Dysgénésies du segment antérieur et greffes de cornée chez l`enfant
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Dysgénésies du segment antérieur et greffes de cornée chez l’enfant Réunion d’automne de l’AFSOP 10 et 11 octobre 2014 Dr Emmanuel BUI QUOC, MD PhD Hôpital Universitaire Robert Debré, Paris [email protected] Classifications… • • • • Pathologies multiples Définitions phénotypiques Définitions génotypiques Glaucome congénital : Diagnostic différentiel en cas de glaucome congénital primitif AR CYP1B1…/ Diagnostic associé dans le cadre du glaucome congénital secondaire dysgénésique AD PAX 6, PITX2, FOXC... Développement normal et pathologique de l’œil • Développement du SNC à partir de l’ectoblaste au 18e jour = plaque neurale • Invagination au 20e jour : gouttière neurale puis tube neural • 2 vésicules optiques • « Neurocristopathies » • Migration/Différenciation • Développement du segment antérieur de l’œil/ de l’angle très précoce… Problématique d’un éventuel diagnostic prénatal sur des critères anatomiques… alors que la patiente ne connaît pas forcément encore sa grossesse et que l’échographie n’a pas une résolution suffisante Barishak YR. Embryology of the Eye and Its Adnexa. 2nd, revised edition KARGER 2001. Martine Santallier. Anatomie Ed A&J Péchereau • « Les malformations du segment antérieur de l’œil sont la conséquences d’anomalies du développement et de la maturation, les différents phénotypes dépendant du moment où ces perturbations surviennent dans l’embryogénèse et le développement fœtal ; bien entendu la génétique et les caractérisations génotypiques récentes permettent de mieux comprendre les processus pathologiques et de repenser la nosologie des dysgénésies du segment antérieur » Glaucomes congénitaux, E Bui Quoc & E Costantini, EMC OPH 2011 • Travaux princeps d’excision graduée des cellules de la crête neurale céphalique chez l’embryon de poulet • Classification des anomalies malformatives du segment antérieur – Anomalies de formation, – Anomalies de migration – Anomalies de prolifération – Anomalies de différenciation des cellules dérivés des crêtes neurales. Johnston MC, Noden DM, Hazelton RD, Coulombre JL, Coulombre AJ. Origins of avian ocular and periocular tissues. Exp Eye Res. 1979;29:27-43. Anomalie de formation • Cyclopie = formation d’une seule vésicule optique ; Anomalie non isolée associée à d’autres malformations faciales de la ligne médiane Collection du Musée TESTUT LATARJET d’anatomie et d’histoire naturelle médicale de Lyon Anomalies de migration • Glaucome congénital primitif • Dysgénésies du segment antérieur – Embryotoxon postérieur – Anomalie d’Axenfeld – Anomalie de Peters – Aanomalie de Rieger – Sclérocornée – Aniridie (qui en fait concerne l’ensemble des tissus oculaires). Anomalies de prolifération • Atrophie essentielle de l’iris • Syndrome de Chandler • Syndrome de l’iris naevus … Anomalie de différenciation • Dystrophie postérieure polymorphe de la cornée Classifications de Hoskins et Shaffer selon une approche plus anatomique, distinguant : • le glaucome congénital primitif isolée constituant une trabéculodysgénésie isolée • les trabéculodysgénésies associées ou il existe un glaucome par anomalie du développement – l’embryotoxon postérieur constituant une cornéodysgénésie – l’aniridie et l’ectropion congénital de l’épithélium pigmenté constituant une trabéculo-irido-dysgénésie – les anomalies d’Axenfeld, de Rieger ou de Peters constituant les trabéculo-cornéo-irido-dysgénésies). Hoskins HD Jr, Shaffer RN, Hetherington J. Anatomical classification of the developmental glaucomas. Arch Ophthalmol. 