ECOLE DOCTORALE "Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries
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ECOLE DOCTORALE "Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries" UNIVERSITE SORBONNE PARIS CITE Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2017-2018 Version word sans signature pour le site et version papier signée. Renseignements relatifs à l’Unité de Recherche : Nom et appartenance : Evaluation des thérapeutiques et pharmacologie périnatale et pédiatrique Nom et prénom du Directeur : Pr Tréluyer Jean-Marc Téléphone : 01 58 41 28 85 courriel : [email protected] Signature obligatoire :(et avis éventuel) : Renseignements relatifs à l’Equipe d’Accueil (EAD) : Nom de l’Equipe d’Accueil : EA7323 Nom et prénom du responsable : Pr Tréluyer Jean-Marc Qualité du responsable : PU-PH Téléphone : 01 58 41 28 85 courriel : [email protected] Signature obligatoire: Renseignements relatifs au sujet de thèse : Nom et prénom du Directeur de thèse (HDR) : Hirt Déborah Qualité : MCU-PH Téléphone : 01 58 41 32 83 courriel : [email protected] Signature obligatoire : Titre du sujet proposé : Etude de la pharmacocinétique des antiépileptiques chez la femme enceinte et de leur passage transplacentaire Mots clés disciplinaires * : grossesse, pharmacocinétique, pharmacodynamie Nombre de thèses encadrées ou co-encadrées : 0 Préciser le secteur disciplinaire (402, 510, 530)* principal et éventuellement secondaire : 530 Résumé succinct (5 lignes maximum) : Des crises d’épilepsie chez la mère peuvent être nocives pour le fœtus, mais des traitements prolongés peuvent provoquer des effets indésirables et malformations. La pharmacocinétique (PK) des antiépileptiques récents (AE) et leur passage transplacentaire (PT) sont peu connus. Nous souhaitons modéliser les concentrations d’AE pour évaluer l’impact de la grossesse et décrire leur PT par 2 types d’approches en modélisation PK, l’une basée sur la physiologie, l’autre par approche de population. Demande dans le cadre d’un projet ANR (donner toutes précisions utiles) : Non ECOLE DOCTORALE "Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries" - UNIVERSITE PARIS DESCARTES Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2016-2017 (l'ensemble de cette fiche ne doit pas dépasser 1 page) Nom, prénom du directeur de l'unité de recherche : Tréluyer Jean-Marc Numéro de l'unité de recherche (et établissement de rattachement) : EA7323, Université ParisDescartes Nom, prénom du responsable de l'équipe d'accueil (EAD) : Tréluyer Jean-Marc Nom, prénom du directeur de thèse : Hirt Déborah Titre du sujet de thèse proposé : Etude de la pharmacocinétique des antiépileptiques chez la femme enceinte et de leur passage transplacentaire Contenu scientifique du programme de la thèse Le traitement de l’épilepsie pendant la grossesse est délicat. Des crises d’épilepsie non contrôlées chez la mère peuvent être nocives pour le fœtus, mais ces traitements prolongés peuvent aussi provoquer des effets indésirables et malformations. Il existe peu de données sur la pharmacocinétique des antiépileptiques récents utilisés chez la femme enceinte : levetiracetam, lamotrigine, oxcarbazépine. Les quelques études portent sur peu de femmes et montrent une très forte variabilité interindividuelle et une diminution importante des concentrations totales. Par manque d’étude, aucune recommandation de doses n’est pourtant faite pour ces nouveaux antiépileptiques chez la femme enceinte. Or, le nombre de cas augmente parce que les femmes sous dépakine désirant avoir un enfant sont maintenant switchées vers ces molécules. De plus, le passage transplacentaire n’est rapporté que pour 10 femmes sous lamotrigine, 4 sous levetiracetam et 12 sous oxcarbazepine sous la forme d’un ratio de concentrations fœtus - mère. Or les modifications pharmacocinétiques pendant la grossesse sont importantes, variables selon le trimestre de grossesse et difficiles à prévoir. Toutes les étapes sont impactées : l’absorption est diminuée, la distribution modifiée par augmentation du volume plasmatique (diminuant les concentrations totales) et par diminution des concentrations d’albumine (augmentant les concentrations libres actives). L’élimination est aussi affectée; d’une part certaines voies métaboliques sont activées alors que d’autres sont inhibées pendant la grossesse et d’autre part le débit de filtration glomérulaire n’évolue pas linéairement (augmente au 1er trimestre et diminue au 3e). L’étude du passage transplacentaire est difficile. A l’accouchement, à partir d’un échantillon de sang maternel et un de sang de cordon représentant le fœtus, on effectue un ratio de concentrations mais celui-ci est très dépendant du délai accouchement - prise du médicament. Une approche de population permettra de décrire la cinétique foetale à partir d’un seul point et de calculer des ratios d’exposition (aire sous la courbe), mesure beaucoup plus représentative du passage transplacentaire. Les objectifs de la thèse seront de : modéliser les concentrations tout au long de la grossesse pour évaluer l’impact de la grossesse et anticiper une augmentation de dose expliquer leur variabilité interindividuelle par l’âge gestationnel, le poids, des polymorphismes génétiques ou les cotraitements décrire le passage transplacentaire des antiépileptiques par un ratio d’exposition. Dans une première partie, une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologique permettra à partir de données physicochimiques de la molécule, physiologiques de la femme enceinte et pharmacocinétiques de l’adulte, de simuler les concentrations maternelles. En y intégrant des données ex-vivo de cotylédon perfusé, le passage transplacentaire sera simulé. Parallèlement, des femmes enceintes seront suivies dans le cadre d’un protocole, seront effectués des prélèvements maternels pendant la grossesse et un prélèvement maternel et au sang du cordon pendant l’accouchement. Les données seront analysées par une modélisation non linéaire à effets mixtes. Ces travaux seront réalisés en collaboration avec des services de neurologie et d’obstétrique et se feront dans le cadre du DHU risque et grossesse.
