Antibiotique - Infectiologie

Concentrations critiques,
spectre d’activité des antibiotiques
Jean-Didier CAVALLO
Ecole de santé des armées
1
Antibiotique ?
• Du grec anti : « contre » et bios : « la vie »)
• Médicament
– origine naturelle, synthétique ou hémi-synthétique
– Action spécifique
• empêche le développement bactérien = bactériostase
• ou détruit les bactéries = bactéricidie
• Action spécifique sur une cible bactérienne
≠ Antiseptique ou désinfectant (biocides)
• cibles multiples, pas spécifiquement bactériennes
• Virus, champignons, parasites, cellules eucaryotes !
• toxicité par voie générale
• utilisation limitée à la voie locale
2
Choix d’un antibiotique
Multifactoriel
Arguments
- cliniques
- bactériologiques
- épidémiologiques
- pharmacologiques
- toxicologiques
3
Action des antibiotiques
Trois étapes nécessaires:
1. Pénétration
‣ dans la paroi
‣ dans le cytoplasme
2. Cheminement vers la cible
3
1
3
2
3. Interaction avec la cible
‣ dans la paroi
‣ dans le cytoplasme
4
Cellule procaryote
principales cibles des antibiotiques
5
Les sites d’action des antibiotiques
Blocage synthèse ADN
4. Cibles chromosomiques
ADN gyrase, topo-isomérase IV: quinolones
ARN polymérase: rifampicine
30s
50s
Arrêt synthèse protéique
3. Cibles ribosomales
5. Blocage synthèse folates
Sulfamides, triméthoprime
1. Paroi
ß-lactamines : PLP
Glycopeptides
Fosfomycine
Blocage synthèse paroi
2. Membrane cytoplasmique
polymyxines
Désorganisation mb cytoplasmique
SU 30 S : aminosides, tétracyclines, glycylcyclines
SU 50 S : macrolides, lincosamides, synergistines, kétolides, chloramphénicol,
oxazolidinones
6
Facteur d’élongation G : acide fusidique
Concentration Minimale inhibitrice
(CMI)
C’est la plus faible concentration d’antibiotiques capable
d’inhiber in vitro toute culture visible de la souche
étudiée pendant une période de temps définie.
Elle s’exprime en mg/l ou µg/ml
CMI = 2mg/l
Témoin sans AB
Concentrations
en antibiotique
(mg/l)
7
Bactériostase et bactéricidie
Inoculum
initial
Bactériostase
Bactéricidie
- 3 log10
Bactéricidie = Inoculum < 0,1% inoculum initial
8
Pression de sélection antibiotique
« les effets collatéraux »
guérison
Traitement antibiotique
Flores commensales
bactérie cible
échec
Hôte
Sensible
Résistant
9
Des mécanismes de résistance
génétiques variés
mutation
2. Hyperexpression
efflux actif
Antibiotique
1.imperméabilité
plasmide
transformation
4. Hydrolyse
enzymatique
intégron
3. modification de la
cible
transposon
10
Deux grands types de résistances aux
antibiotiques
• Résistance naturelle
– Concerne toutes les souches d’une espèce
– Définit phénotype « sauvage » ou « sensible » de l’espèce
• Résistance acquise
– Concerne certaines souches d’une espèce normalement sensible
– Mécanismes
• mutation,
• acquisition de gènes par transfert
– éléments génétiques mobiles (plasmides, transposons)
– Conséquence d’une pression de sélection antibiotique
– Définit phénotypes « résistants »
11
Résistances naturelle
toutes les bactéries de l’espèce
Identification de l’espèce
Traitement probabiliste
12
Existence de
Résistances acquises
Mesure de la sensibilité d’une bactérie
aux antibiotiques
L’antibiogramme
13
La microbiologie de tous les jours
Souche isolée en situation d’infection
Antibiogramme
Catégorisation clinique
outil de réévaluation du traitement probabiliste
dépistage des résistances acquises
14
Valeurs critiques des CMI (mg/l)
≤c
>C
Sensible
Intermédiaire
c
C
Résistant
CMI (mg/l)
15
Catégorisation clinique sensible
– Pas de résistance naturelle de l’espèce
– Antibiogramme
• CMI basse ≤ c (concentration critique inférieure)
• pas de mécanisme de résistance acquis interférent