1984;102:1331-6. Glaucome congénital isolé primitif • Retard de maturation du trabéculum ? • Membrane de Barkan ? • Clinique avant deux ans : larmoiement, buphtalmie, oedème de cornée… uni/ bilatéral… excavation papillaire • « c o n g é n i t a l » o u d’appartion retardée (même si l’anomalie est congénitale) • D i a g n o s t i c p o s i t i f à l’examen sous AG : augmentation LA / pachymétrie / diamètre cornéen… TO ??? Collection personnelle E Bui Quoc Collection personnelle E Bui Quoc Embryotoxon postérieur • Dysgénésie du segment antérieur a minima • Présence d’un anneau blanc rétrocornéen parallèle au limbe, présent sur tout ou partie de la circonférence cornéenne • Conséquence d’un épaississement de la ligne de Schwalbe positionnée de façon très antérieure, et de ce fait visible à la lampe à fente • Facteur de risque de glaucome précoce • Avant deux ans : signes classiques du glaucome congénital • Après deux ans, plus de modifications de l’architecture oculaire ; diagnostic sur l’apparition d’une excavation papillaire et sur l’augmentation du tonus oculaire, mesuré au besoin sous anesthésie générale. eyewiki.aao.org Anomalie d’Axenfeld • Adhérences entre l’iris et la cornée au niveau de l’angle • éformation parfois discrète de la pupille dont la présence doit faire suspecter le diagnostic • Gonioscopie = véritables ponts tissulaires entre l’iris et la cornée • Facteur de risque de glaucome précoce Collection personnelle E Bui Quoc Anomalie de Peters de type 1 • • • • • • • • • Opacification plus ou moins vaste de la cornée, au niveau d’une discontinuité dans la membrane de Descemet et dans la celle de l’endothélium Synéchies irido cornéennes au niveau de l’opacité, les ponts iriens partant de la pupille vers le lieu de la discontinuité cornéenne interne Synéchies sont parfaitement visibles en UBM et/ou après dilatation irienne Opacité cornéenne est plus ou moins vaste, avec tendance à s’estomper avec les années, partiellement cependant, pouvant dans certains cas minimes faire surseoir à la réalisation d’une greffe de cornée, laquelle doit être transfixiante, du fait de l’anomalie endothéliale. Diagnostic différentiel avec un glaucome si opacité majeure (croissant clair cornéen) Génétique= mutations des gènes PAX6, CYP1B1, PITX2 (RIEG1), PITX3, FOXE3, et FOXC1 Association syndromique dénommée « Peters plus » = anomalies systémiques associées : anomalies cardiaques, retard mental inconstant, dysmorphie faciale Génétique : Homozygotie pour une mutation de l’intron 8 (c.660+1G>A) du gène B3GALTL Diagnostic différentiel du Peters Plus = syndrome de Cornélia de Lange, du syndrome de Robinow, du syndrome d’alcoolisme fœtal, de syndrome de SmithLemli-Opitz… (anomalies ophtalmologiques + membres courts/nanisme) Collection personnelle E Bui Quoc Collection personnelle E Bui Quoc Anomalie de Peters de type 2 ou anomalie de Von Hippel • Opacité centrale de cornée associée à une anomalie cornéenne ne se réduisant pas comme dans l’anomalie de Peters de type I à une discontinuité de l’endothélium et de la membrane de Descemet, mais à un véritable amincissement centrale de la cornée avec risque de perforation, les structures iriennes basculant en avant derrière la cornée, la chambre antéraieure étant effacée, et le cristallin venant s’apposer à la face postérieure de la cornée • Glaucome associé à cette malformation sévère de l’œil d’une physiopathologie double : blocage pupillaire et malformation trabéculaire • Pronostic fonctionnel extrêmement compromis, glaucome difficilement réglé par une chirurgie filtrante seule ; greffe de cornée très aléatoire. Collection personnelle E Bui Quoc Sclérocornée • Perte de transparence