Les syndromes de prédisposition au cancer du sein : quoi de neuf

Les syndromes de prédisposition au cancer du sein :
quoi de neuf ?
Fabienne Lesueur *
Institut Curie, PSL Research University, Mines Paris Tech, Inserm, U900
Equipe Epidémiologie Génétique des Cancers
* Déclare ne pas être en situation d’intérêt particulier.
SFSPM – 12 novembre 2015
Risque familial
Risque de CS chez les apparentés de patients CS
Risque Relatif Familial:
Risque de CS dans la population générale
RRF = 1,80
RRF = 2,93
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet (2001)
RRF = 3,90
Les gènes de prédisposition
53 000 nouveaux cas par an en France
Formes familiales : 5-7%
Gènes « haut risque »:
BRCA1 & BRCA2
Gènes « haut risque » liés à un syndrome :
CDH1, PTEN, STK11 & TP53
Gènes « risque modéré » :
ATM, BRIP1, CHEK2, NBN, RAD50, RAD51B,
RAD51C, RAD51D, PALB2, XRCC2 …
Familles BRCAX
Autres gènes ?
SNPs « risque faible » :
≈ 100 loci
Problématiques
Recherche :
- mieux comprendre l’excès du risque familial
- proposer de nouvelles hypothèses sur les mécanismes de carcinogenèse mammaire
Clinique :
- mieux estimer le risque individuel, identifier les populations à risque
- améliorer les stratégies de dépistage et de suivi
Fréquences alléliques et Risques Relatifs de cancer du sein
Rare to very rare, high-risk alleles:
family studies
• Héritabilité manquante ?
Rare, moderate-risk alleles:
resequencing
Common, low-risk alleles:
GWAS
Adapté de Hilbers et al. Clin Genet, 2013
• Comment classer les variants de
signification clinique inconnue ?
• Quels gènes pour les tests multigènes ?
Ex : en 2015,
PALB2 devient un
gène « actionable ».
Tests génétiques et tests BRCA1/2 en France
14 000
Total
CAS INDEX
APPARENTÉS
13 237
BRCA
12 000
11 480
10 437
Tests BRCA1/2 cas index
10 000
Nombre de prescriptions
9 601
8 740
8 343
8 000
7 555
7 045
6 381
6 518
7 834
Tests BRCA1/2
apparentés
6 791
6 146
6 000
5 461
4 612
4 738
4 000
4 574
3 458
3 695
3 829
3 035
2 877
3 639
2 904
3 119
2 833 2 011
2 000
5 244
4 003
3 886
3 976
4 863
2 836
2 088
1 701
703
2 163
1 284
Rapport INCa,
activité oncogénétique 2012
1 861
1 296
0
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
•
Mutation pathogène : 11% des cas index testés
•
Variant de signification clinique inconnue (VSI): 9% des cas index testés
Mutations inactivatrices de BRCA1 et BRCA2
http://www.umd.be/BRCA1/
http://www.umd.be/BRCA2/
En 2014, on distingue dans la base de données française :
- 677 mutations distinctes parmi les 3585 familles BRCA1
- 671 mutations distinctes parmi les 2323 familles BRCA2
- 860 VSIs pour BRCA1 et 1383 VSIs pour BRCA2
ENIGMA (Evidence-based Network for the Interpretation of the Germline Mutant Allele) :
initiative internationale regroupant plus de 100 chercheurs et cliniciens pour classer les
VSIs et estimer les risques de cancer pour les porteurs.
