CMH classe I - Fichier PPS
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Cellules "tueuses naturelles" = cellules NK (Natural Killer) 3e population de lymphocytes … aux frontières de l'immunité innée et de l'immunité adaptative Cellules NK CD19+ B T NK Grands lymphocytes granuleux • Sang, Lymphe, Organes Lymphoïdes • Foie, Poumon, Intestin, Utérus … • Foyers inflammatoires ~2x109 5 - 15% renouvellement ~ bimensuel CD3+ "ni T ni B" : CD3nég CD19nég 2 marqueurs : intensité d'expression // fonctionnalité : • CD56 2 sous-populations • CD16 = FcRIII 2 types de récepteurs (non réarrangés) activation : • 0 – 1 – quelques R inhibiteurs (nombre et type ≠ selon les clones) • plusieurs R activateurs ( pour la plupart des cellules de la sous-population) Cellules NK : Récepteurs CD56 et CD16 >90% des NK des organes lymphoïdes CD56+fort CD16nég/+faible CD56 Héparane-sulfate … IgG 2 sous-populations 90% des NK circulantes CD56+faible CD16+ +- CD56 Récepteur d'adhérence CD16 = FcRIII Récepteurs pour le CMH classe I KIR Killer Ig-like Receptors 0/1/2/3 … selon les clones principalement clones CD56+faible KIR2DL2 …C1 3 L KIR2SD1 … C2 CD94-NKG2 ~ tous les clones CD56+fort certains clones CD56+faible HLA-B (Bw4) (quelques HLA-A) HLA-C (Asn/Lys80) HLA-E KIR2DL4 … HLA-G 2D 3D +- ou S L 1er à être exprimé Hétérodimères Lectines C Récepteurs de détresse Protéines de stress ou Protéines tumorales ou Hémagglutinines ou autres Protéines virales NKG2D NKp80 Protéines de stress apparentées au CMH Lectine des ¢ myéloïdes activées (AICL) ~ tous les clones clones activés NKp46 NKp44 NKp30 +- NCR Natural Cytotoxicity Receptors +- Homodimères Lectines C Cellules NK : Intégration des signaux R activateurs R inhibiteurs expression sur la plupart des clones NKp46 sur tous les clones expression propre au clone KIR principalement sur clones CD56+faible CD16+ Motif ITAM Tyrosine-Kinases • Intrinsèque • ou Protéine adaptatrice associée Motif ITIM Tyrosine-Phosphatases effet prédominant si interaction R - Ligand … et signaux : • R associés à l'adhérence (ex. DNAM-1 intégrines, nectines) • R de Cytokines : • IL-2 IL-15 prolifération, différenciation • IFN-/ • IL-12 IL-18 • IL-1 • R de Danger Tolérance au "soi" ¢ saine : expression du CMH classe I pas/peu de ligands des R activateurs Rejet du "non soi" "soi manquant" GR : pas/peu d'expression du CMH pas/peu de ligands des R activateurs "soi altéré" ou "non soi activant" Virus, Cancer … Allogreffe … CMH classe I : 3 gènes classiques … et d'autres E Placenta Cancers A G A G ++++ LIR1 L 1/2 L1 KIR3D S 1 ++++ +++ Bw6 C1/C2 Bw4 E KIR2DL4 B C +++ NKG2D NKp30 NKp44 Allèles ++ ++ B C CD94-NKG2 DP DQ DR Fixe le peptide signal de HLA-A/B/C = reflet d'expression du CMH classe I pathologie : CMH et peptide manquant ou remplacé par : Protéines de stress ou d'agents infectieux KIR2D S 1 DPA DQA DRA DPB DQB DRB NKp30 NKp44 6 MICA/B Intestin ¢ Dendritiques activées Cancers Ségrégation indépendante des gènes des récepteurs 6 NKp30 NKp44 NKG2A/B/C/D/E CD94 NKp80 HLA 12 19 LRC : Complexe des Récepteurs Leucocytaires Leukocyte Receptor Complex Protéines Adaptatrices associées aux R activateurs BB AA ~30% AB Récepteurs LIR Récepteurs KIR NKp46 2 groupes d'haplotypes : • A : uniquement KIR inhibiteurs ( C1, C2 et Bw4) • B : KIR inhibiteurs et KIR activateur ( C2 ou Bw4) … et variation du nombre de gènes, plusieurs allèles/gène Développement des cellules NK Développement Pro-NK