de la cornée, complètement blanche, à l’instar de la sclère avec un aspect vascularisé (Figure 20) • Pas d’espace clair entre la sclère « normale » et la cornée opacifiée, ce qui fait le diagnostic différentiel avec l’anomalie de Peters • Physiopathologie différente, et on ne retrouve pas de synéchies irido cornéennes en UBM. • Désorganisation, ou plutôt d’une non organisation des fibres de collagène de la cornée, qui ne prennent pas une disposition régulière et parallèle afin de permettre la transparence optique, mais qui ont une organisation désorganisée, comme le collagène scléral. Très discret éclaircissement survient avec les années, mais sans permettre une vision chiffrable • Diagnostic différentiel avec un glaucome congénital (lequel peut être associé) aisé car il n’y a pas de buphtalmie et d’œdème de cornée Collection personnelle E Bui Quoc Anomalie d’Axenfeld-Rieger ou anomalie de Rieger • Dysgénésie du segment antérieur dans lesquelles les caractères de l’embryotoxon et de l’anomalie d’Axenfeld s’associent à une hypoplasie irienne, une atrophie focale de l’iris parfois improprement dénommée polycorie, et un ectropion de l’uvée • Anomalie bilatérale, mais parfois asymétrique, avec un glaucome associé dans la moitié des cas • Dans le syndrome de Rieger, anomalies systémiques associées, à savoir des anomalies dentaires et des os de la face • Hérédité de l’anomalie d’Axenfeld-Rieger autosomique dominante, avec des mutations des gènes FOXC1 et PITX2. a microdontie et hypodontie b déformation pupillaire et atrophie de l’iris OD c correctopie et atrophie de l’iris OG d embryotoxon postérieur OD e embryotoxon postérieur OG f synéchie irido cornéenne OD Missed case of Axenfeld-Rieger syndrome: a case report L Dhir, K Frimpong-Ansah and Nabil E Habib Cases Journal 2008, 1:299 Autres dysgénésies du segment antérieur • Les anomalies de différentiation et/ou de migration des cellules endothéliales sont responsables de tableaux variables de pathologie dont la nosologie reste imprécise avec des frontières floues entre les différents cadres conventionnels • syndrome irido-cornéo-endothélial (ICE syndrome) = affections sporadiques et unilatérales – atrophie essentielle et progressive de l’iris – syndrome de Chandler – syndrome de Cogan-Reese – syndrome naevique irien • dystrophie postérieure polymorphe = transmission dominante autosomique, bilatérale • Syndrome irido cornéo endothélial = conséquence d’anomalies primitives de l’endothélium cornéen, bien visibles en microscopie spéculaire, laquelle montre un pléiomorphisme des cellules, dont la densité est diminuée. Les cellules endothéliales prolifèrent de façon anormale avec migration dans l’angle et sécrétion de collagène, ce qui est responsable du glaucome par obstruction de l’angle. Il existe par ailleurs un œdème cornéen lorsque la densité cellulaire devient inférieure à 500. • Le syndrome de Chandler et l’atrophie essentielle et progressive de l’iris montrent les mêmes caractéristiques à type d’ectropion irien, d’atrophie irienne et de correctopie, la première de ces pathologies étant une forme moins sévère et d’expression plus tardive que la première • Dans le syndrome de Cogan-Reese, las caractères du syndrome de Chandler s’associent à la présence de nodules pigmentés bénins sur l’iris, alors que dans le syndrome naevique irien, ces nodules prennent l’aspect de naevi. Collection personnelle E Bui Quoc • Dans la dystrophie postérieure polymorphe, les anomalies sont limitées à l’endothélium avec un caractère plutôt bilatéral comme nous l’avons évoqué. On retrouve comme dans le syndrome irido cornéo endothélial une diminution de