(lecture interprétative)
Catégorisation clinique S
Probabilité forte de succès thérapeutique
traitement systémique, posologies RCP
16
Catégorisation clinique résistante
– Résistance naturelle de l’espèce
– Antibiogramme (non indiqué en routine)
• CMI élevée > C (concentration critique supérieure)
• mécanisme de résistance acquis interférent
(lecture interprétative)
Catégorisation clinique R
Probabilité forte d’échec thérapeutique
quel que soit le type de traitement et la dose
17
Catégorisation clinique intermédiaire
• Moindre sensibilité in vitro
c < CMI ≤ C
• Mécanisme de résistance naturel ou acquis
• Incertitudes techniques
• zone tampon
Catégorisation clinique Intermédiaire
Incertitude in vivo mais
Succès escompté si fortes concentrations locales,
posologie élevée
18
Catégories cliniques
(définitions européennes)
Classification
clinique
sensible
résistant
intermédiaire
≤c
>C
Nombre de
souches
CMI
basse
c
C
haute
Population très sensible
Population moins sensible
19
Spectre d’activité antibactérienne
d’un antibiotique
• Figure dans les “mentions légales”
– Résumé de caractéristique de produit - AMM (VIDAL)
•
Situe la probabilité globale de succès d’un traitement
– en fonction des bactéries impliquées
– dans une pathologie donnée
• Réactualisation régulière
– variations épidémiologiques des résistances
20
Spectre d’activité antibactérienne
d’un antibiotique
• Intègre 3 types de données
– activité in vitro
• déterminée au laboratoire sur des populations
bactériennes provenant d’isolats cliniques récents
– données PK/PD
• pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
– données cliniques
• infections vis à vis desquelles le traitement est réputé
efficace
21
Le Résumé des caractéristiques de
produit (RCP)
Spectre d’activité
outil pour la prescription probabiliste
22
Spectre d’activité
Répartition des espèces
≤c
>C
Sensible
Modérément
S
Sensible MS
Résistant
CMI
en
mg/L
Catégorie dans le spectre
1.
Espèces habituellement sensibles = S + MS et < 10% de résistance acquise
2.
Espèces inconstamment sensibles = S + MS et ≥ 10% de résistance acquise
3.
Espèces naturellement résistantes = Résistance naturelle haut niveau
23
E. coli
Sensibilité aux antibiotiques
Antibiotiques
2002
(n = 16212)
Amoxicilline
Céfotaxime
Gentamicine
Cotrimoxazole
Ciprofloxacine
55
99
97
79
91
2005
spectre RCP
(n = 33687)
53
98
96
77
89
Racq >10% (2)
S (1)
S (1)
Racq >10% (2)
(1)  (2)
Réseau REUSSIR 2002 et 2005
24
Extrait RCP du méropénème
Concentrations critiques EUCAST
Breakpoints
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) clinical breakpoints for MIC testing are presented below.
EUCAST clinical MIC breakpoints for meropenem (2009-06-05, v 3.1)
Organism
Enterobacteriaceae
Pseudomonas
Acinetobacter
Streptococcus groups A, B, C, G
Streptococcus pneumoniae (1)
Staphylococcus (2, 3)
Haemophilus influenzae (1 ) and Moraxella catarrhalis≤
Neisseria meningitidis (2,4)
Gram-positive anaerobes
Gram-negative anaerobes
Non-species related breakpoints (5)
Susceptible (S)
(mg/l)
Resistant (R)
(mg/l)
≤2
≤2
≤2
≤2
≤2
>8
>8
>8
>2
>2
≤2
≤ 0.25
≤2
≤2
≤2
>2
> 0.25
>8
>8
>8
(1) Meropenem breakpoints for Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in meningitis are 0.25/1 mg/l
(2) Strains with MIC values above the S/I breakpoint are rare or not yet reported. The identification and antimicrobial susceptibility tests
on any such isolate must be repeated and if the result is confirmed the isolate sent to a reference laboratory. Until there ievidence
regarding clinical response for confirmed isolates with MIC above the current resistant breakpoint (in italics) they should be
reported asresistant.
