SALICYLES En 1829 salicine est isolée à partir de l`écorce de Saule

SALICYLES
En 1829 salicine est isolée à partir de l’écorce de Saule par ROUX.
Aspirine : acide 2-acétyloxybenzoïque : Acide acétyle salicylique pKa= 3.5
TOXICOCINETIQUE
Absorption
VO : hydrolysé en acide salicylique.
Estomac (non ionisé) Intestin grêle(Solubilisé)
PP : 1/2H (simple) 6H (LP) 12H (intox)
cutanée selon : Excipient, Surface, [C]
Distribution
LP (Albumine) : 95%
 surdosage 400mg/l) ou HypoAlb : 50% et  FL
Fixation tissulaire : tt les tissus : BHE/BFP/Lait : ++
 surdosage : tissus saturés taux sanguin 
Vd : 0.1 à 0.2 L/kg
Métabolisme
Elimination
Rénale:
- 80% : ac salicylique : salicyl phénol glucuronide.
- 20% : ac gentisique : salicyl acétyl glucuronide.
Dépend de pH
- 80% à pH=8
- 10% à pH=6
T½ vie : 2 à 4 h
 Surdosage : 36h (intox) cinétique d’ordre 0
Ac Gentisique : Actif : (-)synthèse des PG
Mécanisme d’action pharmacologique
1. anti-inflammatoire : > 3g
a. Inhibition de la synthèse des PG : par (-) COX
Mécanisme compétitif réversible : l’ac arachidonique et Aspirine sur le site hydrosoluble actif de COX
Mécanisme d’inactivation irréversible : en acétylant un Ac acétique, nécessaire à l’activité de COX
b. Inhibition de la voie des leucotriene : par inhibition de la 12 lipooxygenase
Acide Arachidonique 12lipooxygenase Ac 12 hydro-peroxy-eicosa-tétra-énoïque peroxydase l’acide
12 hydroxy-tétra-énoïque + RL
c. Découplage de la phosphorylation oxydative : nécessaire à la migration des PNN et Mo
d. Stabilisation des membranes lysosomiales
e. (-) de la libération d’enzymes hydrolytiques : phospholipases acides et B glucuronidases.
2. Action analgésique (0.5à3g) (COX-) : (-) l’accumulation des PG dont les effets sont hyperalgique
3. Action antipyrétique ( 0.5à3g) (COX-) :  du tx de PG cérébrales et (-)les centres thermorégulateurs
4. Action antiagrégant plaquettaire (0. 350à0.5g) (COX plq) :(-) la synthèse de thromboxane A2
5. Action uricosurique
A faible dose 1à2g/j : (-) de la sécrétion de l’acide urique par le tubule proximaleEffet uricosurique.
A forte dose 4à6g/j :(-) de la réabsorption de l’acide urique par TP  Crise de colique néphrétique par
lithiase urique.
Mécanisme d’action toxique
1. Effets métaboliques
a) découplage de la phosphorylation oxydative
↘ de la production d’ATP → compensation par la mobilisation de voies productrices d’énergie :
- Glycolyse : ↑ glycolyse anaérobie : moins énergétique (2 ATP) avec formation d’acides lact et pyruv.
- lipides : ↑ métabolisme lipidique, énergétique, mais : Accum AG, Corps cétoniques ; Acidocétose.