la densité des cellules endothéliales, un pléiomorphisme de celles-ci, et un glaucome associé. Duane’s clinical ophthalmology Vol 4 Chapter 16A Corneal Edema WOODFORD S. VANMETER, W. BARRY LEE and DOUGLAS G. KATZ Aniridie • Pathologie sévère du développement de l’œil, ne se limitant pas à l’absence d’iris, car elle s’associe à un glaucome, une cataracte le plus souvent antérieure limitant peu la vision, le pronostic fonctionnel étant plutôit conditionné par l’hypoplasie fovéale constante, et, à moyen terme, par la pathologie limbique responsable de néovascularistion cornéenne périphérique et d’opacifications de la cornée • Glaucome de l’aniridie pas en règle un tableau sévère avec buphtalmie et œdème de cornée, mais un glaucome à bas bruit dont le dépistage dans les premières années de vie avec des examens sous anesthésie générale si besoin est requis. Collection personnelle E Bui Quoc Génétique de l’aniridie • Atteinte du gène PAX 6, selon une transmission dominante autosomique : 1) soit génétique isolée, c'est-à-dire la conséquence de mutations de ce gène, lesquelles peuvent être très diverses et entrainer non seulement un phénotype d’aniridie, mais aussi d’autres types de malformations oculaires 2) soit la conséquence d’une microdélétion en 11p13, région du chromosome 13 ou se situe le gène PAX6 • Caryotype en haute résolution indispensable en cas d’aniridie, car les gènes adjacents à PAX 6 peuvent aussi être emportés dans le délétion, et il est nécessaire de mettre en évidence un syndrome de gènes contigus appelé syndrome WAGR (acronyme de : tumeur de Wilms, Aniridie, anomalies Génito-urinaires, Retard des acquisitions). • Tumeur de Wilms = néphroblastome • Dépister ce cancer de façon précoce par des échographies abdominales itératives ; +rechercher des gonadoblastomes Traitement des dysgénésies • TRAITEMENT DES CONSEQUENCES – Glaucome = chirurgie filtrante – Opacité de cornée = greffe – Traitement de l’amblyopie… • TRAITEMENT THERAPIE GENIQUE ? Greffe de cornée chez l’enfant Etude personnelle Patients et méthodes • Etude rétrospective, non comparative, interventionnelle de cas suivis entre 2006 et 2010 • Dix sept yeux de dix patients atteints de dysgénésie sévère du segment antérieur (bilatérale chez 7 patients et unilatérale chez 3 patients) • Treize yeux traités par greffe de cornée transfixiante, un par kératoprothèse. Trois yeux non opérés • Critères d’évaluation et de suivi des patients ont été basés sur les éléments anatomiques et fonctionnels : transparence du greffon, délai de survie (méthode Kaplan Meier), tolérance immunitaire; complications infectieuses, réfraction objective, existence d’un nystagmus ou d’un strabisme, évaluation de la fonction visuelle avec mesure de l’acuité visuelle réalisée lorsque l’âge de l’enfant le permettait. 17 yeux/ 10 patients atteints de dysgénésie sévère du segment antérieur Atteinte bilatérale : 7 patients Atteinte unilatérale: 3 patients Greffe de cornée: 13 yeux kératoprothèse: 1 œil Non opérés: 3 yeux Résultats • 10 cas d’anomalie de Peters de type 1 – 2 yeux non opérés : 1 forme unilatérale et 1 forme minime d’1 cas asymétrique, l’autre œil ayant été opéré – 7 yeux = kératoplastie transfixiante • 5 cas résultat satisfaisant • 2 yeux (du même patient) = rejet sévère après abcès cornéen; un œil a présenté un abcès fungique résolutif sous traitement. Une forme unilatérale a été traitée par kératoprothèse avec un résultat anatomique et fonctionnel médiocre – 1 cas unilatéral kératoprothèse • 1 cas de Peters de type 2 compliqué de glaucome, mais non opéré • 6 cas de sclérocornée – 2 yeux d’un même patient opérés avec un bon résultat – 2 