(3) Susceptibility of staphylococci to meropenem is inferred from the methicillin susceptibility.
(4) Meropenem breakpoints in Neisseria meningitidis relates to meningitis only.
(5) Non-species related breakpoints have been determined mainly from PK/PD data and are independent of the MIC distributions of
specific species. They are for use for species not mentioned in the table and footnotes. -- = Susceptibility testing not
recommended as the species is a poor target for therapy with the medicinal product.
25
Exemple de tableau de spectre :
méropénème
The prevalence of acquired resistance may vary geographically and with time for selected species and local information on resistance is
desirable, particularly when treating severe infections. As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence
of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable.
The following table of pathogens listed is derived from clinical experience and therapeutic guidelines.
1.
Commonly susceptible species
Gram-positive aerobes
Enterococcus faecalis$, Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible), Staphylococcus species (methicillin-susceptible) including
Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Group B), Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus, and S.
intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (Group A).
Gram-negative aerobes
Citrobacter freudii ,Citrobacter koseri ,Enterobacter aerogenes ,Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae,
Klebsiella oxytoca , Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis ,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella
Species; Serratia marcescens, Shigella species.
Gram-positive anaerobes
Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species (including P.
micros,P anaerobius, P. magnus.
Gram-negative anaerobes
Bacteroides fragilis,, Bacteroides fragilis group, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
2.
Species for which acquired resistance may be a problem
Gram-positive aerobes
Enterococcus faecium $†
Gram-negative aerobes
Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
3
Inherently resistant organismsGram-negative aerobes
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella species
Other micro-organisms Chlamydophila pneumoniae; Chlamydophila psittaci ;Coxiella burnetii ;Mycoplasma pneumoniae
26
Le point commun
Les concentrations critiques
Microbiologie
de routine
Antibiogramme
EUCAST
(CA-SFM)
Agence européenne du
Médicament (EMEA)
Spectre d’activité
EUCAST
27
Définition des concentrations
critiques pour un antibiotique
CA-SFM - EUCAST
– Critères pharmacodynamiques / pharmacocinétiques
• Posologie standard / forte posologie
– Répartition des populations sauvages
• Concentrations critiques par espèce
+/- Expérience clinique
• relation CMI /guérison clinique–succès microbiologique
28
Paramètres PK/PD
prédictifs d’efficacité clinique
Concentration
Cmax
Aminoglycosides
Cmax / CMI
Fluoroquinolones
Tétracyclines
Glycopeptides
Fluoroquinolones
Azithromycine
ASC / CMI
t1/2
CMI
β-lactamines
Clindamycine
Erythromycine
Linézolide
T > CMI
Temps
29
Pharmacodynamie β-lactamines
– Antibiotiques temps-dépendants
– Paramètre de choix T > CMI entre 2 injections
• Carbapénèmes
• Pénicillines
• Céphalosporines
> 40%,
> 50%
> 50-60%
– Perfusion continue > administration intermittente
– Fortes doses
30
Imipénème
T > CMI supérieur à 40%
imipenem 1000 mg x 3 iv
100
95% percentile
fT >MIC
80
99% percentile
Mean
60
40
20
0
0.125 0.25 0.5
1
2
4
MIC mg/L
8
16
32
31
Distribution des CMI de l’imipénème
vis-à-vis de P. aeruginosa
Nb de souches
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
P.aeruginosa 4/8
64
16
4
1
25
0,
0,
06
CMI (mg/l)
c
C
32
Pseudomonas aeruginosa et imipénème
(EUCAST)
Concentrations et diamètres critiques
Imipénème
S ≤ 4 mg/L
S ≥ 22 mm
R > 8 mg/L
R < 17 mm
33
Simulation pharmacodynamique
en fonction des doses
β-lactamines et P. aeruginosa
Antibiotique
Pip + tazo
Ceftazidime
Céfépime
Imipénème
Méropénème
dose
3g X 4 / j
3g X 6 / j
1g X 3 / j
2g X 3 / j
1g X 2 / j
2g X 3 / j
1g X 3 / j
1g X 3 / j
succès pharmacodynamique
%
70
85
84
89
82
93
89
91
Kuti Jl et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2464-70.
