1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Dipeptiven, solution

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Dipeptiven, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml contient:
Substance active Quantité
N(2)-L-alanyl-L-Glutamine 200 mg (= 82,0 mg L-alanine, 134,6 mg L-glutamine)
Osmolarité théorique: 921 mosmol/l
Titre d’acidité: 90 - 105 mmol NaOH/l
pH: 5,4 - 6,0
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Dipeptiven est indiqué lors d’une nutrition clinique chez des patients en état
hypercatabolique et/ou hypermétabolique. Il doit être administré avec une nutrition
parentérale ou entérale ou une combinaison des deux.
4.2. Posologie et mode d’administration
Solution pour perfusion après mélange avec une solution compatible pour perfusion.
Les solutions ou mélanges avec une osmolarité supérieure à 800 mosmol/l doivent être
perfusés via une voie veineuse centrale.
Adultes
Dipeptiven est administré en parallèle avec une nutrition parentérale ou nutrition entérale ou
une combinaison des deux. La posologie est fonction de la sévérité de l’état catabolique et du
besoin en acides aminés/protéines.
Il est conseillé de ne pas dépasser une posologie maximale quotidienne de 2 g d’acides
aminés et/ou protéines par kg de poids corporel lors de l’administration d’une nutrition
parentérale/entérale. L’apport d’alanine et de glutamine par Dipeptiven doit être pris en
compte lors du calcul de la quantité totale d’acides aminés administrés. La proportion
d’acides aminés apportés par Dipeptiven ne doit pas dépasser environ 30% de l’apport
d’acides aminés/protéines total.
Dose journalière:
1,5 - 2,5 ml de Dipeptiven par kg de poids corporel (correspondant à 0,3 - 0,5 g de N(2)-L-
alanyl-L-glutamine par kg de poids corporel), soit 100 ml à 175 ml de Dipeptiven pour un
patient de 70 kg.
Dose journalière maximale: 2,5 ml de Dipeptiven par kg de poids corporel, correspondant à
0,5 g de N(2)-L-alanyl-L-glutamine par kg de poids corporel.
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La dose maximale journalière de 0,5 g de N(2)-L-alanyl-L-glutamine par kilo de poids
corporel doit être administrée en combinaison avec au moins 1,0 g d'acides aminés/protéines
par kilo de poids corporel et par jour. Avec les acides aminés de Dipeptiven inclus, cela
correspond à une dose journalière d’au moins 1,5 g d’acides aminés/protéines par kg de poids
corporel.
Les ajustements suivants sont des exemples d'administration de Dipeptiven avec les acides
aminés par la solution de nutrition parentérale, et/ou les proteines par la formule de nutrition
entérale:
- besoin en acides aminés/protéines de 1,2 g/kg de poids corporel et par jour:
0,8 g d’acides aminés/protéines + 0,4 g de N(2)-L-alanyl-L-glutamine par kg de poids
corporel.
- besoin en acides aminés/protéines de 1,5 g/kg de poids corporel et par jour:
1,0 g d’acides aminés/protéines + 0,5 g de N(2)-L-alanyl-L-glutamine par kg de poids
corporel.
- besoin en acides aminés/protéines de 2g/kg de poids corporel et par jour:
1,5 g d’acides aminés/protéines + 0,5 g de N(2)-L-alanyl-L-glutamine par kg de poids
corporel.
Dipeptiven est une solution à diluer pour perfusion qui n’est pas destiné à une administration
directe.
Patients recevants de la nutrition parentérale totale
La vitesse de perfusion est fonction de celle de la solution d’acides aminés à laquelle est
additionnée du Dipeptiven. La vitesse de perfusion maximale ne doit pas dépasser 0,1 g
d’acides aminés par kg de poids corporel et par heure.
Dipeptiven doit être associé, avant administration, à une solution d’acides aminés compatible
ou à une préparation pour perfusion contenant des acides aminés.
Les patients recevants de la nutrition entérale totale
Dipeptiven est continuellement perfusé sur 20-24 heures par jour. Pour la perfusion veineuse
périphérique, diluer Dipeptiven jusqu'à une osmolarité ≤ 800 mosmol / l (par exemple 100 ml
+ 100 ml solution saline).
Les patients recevants de la nutrition entérale et parentérale combinée
La dose totale quotidienne de Dipeptiven doit être administré avec la nutrition parentérale,
c'est-à-dire mélangé avec une solution d'acides aminés compatible ou un régime de perfusion
contenant des acides aminé avant administration.
