤: S< 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8* R>>: R 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16* Distribution des CMI Amikacine des souches de type sauvage (EUCAST 2009) CMI 50 CMI 90 CMI modale 2 32 2 2 4 2 1 2 1 2 8 2 2 4 2 2 4 2 2 4 2 1 4 1 2 4 1 4 8 4 2 4 2 4 8 4 2 8 2 4 8 4 * Eucast 44