34
Au final
un seul juge de paix
L’expérience clinique
succès ou échec
35
Mortalité (%) à 30 jours des bactériémies à
P. aeruginosa en fonction des CMI de la
pipéracilline + tazobactam (PTZ)
%90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Traitement par
pipéracilline +
tazobactam
Autre
traitement
CMI PTZ en mg/L
32 ou 64
mg/L
16 mg/L ou
moins
Supporte les concentrations critiques CA-SFM et EUCAST :
S ≤ 16 mg/L et R > 16mg/L
Tam VH et al Clin Infect Dis 2008; 46: 862-7
36
Evolution des traitements par
C3G en fonction des CMI dans les
bactériémies à K. pneumoniae
CMI
8
4
2
≤1
nb de patients
Echec
Décès
6/6
2/6
2/3
0/3
1/3
0/3
3/11
2/11
Supporte les concentrations critiques S ≤ 1 et R > 2 pour céfotaxime et ceftriaxone
Paterson DL J Clin Microbiol 2001;39:2206-12
37
Pharmacodynamie fluoroquinolones
– Antibiotiques concentration dépendants
– Paramètres C / CMI
≥ 10
ASC/CMI
≥ 30 pour S. pneumoniae
≥ 125 pour les BG– Ciprofloxacine % succès pharmacodynamique
Pseudomonas aeruginosa
400 mg X 2 / j
53
400 mg X 3 / j
59
Kuti Jl et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2464-70.
38
fAUC/MIC
ASC/CMI de la lévofloxacine
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0.25
0,25
Levofloxacin
mgmg
X 1xoral
levofloxacin500
500
1 oral
95% percentile
99% percentile
mean
0.5
0,5
1
1
2
2
4
4
8
MIC mg/L
ASC/CMI
≥ 30 pour S. pneumoniae
≥ 125 pour les bacilles à Gram négatif
39
Pharmacodynamie lévofloxacine
et S. pneumoniae
Ratio ASC/CMI 24h
≤ 33,7
>33,7
réponse
microbiologique
64%
100%
Ambrose et al. Antimicrobial Agents Chemother 2001: 2793
40
Distribution des CMI de la lévofloxacine
vis-à-vis de souches sauvages
%
14000
12000
S. aureus 1/2
P.aeruginosa 1/2
E. coli 1/2
S. pneumoniae 2/2
10000
8000
6000
4000
2000
4
1
5
0,
2
6
0,
0
0,
01
5
0
c=1 C=2
CMI (mg/l)
41
Neisseria gonorrhoeae
Traitement en dose unique
par ciprofloxacine en fonction des CMI
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
% de succès
clinique
0,03
0,06
0,120,5
> 0,5
CMI ciprofloxacine
Supporte les concentrations critiques EUCAST : S ≤ 0,03 et R > 0,06 mg/l
42
Pharmacodynamie aminosides
– antibiotiques concentration dépendants
– paramètres
C / CMI ≥ 8 -10 à cibler
8
80% de succès
12
>90% succès
– dose unique quotidienne
Moore RD et al .J Infect Dis 1987
43
Distribution des CMI des souches sauvages
et concentrations critiques EUCAST :
exemple de l’amikacine
Bactérie
Acintobacter baumanii
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Staphylococcus aureus
n
2165
1157
490
1837
5657
9267
2492
11037
314
4007
251
16627
435
6346
S<
≤:
S
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8
8*
RR>>:
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16
16*
Distribution des CMI Amikacine des
souches de type sauvage (EUCAST 2009)
CMI 50
CMI 90
CMI modale
2
32
2
2
4
2
1
2
1
2
8
2
2
4
2
2
4
2
2
4
2
1
4
1
2
4
1
4
8
4
2
4
2
4
8
4
2
8
2
4
8
4
* Eucast
44