Risque absolu (pénétrance) de cancer du sein
D’après une analyse combinée de 22 études (Antoniou et al. AJHG 2003)
1
0,9
0,8
Penetrance
0,7
0,6
BRCA1
0,5
0,4
BRCA2
0,3
0,2
0,1
0
24
30
34
40
44
50
Age
54
60
64
70 >70
Variations du risque de CS associées à BRCA1 et BRCA2
Sources de variation = facteurs modificateurs
Type de la mutation, caractéristiques familiales
Facteurs environnementaux ou du mode de vie
- facteurs reproductifs
- exposition aux radiations à faible dose (diagnostic) avant 30 ans :
HR 1.90 [95%IC 1.20 – 3.00]
(étude GENE-RAD-RISK, BMJ 2012)
Autres facteurs génétiques (interactions G x G)
Modification du risque de CS et mode de vie
1
0.9
BRCA1 women:
• nulliparous
• smoker, ≥ 5 pack year from age 25
• natural menopause at age 50
0.8
Penetrance
0.7
0.6
All BRCA1 women
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
24
30
34
40
44
50
Age
Communication N Andrieu
54
60
64
BRCA1 women:
• ≥ 3 children
• 1st pregnancy after age 30
• non smoker
• oophorectomy at age 45
70 >70
Allèles modificateurs du risque de CS chez les porteuses d’une mutation BRCA2
Risques absolus de cancer du sein lorsque le modèle inclus 18 SNPs associés au CS dans les
GWAS (calculés pour les femmes nées après 1950)
Etudes menées par CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2)
Milne & Antoniou, Ann Oncol. 2011
Quid des autres gènes ?
•
Les tests multi-gènes remplacent le séquençage ciblé d’un ou de quelques gènes
de prédisposition à un syndrome.
•
Les panels inclus généralement 4-5 gènes à haut risque bien établis (ex. BRCA1
et BRCA2) et des gènes à effet plus modéré (ex. ATM et CHEK2).
•
Mais l’utilité clinique de ces « nouveaux » gènes reste à étudier car :
1. Il y a peu d’études à grande échelle dans lesquelles ces gènes ont été
entièrement séquencés chez tous les sujets (cas et témoins) ;
2. La plupart des projets de séquençage inclus seulement des cas, ce qui ne
permet pas de mesurer le risque de cancer pour les porteurs ;
3. La plupart des études s’intéressent surtout aux mutations troncantes (=
inactivatrices); le risque de cancer dû aux variants faux-sens, souvent plus
nombreux, est sous-évalué.
PALB2 : « Partner and Localizer of BRCA2 »
Mutations bialléliques impliquées dans l’anémie de Fanconi
Risque augmenté de cancer (sein, pancréas) pour les hétérozygotes
Fréquence des mutations inactivatrices : 0,6% à 4% dans les familles « à risque » de CS
Risques Relatifs de CS rapportés entre 2 et 4
•
•
10/923 cas familiaux vs. 0/1084 témoins (P=0.0004)
RR=2.3 95%IC 1.4-3.9, P=0.0025
(Rahman et al. Nat Genet 2007)
En 2014, le PALB2 Interest Group a analysé 154 familles PALB2 (362 sujets) :
Antoniou et al, NEJM 2014
Risque absolu de CS chez les porteuses d’une mutation dans PALB2
Cancer du sein
chez les femmes
Autres estimations :
•
Cancer de l’ovaire : RR = 2.31 ; 95%CI: 0.77-6.97
•
Cancer du sein chez l’homme : RR = 8.30 ; 95%CI: 0.77-88.6
•
Avec une fréquence des mutations fixée à 0.08%, PALB2 serait impliqué dans
2,4% des « formes familiales » de CS.
Antoniou et al, NEJM 2014
L’étude du Breast Cancer Family Registry (BCFR)
Infrastructure pour des études multinationales, interdisciplinaires et translationelles
d’épidémiologie génétique du cancer du sein.
Données sur le style de vie, les
antécédents personnels et
familiaux pour plus de 14 000
familles avec et sans cancer du
sein (>55 000 femmes et
hommes).
Suivi 10 ans après le
recrutement.
Matériel biologique disponible.