Homéostasie Dissémination 90% 90% CD56+fort CD16nég CD56+faible CD16+ CCR7+ CSH IL-15 T NK IL-2 IL-15 au contact des ¢ Dendritiques et Lymphocytes T IL-2 NCRs, CD16 Organes Foyer inflammatoire Niche tumorale … "Education" des cellules NK CD94-NKG2 ± KIR(s) > CSH Pro-NK IL-15 Pro-NK anergique Activation si la ¢ n'exprime pas la molécule CMH correspondante, même si d'autres molécules CMH sont normalement exprimées Cellules NK : des clones à expression ≠ de R inhibiteurs et 2 sous-populations à fonction partiellement ≠ >90% des NK des organes lymphoïdes, de l'utérus 90% des NK circulantes CD56+fort CD16nég CD56+faible CD16+ ≠ clones KIRnég/(+) mais CD94-NKG2A+ expression ~ de R activateurs ≠ clones portant des KIR ≠ et beaucoup portant NKG2D IL-2 IL-15 IL-12 IL-18 IFN-/ IL-1 Soi manquant, Soi altéré ou Non Soi Cytokines Chimiokines Cytokines Chimiokines +++ Cytotoxicité +++ Cytotoxicité CD56+faible CD16+ contact (intégrines, DNAM-1…) polarisation dégranulation Perforine Ligands Granzymes mortifères TNF FasL TRAIL NK Naturelle Cytotoxicité directe Cytotoxicité cellulaire Ac-dépendante CD16 = FcRIII Ac IgG apoptose NK Production de Cytokines CD56+fort CD16nég > CD56+faible CD16+ IFN- GMCSF IL10 NK TNF Chimiokines CCL3/4/5 IL-8 … dépendante du contexte d'activation Recrutement des NK foyer inflammatoire Chimiokines inflammatoires Intégrines 1 et 2 DNAM-1 … CD56+fort NK Cytokines Chimiokines NK CD16+ IL-15 IL-12 IL-18 IFN- CD56+faible NCRs Perforine granzymes Cytotoxicité Débris cellulaires R de Danger capture d'Ag Production de Cytokines ± Cytotoxicité réplication virale infection (VIH) IFN- TNF CCL3/4/5 Neu IL-8 prolifération tumorale IFN- TNF activation MΦ microbicidie MΦ infectés IL-12 IL-15 IFN-/ MΦ (CMH non ) IFN- TNF CCL3/4/5 NK TNF IL-2 IFN- IFN- polarisation Th1/Tc1 recrutement LcT CCR5+ T CD4 GM-CSF IL-12 IL-15 IFN- D maturation (NKp30 NKG2D) DC immatures T CD8 (CMH non ) Principales fonctions des cellules NK dans l'immunité allogreffes de cellules souches hématopoïétiques Interférons et (≠ allotypes CMH) NK IFN- Immunité adaptative Rejet effet anti-leucémique virus jours Protection NK Cytotoxicité, IFN-, Chimiokines Tumeurs NK CD56+CD16neg HLA-C trophoblaste HLA-G HLA-E Cytokines inhibitrices Lc T régulateurs induits R.I. innée + adaptative : Complémentarité – Interactivité : Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface inné Cellules tissulaires adaptatif Cellules sentinelles Cellules "relai" Lymphocytes à Récepteur réarrangé pour l'Ag T IL-15 IL-12 IFN- Cellules spécialisées IL-15 IL-12 Prépare - Oriente TNF IL-2 GM-CSF NK Relai IFN- Ac IgG B Renforce - Complète R.I. innée + adaptative : Complémentarité – Interactivité : Les cellules dendritiques et les cellules NK à l'interface inné Cellules tissulaires Cellules spécialisées adaptatif Lymphocytes à Récepteur réarrangé pour l'Ag Cellules sentinelles Cellules "relai" T Phospho-Ag Protéines de stress NKT Glycolipides Sphingolipides + CD1d D NK Peptide + CMH T CD4 "relai" T CD8 B Prépare – Oriente la réponse immune Renforce Complète Protéine Polysaccharide Cellules NK et lymphocytes T CD8 cytotoxiques : complémentarité, ressemblances et différences T Activation Différenciation par l'Ag IL-2 IL-15 IL-12 NCR IL-2 IL-12 T KIR NK CD8 CD8 TCR stress IFN- TNF IFN- TNF Chimiokine s Chimiokine s Grossesse Cytotoxicité Cytotoxicité Perforine Granzymes TNF … Perforine Granzymes TNF … Virus, cancers, greffes …