yeux d’un autre patient avec résultat médiocre pour un œil et rejet sur l’autre œil – 1 cas unilatéral non opéré – 1 dernier cas (œil controlatéral de l’anomalie de Von Hippel) compliquée d’ulcère chronique puis d’abcès avec opacification du greffon. Résultats • Suivi – Moyenne 23,2 mois (DS : 13.95) – Min: 3 mois-Max 43 mois – Médiane 24 mois • 14 yeux opérés – 13 yeux : kératoplastie transfixiante – 1 kératoprothèse • Age moyen de la première chirurgie 8,6 mois – Age médian : 9 mois Patient Côté Type d’atteinte cornéenne 1 Droit Peters sévère gauche 2 3 4 5 6 Age de la chirurgie Evolution post opératoire Réfraction objective finale (dioptries) Durée de suivi post opératoire Résultat anatomique 16 mois Cataracte opérée +16.75(-5.25 à 20°) 7 mois Satisfaisant Peters sévère 9 mois pupilloplastie +16.5 (-5.75 à 57°) 13 mois Satisfaisant Droit Peters sévère 8 mois favorable -10.5 (-10 à30°) 29 mois Satisfaisant gauche Peters sévère 4 mois favorable plan (-2 à 80°) 33 mois Satisfaisant Droit Peters sévère 6 mois favorable -10(-6 à 170°) 43 mois Satisfaisant gauche Peters minime -- -- -- -- -- Droit -- -- -- -- -- -- gauche Peters sévère 25 mois Infection candida albicans -12( -4 à 90°) 39 mois Moyen (Opacité séquellaire) Droit -- -- -- -- -- -- gauche Peters sévère 2 mois kératoprothèse Membrane rétro prothétique retirée à 5 et 36 mois post opératoire -17 42 mois Echec Droit Peters sévère 9 mois Abcès sur greffon -- 10 mois Echec (Opacification totale) gauche 7 Peters sévère 12 mois Infection sur fils puis rejet à 1 mois post opératoire -- 7 mois Echec (Opacification totale) Droit sclérocornée 10 mois favorable - 16,75 (-1à 0°) 24 mois Satisfaisant gauche sclérocornée 32 mois favorable non évaluable 2 mois Satisfaisant Patient Côté Type d’atteinte cornéenne Age de la chirurgie Evolution post opératoire Réfraction objective finale (dioptries) Durée de suivi post opératoire Résultat anatomique 8 Droit Von hippel -- Glaucome l’âge de 9 mois -- -- -- gauche sclérocornée 9 mois Rejet à 3 mois Ulcère trophique surinfecté -- 24 mois Echec Droit sclérocornée 5 mois/19 mois Rejet à 8 mois post chirurgie échec deuxième greffe avec rejet 38 mois Echec gauche sclérocornée 29 mois favorable 14 mois Moyen 9 -21(-2à 130°) (Néovaisseaux périphériques) 10 Droit -- gauche sclérocornée -- -- -- -- -- -- -- -- -- Durée de survie du greffon (méthode de Kaplan et Meier) • Temps de survie moyen du greffon des 13 cas – 27,462 mois • Temps de survie moyen des 8 cas d’anomalie de Peters: – 21,743 mois • Temps de survie moyen des 5 cas de sclérocornée – 6,750 mois Durée de survie du greffon évaluée selon la méthode de Kaplan et Meier: patients greffés avec anomalie de Peters et sclérocornée Evaluation du taux de survie du greffon en fonction de la durée dans le groupe de patients opérés 1 Temps de survie moyen : 0,9 0,8 Évalué à par+r des 13 cas 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 5 10 15 20 25 Durée(mois) 30 35 40 45 Temps de survie moyen limite limite du greffon Ecart-­‐ inférieure supérieur Durée<43 mois type (95%) e (95%) 5,439 16,802 38,121 27,462 mois mois mois mois OD : Exemple: Pa+ent 1 OG : Fig. 1 : aspect préopératoire œil droit Fig. 2 : aspect préopératoire œil gauche Fig. 3 : œil droit : aspect post opératoire Fig. 4 : œil gauche : aspect post opératoire à 13 mois à 7 mois Pa+ent 4 :exemple d’infec+on sur greffon fig.10 : 6 mois : infection sur greffon Fig. 9 : œil gauche préopératoire Fig.11 : 33 mois post greffe : opacité séquellaire Œil droit : Exemple Pa+ent 6 : Fig. 5: Cliché préopératoire œil droit Œil gauche : Fig. 6 : Cliché préopératoire œil gauche Fig.7 : Œil droit : 34 