ronéo 18 mai de 14à16

PFH : 18 mai 2009 LEBLANC camille,THOMAS Adeline
PHARMACOVIGILANCE
NB : à l’exam – définition des EI , PV du pharmacien (décret….), principe
méthode imputabilité (intrinsèques, extrinsèques)
1)Définitions :
 Pharmacovigilance = surveillance des effets indésirables des médicaments
- identification
- évaluation
- prévention
Sécurité d’emploi des médicaments après leur mise sur le marché
 Effet indésirable d’un médicament :
"Toute réaction, clinique et/ou biologique, nocive et/ou non recherchée, survenant de façon fortuite
chez certains sujets soumis à des fins thérapeutiques, prophylactiques ou diagnostiques, à un
traitement par un ou plusieurs médicaments".
Il n'existe pas de médicament inoffensif
« Toute réaction » = n’importe quel aspect clinique
« Nocive » dans la majorité des cas : EI au départ puis ensuite utilisé en thérapie en 2ème temps (exple
de l’acide salicylique qui est un analgésique mais qui est également anti-agrégant, un de ses EI)
Aléatoire : facteur de risque pas connu à ce jour , difficulté de savoir le type de personne chez qui ça
va arriver.
« Diagnostic » : par des produits de contraste par exple.
« Prophylactique » : comme les vaccins
Les EI sont +/- importants : lamotrigine +++ vs spasfon –
Attention, il faut savoir que la phytothérapie provoque également des EI .
2)Effets secondaires indésirables (EI)
 Effets secondaires, notamment indésirables: sont inévitables et se présentent sous n’importe
quelle forme
 Liés aux propriétés pharmacologiques du médicament: fréquents, prévisibles, souvent dose-
dépendants; peu graves, quelquefois secondaires à une interaction

1) exagération de l’effet thérapeutique: hypotension orthostatique/ anti-HTA,
hémorragie / AVK
2) effets latéraux = pharmacodynamiques: effets autres que ceux à la base de
l’effet thérapeutique, par généralisation de la réponse (AINS et ulcère gastrique) ou
autre activité pharmacologique associée (ATD tricycliques et effet anticholinergique)
3) syndrome de sevrage: apparition de symptômes qui n’existaient pas avant le
traitement, en rapport avec l’effet pharmacologique.
Ex: benzodiazépines (augmentent l’affinité du GABA pour les
récepteurs GABAergiques) sevrage convulsions , hallucinations, malaise
 Indépendants des propriétés pharmacologiques: souvent inexplicables, rares, parfois graves,
imprévisibles, hétérogènes
1) Immuno-allergiques : délai entre exposition et réaction, récidive si
réadministration avec un délai plus court, évolution rapide:
Exple : choc anaphylactique / pénicilline, eczéma de contact / chlorhexidine, pseudo-
maladie sérique / céfaclor
2) pseudo-allergiques: dus à la libération directe d’histamine (sans réaction Ag-Ac)
par dégranulation des éosinophiles
Exple : Curares -> fréquent vs morphine -> exceptionnel
3) toxiques: action toxique directe du médicament ou de ses métabolites, sur un
(des) organe(s) cible(s) ou par accumulation chez certains patients, après une certaine durée
d’exposition ou une certaine quantité prise:
INH / hépatites, paracétamol / hépatites en surdosage, amiodarone / coloration
grise cutanée
4) autres: imprévisibles, les plus fréquents, parfois graves, quelque soit la durée de
traitement, mécanisme inconnu:
Exple : IEC/ toux, IPP / hyponatrémie
3)Quelques facteurs de risque de survenue d’un EI
• Âges extrêmes : modification de la cinétique et des récepteurs notamment chez les PA et les
bébés
• Sexe? Une étude a démontré que l’hépatite à Viramune® était plus fréquente chez femme
que homme.
• Pharmacogénétique (INH et acétyleurs lents, anémie hémolytique et déficit en G6PD, …)
• Hypoalbuminémie : l’albumine augmente la forme non liée (forme active) donc surdosage.
• Insuffisance rénale
• Insuffisance hépatique

• Interactions médicamenteuses
 NB : On ne parle pas de pharmacovigilance avant la mise sur le marché du médicament.
4)Comment détecter les EI médicamenteux?
 développement d’un médicament:
-1) étape pré-clinique (animal): sécurité et efficacité  détection EI : attention, si trop important
on stop les essais.
-2) étapes cliniques:
• Phase I : 1ère administration à l’homme : sujet sain; détermination dose/effet
pharmacodynamique et tolérance à court terme, pharmacocinétique  détection
EI : si trop grave, stop essai.
• Phase II: efficacité pharmacologique chez sujet malade  détection EI
• Phase III: efficacité thérapeutique (avec groupe témoin): efficacité et tolérance dans
conditions revendiquées par la firme. Confirme EI des phases 1 et 2  détection et
évaluation incidence EI.
Etudes chez un nombre restreint de personnes et pour une courte de durée : de 10ène pour les
maladies rares à quelques milliers pour les pathologies fréquentes comme les maladies
cardiovasculaires. La plupart du temps, quelques centaines.
Attention aux EI retardés : parfois ils arrivent après la fin de l’essai car ces essais durent seulement
quelques semaines (coûts élevés) .
=> seuls les EI fréquents et précoces sont détectés avant la mise sur le marché
 de nombreux prescripteurs ne constateront jamais certains EI dans leur pratique.
• Phase IV: surveillance post-AMM la pharmacovigilance
Problème des essais : patients « propres » utilisés donc résultats différents dans la population après
l’AMM.
5)Comment détecter et évaluer les EI médicamenteux en post-AMM?
1) notification spontanée: « base » de la pharmacovigilance = rassemblement de toutes les
observations.
- compilation d'observations éparses des cliniciens, qui permet aux médecins de recevoir
le bénéfice d'une investigation collective.
- précision du rapport bénéfice/risque d'un médicament.
Elle est basée sur la motivation des professionnels de santé , les données sont faciles à recueillir, elle
ne permet pas d’estimer l’incidence précise d’un EI et ne permet pas de prouver un lien causal entre
le médicament et l’effet indésirable mais permet de lancer une alerte.