b) inhibition du cycle de Krebs
↓ des DHase du cycle de KREBS : ↑ de l'acide α-cétoglutarique , de l'acide oxaloacétique
Accumulation d’acides organiques endogènes
c) inhibition du métabolisme des AA
 Une inhibition de l’incorporation des A-A dans les protéines
 Accumulation des acides aminés
Aminoacidurie
2. Effets stimulateurs sur le SNC
a) Centres cochléaires et vestibulaires : acouphènes
b) Centres du réflexe nauséeux : vomissements
c) Centres respiratoires :
1er stade :
stimulation des centres R
 hyperpnée + production exagérée de CO2,
polypnée et hyperventilation,
 ALCALOSE RESPIRATOIRE :  PCO2 +du pH
2eme stade
dépression des Centre R
↘ de la ventilation et l’élimination CO2
ACIDOSE RESPIRATOIRE
+ acidose métabolique = ACIDOSE MIXTE
élimination des acides forts. néphropathie
3. Modification de la pharmacocinétique
 saturation des protéines plasmatiques :↗ FL diffusible : active (toxique) 5-20 % → 50 %
 T1/2 vie : ↗↗
( 2-4 h → 36 h )
 saturation des voies métaboliques (pharmacocinétique non linéaire) →↗exposition de l’organisme
4. Autres effets
 Déshydratation globale : intra- et extracellulaire due aux pertes digestives, rénale, resp et cutanées
 Hypoglycémie : par ↓ du glycogène hépatique
 Hypokaliémie : car fuites urinaires du potassium
 Antiagrégant plaquettaire : par ↓ de la synthèse de prothrombine
 Gastrites hémorragiques : Effet toxique cellulaire direct + Inhibition de synthèse des PG
 allergie
 hyperthermie : impossible d'emmagasiner de l'énergie.
Symptomatologie
Intoxication aigue
Symptôme majeur = hyperventilation
 fréquence et volume de courant
incontrôlable (Même si conscient)
 pendant alcalose disparaît lors acidose
Traitement
Traitement évacuateur
LG
Charbon activé :
Diarrhées provoquées pour les formes retards
Lorsque hyperventilation disparaît
 N, V , épigastralgies
 ↘ prothrombine, hématémèse
 Hyperthermie
 déshydratation globale + IR
Traitement symptomatique
1. Ventilation artificielle
2. Correction glycémiques
3. Vitamine K pour troubles de la coagulation
4. refroidissement
5. Correction des troubles hydro électrolytiques et
l’acidose métabolique
Dose toxique
Ad 120 mg/kg 12 g
Ef
150mg/kg 3-4 g
Traitement épurateur
L’alcalinisation des urines soluté bicarbonaté à 14‰.
L'épuration extra-rénale : efficace mais que pour
(intoxication grave, insuffisance rénale, OAP).
Relation symptômes salicylémie lors d’une intoxication aigue par l’AAS
TOXICITE
Asymptomatique
Légère
Modérée
Sévère
SALICYLEMIE (à 6 h)
< 450 mg/l
450-650 mg/l
650-900 mg/l
900–1200 mg/l
Létale
>1200 mg/l
SYMPTOMES
Nausées, gastrite, hyperpnée légère.
-Hyperpnée, hyperthermie  déshydratation ;
-Cyanose, convulsions, coma ;
-Œdème pulmonaire, dépression respiratoire ;
-Collapsus cardiovasculaire.
Coma, mort.
2. Intoxication chronique
Hépatique
Rénal
Digestif
nécrose hépatocellulaire + dégénérescence graisseuse de l'hépatocyte.
Néphrites interstitielles.
Erosions gastriques, ulcères gastriques avec hémorragie digestive.
3. Syndrome de Reye
Symptômes:
 Vomissement, déshydratation
 Somnolence, Hyperactivité, irritabilité, convulsions, Coma
 Hépatomégalie, stéatose, cytolyse  ammoniémie, ALAT et ASAT +/- hypoglycémie
 Tachycardie, hyperventilation, mydriase.
 Paralysie, arrêt respiratoire.
Prévention:
 Pas de salicylés chez l’enfant en cas de maladie virale sans avis médical.
 Si trouble de conscience, comportement ou vomissements / enfant sous aspirine  prévenez
immédiatement un médecin.
Toxicologie analytique
1. Urines
o TRINDER (réaction directe) → Coloration bleu violette. / Interférence avec les phénothiazines :
NOZINAN SPI – Extraction -- CCM -- HPTLC . RF : AAS0.5, AS0.37, Ac gentisique0.4).
2. Sang
Dosage colorimétrique de Trinder
En milieu chlorhydrique (HCl) et en présence de HgCl2 , l'AS va réagir par son OH phénolique sur Fe3+
en développant une coloration violette (535 n.m) proportionnelle à la quantité d'acide salicylique
présent. LD=25mg/l
Polarisation de fluorescence -- CPG -- HPLC