mois après chirurgie Fig.8 : Œil droit : 2 mois après chirurgie Discussion • Prise en charge chirurgicale des dysgénésies du segment antérieure requérant une greffe de cornée longue et difficile • Indications sont à discuter selon le caractère uni ou bilatéral • Pronostic des greffes en cas d’anomalie de Peters de type 1 meilleur qu’en cas de sclérocornée : résultats satisfaisants après greffe de cornée dans 6 cas sur 8 enfants atteints d’anomalie de Peters de type 1 et dans 2 cas sur 5 de sclérocornée (un cas médiocre). Rétablir l’intégrité anatomique • Risque de rejet… ciclosporine… • Problématique du délai : – période sensible du développement visuel – risque amblyopie majeur (organique et fonctionnelle) – Kératoplastie précoce – Fonctionnalité d’une greffe qu’ au bout de 6 mois Kératoprothèse ? – – – – – – Fonctionnelle « immédiatement » réaction inflammatoire mesure TIO impossible réfraction préjudice esthétique Infection à long terme… Aquavella JV, Gearinger MD, Akpek EK, McCormick GJ. Pediatric keratoprosthesis. Ophthalmology. 2007 ;114:989-94. Succès anatomiques non négligeables • Taux de survie moyen du greffon 27,5 mois • Taux de survie du greffon(selon KM) = 65% à 1 an • Au terme du suivi: 6/8 cas satisfaisant pour les anomalies de Peters sévères opérés • 2/5 sclerocornées avec résultat satisfaisant (KM difficilement interprétable) • Résultats dans la Littérature: – Yang: 47 anomalies de Peters = 56% de greffon clair à 6 mois (49% à 1 an): – Frueh: 74% de greffon clair à 1 an ( 58 opacités congénitales) – Comer: 61% de greffon clair à 1 an (16 yeux avec Opacités congénitales • • • Yang LL, Lambert SR, Lynn MJ, Stulting RD. Long-term results of corneal graft survival in infants and children with peters anomaly. Ophthalmology. 1999 ;106:833-48. Frueh BE, Brown SI. . Transplantation of congenitally opaque corneas. Br J Ophthalmol. 1997;81:1064-9. Comer RM, Daya SM, O'Keefe M. Penetrating keratoplasty in infants. J AAPOS. 2001 ;5:285-90. Mais amblyopie uni/bilatérale organique/ fonctionnelle • Cas bilatéraux – Ex: OD : +16,75(20°-5,25) /OG : +16.5 (57°-5.75) (cataracte associée opérée) – Ex: -10.5 (-10 à30°)/plan (-2 à 80°) • Cas unilatéraux – Ex:-10(-6 à 170°)….. Fonction visuelle – AV souvent non évaluable (enfant trop jeune) dans notre série – Zaidman: durée de suivi moyen 78,9 mois • 24 patients anomalies Peters de type 1 20/20 à 20/50:7 yeux 20/50 à 20/100: 9 yeux CLD 1 m :11 yeux – Najjar: 34 yeux (anomalie de Peters 1) 5 ans de suivi moyen – – – – 40% : AV>20/400 36% entre PL et 20/400 PL- dans 9% Strabisme :72% des cas Najjar DM, Christiansen SP, Bothun ED, Summers CG. Strabismus and amblyopia in bilateral Peters anomaly. J AAPOS. 2006 ;10:193-7. Zaidman GW, Flanagan JK, Furey CC. Long-term visual prognosis in children after corneal transplant surgery for Peters anomaly type I. Am J Ophthalmol. 2007;144:104-108 Faut il greffer en cas de dysgénésie du segment antérieur ? • La greffe de cornée en cas d’anomalie de Peters ou de sclérocornée : – seule solution thérapeutique à l’anomalie de transparence de la cornée • pronostic plus réservé en ce qui concerne la sclérocornée • Prise en charge précoce • solution thérapeutique lourde – suivi – risque d’échec non négligeable • Unilatéral vs. bilatéral Conclusions • Les dysgénésies du segment antérieur constituent un ensemble hétérogène de maladies du segment antérieur de l’œil • Phénotypes multiples • Génétique en devenir • La précision du diagnostic permet d’orienter l’éventuel diagnostic génétique • Transmission AR vs. AD • Glaucome • Greffe de cornée transfixiante dans ces cas malformatifs sévères • Associations systémiques