2) études cas –témoins: peu de patients, ne permettent pas d’estimer une incidence précise
mais de conclure que l’exposition au médicament augmente le risque d’EI, peuvent être
réalisées rapidement si problème urgent de santé publique.
3) études de cohorte: beaucoup de patients, longues (de mois à années); permettent
d’estimer l’incidence réelle d’un EI.
4) autres…
6) Pharmacovigilance Française
1 - Officielle : 3 niveaux
A.F.S.Sa.P.S. (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé)
C.R.P.V. (Centres Régionaux de Pharmacovigilance)
Professionnels de santé
Système basé sur l'obligation légale de notification spontanée des effets indésirables par les
professionnels de santé.
2 - Privée : dans chaque firme
7)Décret de 1995, modifié janvier 2004
"Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage femme ayant constaté un effet indésirable grave ou
inattendu susceptible d'être dû à un médicament ou à un autre produit mentionné (préparation,
homéopathie,…), qu'il l'ait ou non prescrit, doit en faire la déclaration immédiate au CRPV".
"De même, tout pharmacien ayant eu connaissance d'un effet indésirable grave ou inattendu
susceptible d'être dû à un médicament qu'il a délivré doit également le déclarer aussitôt au CRPV".
-Concerne tous les personnels de santé.
-« grave ou innatendue » : = létal ou mise en jeu du pronostic vital ou entraînant une invalidité ou
une incapacité ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation ou se manifestant par une
anomalie ou malformation congénitale (recherche si prise de médicament pendant la grossesse ou si
problème génétique pour exclure la cause médicamenteuse)
-« susceptible » : ne pas attendre d’être sure -> faisceaux de présemption
-« déclaration immédiate » : ne pas attendre, obligation -> pas de sanction à l’heure actuelle.
-« avoir connaissance » : si problème d’EI connu , même si le prescripteur ne la pas signalé, le
pharmacien peut appeler.
Médicaments dérivés du sang (immunoglobulines, albumine, facteurs de coagulation, colles)
"Tous les professionnels de santé ayant constaté un effet indésirable susceptible d'être dû à un
médicament dérivé du sang doivent en faire la déclaration immédiate au CRPV".
Plus de notion de grave ou inattendu, tout doit être signalé exple : malaise pendant la perfusion,
fièvre… Peur de la contamination malgré le risque faible car très contrôlés. Mais attention, le risque
absolu n’existe pas.

8)Centres Régionaux de Pharmacovigilance 31 CRPV en France
Structure régionale : CRPV de Tours : 4 départements rattachés (37 - 41 - 45 - 18) au service des
professionnels de santé de ces départements
Composition : équipe de médecins et pharmaciens
Avantages : tout le monde se connait donc plus facile pour communiquer.
Moyens techniques : - Vidal®, littérature, revues et ouvrages papiers, banques de données CD Rom,
accès Internet, application nationale de pharmacovigilance, enquêtes sur médicament,
collaboration : AFSSaPS, autres CRPV, laboratoires de pharmacologie, experts cliniciens (important
pour avoir un avis), firmes , (fax, mail, téléphone, courrier)
Attention, le responsable d’un CRPV est obligatoirement un médecin généralement spécialisé donc
approche clinique particulière en fonction des CRPV.
9)Missions et actions des CRPV
1 - Recueil d'observations d'effets indésirables (enregistré dans base de données)
2 - Avis et conseil en matière de pharmacovigilance, des risques pendant la grossesse et l’allaitement
3 - Enquête officielle sur un médicament ou un effet indésirable
4 - Mission d'expertise auprès de l'AFSSaPS
5 - Mission d'expertise et de conseil auprès des instances de l'établissement (Comité du médicament,
Coordination des vigilances Sanitaires, …)
6 - Diffusion de l'information en pharmacovigilance (Alertes, Journal, etc…)
Si EI graves et importants on appel directement l’AFSSaPS
Les CRPV répondent à beaucoup de questions au quotidien pour orienter les prescriptions et
reconnaitre les EI.
Dans services hospitaliers : affiche « alerte » est un système de coordination des sécurités sanitaires
-> Pour la connaissance de tous : rapide et facile à lire.
Recueil d'observations d'effets indésirables : directement de la part des professionnels de santé
(tél, fax, courrier, mail), visite dans les services hospitaliers, participation à certains réseaux de soins,
autres centres hospitaliers : correspondants locaux
Le CRPV : valide, analyse (imputabilité), transmet à l'AFSSaPS (informatique) : pour mise en commun
dans un banque mondiale et pour enquête et actions rapides si alerte.
Enquête : comparaison des caractéristiques (âges, sexe…) exple : cholestase chez PA avec Augmentin
quand ttt long terme.
Le directeur de l’AFSSaPS peut bloquer directement un produit s’il y a une urgence. Exple du
Pylosuril® qui est un produit pour faire maigrir et qui a provoquer une IR et coma chez 3 cas…ce
produit n’est normalement pas toxique mais un changement des processus de fabrication a créé la