La vitesse de perfusion dépend de celle de la solution du transporteur et doit être ajustée
selon les proportions de la nutrition parentérale et entérale.
Durée d'administration
La durée d’utilisation ne doit pas dépasser 3 semaines.
Population pédiatrique
On ne dispose pas de données concernant la sûreté et l’efficacité de Dipeptiven chez l'enfant.
4.3. Contre-indications
Dipeptiven ne doit pas être administré à des patients atteints d’insuffisance rénale grave
(clairance de créatinine < 25 ml/min), d’insuffisance hépatique grave, d’acidose métabolique
grave ou d’hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
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4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Pour une administration sans danger, la dose maximale de Dipeptiven ne doit pas dépasser
2,5 ml (correspondant à 0,5 g de N(2)-L-alanyl-L-glutamine) par kg de poids corporel par
jour (voir rubrique 4.2, 4.9 et 5.1).
Le Dipeptiven doit uniquement être utilisé dans le cadre d'une nutrition clinique, et sa
posologie doit être restreinte en fonction de la quantité de protéines / d'acides aminés
apportés par la nutrition (voir rubrique 4.2). Lorsque l'état clinique ne permet pas de nutrition
(p. ex., choc circulatoire, hypoxie, acidose métabolique sévère) le Dipeptiven ne doit pas être
administré.
Tout apport par voie orale / entérale de préparation enrichie en glutamine en association avec
une nutrition parentérale doit être pris en compte pour le calcul de la dose de Dipeptiven à
prescrire.
Il est conseillé de contrôler régulièrement les paramètres hépatiques en présence d’une
insuffisance hépatique compensée.
Puisque les données disponibles sur l’usage de Dipeptiven chez les femmes enceintes, les
femmes en période d’allaitement et les enfants sont insuffisantes pour l’instant,
l’administration à ces patients n’est pas conseillée.
Il faut contrôler les électrolytes sériques, l’osmolarité sérique, l’équilibre hydrique, les taux
de bilirubine et l’équilibre acido-basique, ainsi que les test de fonction hépatique
(phosphatase alcaline, ALT, AST) et la survenue d’éventuels symptômes
d’hyperammoniémie.
Le choix d’une veine centrale ou périphérique dépend de l’osmolarité finale de la solution à
administrer. La limite pour l’administration périphérique, généralement acceptée, est à peu
près 800 mosmol/l, mais cela peut varier selon l’âge et l’état général du patient et l’état des
veines périphériques.
L’expérience avec l’administration du Dipeptiven pendant des périodes plus longues que 9
jours est limitée.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Aucune interaction connue à ce jour.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
En raison du manque d’expérience dans ces domaines, Dipeptiven ne doit pas être administré
pendant la grossesse et l’allaitement.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
N’est pas d’application.
4.8. Effets indésirables
Aucun, quand la solution est correctement administrée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via :
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Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: [e-mail]
4.9. Surdosage
Comme pour les autres solutions de perfusion, il peut se produire des frissons, des nausées et
des vomissements lors d’une administration trop rapide.
Dans ce cas, interrompre immédiatement la perfusion.
L'expérience tirée d'une étude impliquant des patients gravement malades présentant au
moins deux organes défaillants au moment de l'admission, recevant la dose quotidienne
maximale approuvée de Dipeptiven (0,5 g d'alanyl-glutamine/kg/jour) en association avec
une dose élevée de glutamine (30 g) apportée par nutrition entérale sous forme d'un mélange
d'alanyl-glutamine et de glycyl-glutamine et sans apport d'une nutrition clinique appropriée, a
montré une augmentation du nombre des effets indésirables graves.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutiques: acides aminés, concentré pour solution pour perfusion
Code ATC: B05XB02.
Le dipeptide N(2)-L-alanyl-L-glutamine est scindé de façon endogène pour former les acides
aminés glutamine et alanine et permet dès lors l’administration de glutamine à l’aide d’une
solution de perfusion en alimentation parentérale. Les acides aminés libérés affluent sous
forme d’aliments vers leurs pools de réserve naturels et sont métabolisés selon les besoins.
De nombreux états pathologiques pour lesquels la nutrition est indiquée sont associés à une
carence en glutamine.
Dans une grande étude multicentrique, des patients adultes gravement malades présentant au
moins deux organes défaillants lors de l'admission et nécessitant une ventilation mécanique
ont reçu soit des compléments en glutamine ou en antioxydants seuls, soit de la glutamine
associée à des antioxydants, soit un placebo. Dans les groupes recevant la glutamine, les
patients ont reçu de façon concomitante de la glutamine par voie parentérale et entérale avec
pour doses maximales, le double de la dose recommandée. Globalement, le taux de mortalité
à 28 jours pour l'ensemble de la population étudiée (le critère primaire), n'était pas
significativement différent entre les groupes, sur un plan statistique. Toutefois, le taux de
mortalité à 6 mois, dans une analyse rétrospective, tendait à être plus important chez les
patients recevant la forte dose combinée totale de glutamine pendant un choc persistant et une
insuffisance rénale ; la glutamine et la nutrition ne doivent pas être utilisées en cas de choc
persistant associé à une insuffisance rénale (voir rubrique 4.9). Dans ces circonstances
particulières la capacité du patient à métaboliser la glutamine semble avoir été dépassée (voir
également la section 4.4).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
N(2)-L-alanyl-L-glutamine est rapidement hydrolysé en alanine et glutamine après la
perfusion. Chez l’être humain, le temps de demi-vie plasmatique se situe entre 2,4 et 3,8
minutes (4,2 minutes en insuffisance rénale terminale) et la clairance plasmatique varie entre
1,6 et 2,7 l/minute.
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La disparition du dipeptide s’accompagne d’une élévation équimolaire des acides aminés
libres correspondants. L’hydrolyse se déroule probablement exclusivement dans le
compartiment extracellulaire.
L’excrétion rénale du N(2)-L-alanyl-L-glutamine lors d’une perfusion continue, est inférieure
à 5 % ce qui correspond au même ordre de grandeur que pour les acides aminés administrés.
5.3. Données de sécurité pré-clinique
Toxicité aiguë et subchronique: sur une période de 1 à 7 jours, des tests de dosage ont été
réalisés chez des rats et des chiens. Chez les rats la perfusion de 50 ml/kg de poids corporel
d’une solution à 10%, 15%, 20% et 30% de N(2)-L-alanyl-L-glutamine sur une période de 4
heures/jour menait à des spasmes toniques, un rythme respiratoire et une mortalité plus
élevés. Une perfusion de 50 ml/kg de poids corporel d’une solution à 10% (5 g N(2)-L-
alanyl-L-glutamine/kg de poids corporel) provoquait chez les rats (6 heures/jour) des zones
nécrosées au site de perfusion, une réduction du poids corporel et un jaunissement des reins
et une augmentation temporaire du rythme cardiaque chez les chiens (8 heures/jour).
Des recherches avec 0,5 g et 1,5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine/kg de poids corporel i.v. par
jour pendant 13 semaines et avec 4,5 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine/kg de poids corporel i.v.
par jour pendant 6 semaines ont été réalisées sur des chiens (8 heures/jour) et des rats (6
heures/jour).
Chez les chiens se produisaient des vomissements. Pour les doses élevées, on a constaté des
crampes toniques ou clono-toniques, une salivation augmentée, de l’ataxie, de la sédation et
une position latérale.
Potentiel mutagène et tumorogène : Des expériences in vitro et in vivo n’ont pas démontré de
propriétés mutagènes.
Il n’y a pas eu d’études concernant les propriétés tumorogènes. On n’attend pas d’effets
carcinogènes.
Influence sur la procréation : jusqu’à une dose de 1,6 g N(2)-L-alanyl-L-glutamine/kg de
poids corporel /jour, les expériences animales n’ont donné aucune indication d’affections
tératogènes ou autres affections embryotoxiques et péripostnatales.
Tolérance locale: A partir d’une dose de 0,5 g/kg de poids corporel se produisaient chez les
chiens et les rats des réactions d’intolérance au site de perfusion (enflures, décolorations,
nécroses) après une perfusion intraveineuse répétée de N(2)-L-alanyl-L-glutamine (solution
de 5 et 10%) pendant 13 semaines.
D’un point de vue histopathologique, on a constaté chez les rats des réactions inflammatoires
induites par le produit accompagnées de dermatite purulente légère ou entièrement
développée, de nécroses et d’ostéomalacie de la vertèbre caudale, de thrombophlébite et
périphlébite. Chez les chiens, on a constaté des réactions inflammatoires périvasculaires et,
sporadiquement, une obstruction vasculaire.
Des expériences de tolérance locale réalisées sur le chien, concernant une administration
intra-artériel, paraveineuse et intramusculaire unique, on n’a constaté aucune indication de
réactions d’intolérance anormales suite à une administration incorrecte.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Eau pour préparation injectables
6.2. Incompatibilités
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