Design de l’étude cas-témoins
Ionizing radiation
DNA double-strand break
MRE11
NBS1
P
RAD50
ATM
P
P
P
CHEK2
TP53
Apoptosis
P P
BARD1 BRCA1
MERIT40
BRCA2
RAD51
Cas, n (%)
Témoins, n (%)
Par âge
≤ 30
31-35
36-40
41-45
46-50
51-55
108 (8,2%)
325 (24,8%)
436 (33,2%)
444 (33,8%)
-
67 (5,9%)
172 (153%)
238 (21,2%)
204 (18,2%)
230 (20,5%)
212 (18,9%)
849 (64,7%)
Caucasiens
208 (15,8%)
Asie (Est)
158 (12,0%)
Am. Latine 98 (7,5%)
Africains
969 (86,3%)
71 (6,3%)
47 (4,2%)
36 (3,2%)
Par origine
BRIP1
PALB2
BLM
Distribution
DNA repair
Reséquençage de 9 gènes inclus dans les panels
commerciaux ou utilisés par les laboratoires de
diagnostic moléculaire
Génotypage de 18 SNPs identifiés dans les GWAS
Par centre
Australie
Canada
Californie
TOTAL
593 (45,1%)
303 (23,1%)
417 (31,8%)
524 (46,7%)
463 (41,2%)
136 (12,1%)
1 313
(100%)
1 123 (100%)
Exemple 1 : ATM
Données combinées BCFR et 10 autres études cas-témoins
SSB1
RAD50
MRE11 NBS1
ATM
Class
Cases Controls Adjusted* OR [95%CI]
Noncarriers
2,505 2,235
ref
Loss-of-function mutations
26
2.32 [ 1.12-4.83]
Noncarriers
1,788 1,717
ref
Any missense substitution
160
1.14 [0.90-1.44]
10
CHEK2
BARD1
BRCA1
CtIP
-
BRIP1
PALB2
BRCA2
RAD51
RAD51
Paralog XRCC2
complex
Severity of
the missense
variant
134
Missense substitutions stratified by Align-GVGD grade
86
89
0.93 [0.68-1.2 6 ]
C0
C15
34
29
1.13 [0.68-1.8 6 ]
C25
9
7
1.24 [0.46-3.3 3 ]
C35
0
1
-
C45
1
0
-
C55
5
4
1.20 [0.32-4.4 9 ]
25
4
6.00 [ 2.09-17.2 9 ]
+ C65
*for ethnicity and sensitivity of mutation-screening method employed.
Tavtigian et al. Am J Hum Genet, 2009
Ptrend
0.0035
Exemple 2 : CHEK2
SSB1
RAD50
MRE11 NBS1
ATM
CHEK2
BARD1
BRCA1
Class
Cases Controls Adjusted* OR [95%CI]
Noncarriers
1,242 1,089
ref
Loss-of-function mutations
17
3
6.18 [ 1.76-21.8]
Any missense substitutions
44
17
2.20 [ 1.20-4.00]
CtIP
BRIP1
PALB2
-
BRCA2
RAD51
RAD51
Paralog XRCC2
complex
Severity of
the missense
variant
+
Le Calvez-Kelm et al. Br Cancer Res, 2011
Missense substitutions stratified by Align-GVGD grade
12
9
1.39 [0.55-3.56]
C0
C15
14
5
1.82 [0.62-5.34]
Ptrend
C25
7
2
2.47 [0.45-13.5]
0.0055
C35
1
0
C45
0
0
C55
1
0
C65 + loss-of-function
9
1
Ptrend
0.000088
8.75 [ 1.06-72.2]
Analyse combinée des 9 gènes* avec les outils de prédiction
Align-GVGD, CADD, MAPP et PolyPhen2
*ATM, CHEK2, MRE11A, NBN, RAD50, BARD1, RAD51, XRCC2, RINT1
Analysis
Distinct
variants
Controls
Cases
Adj. OR (95%CI)
P-value
Noncarrier
148
998
1,094
Ref
Carrier of a truncating or
splice junction variant
22
9
27
3.31 (1.53-7.16)
0.0024
Rare missense substitution analysis:
Overlap of missense analysis program$:
One or more
89
34
93
2.37 (1.57-3.60)
0.000046
Two or more
65
18
70
3.18 (1.85-5.46)
0.000027
Three or more
45
14
52
3.27 (1.77-6.04)
0.00015
All four
19
2
20
8.61 (1.9637.81)
0.0044
TOTAL
375
1,121
1,297
$ Threshold used for a
MAPP: Z=11
binary classification:
Align-GVGD: class C35
CADD: Z=23
PolyPhen2: Z=0.9
Principaux résultats
• 7,4% des cas et 2,4% des témoins portent au moins un variant rare associé à un OR ≥
2,5.
• >50% de ces variants sont des substitutions faux-sens prédites comme délétères.
• SNPs : 2,1% des cas et 1,2% des témoins portent un génotype (combinaisons de SNPs)
associé à un OR ≥ 2,5.
• Pas d’interaction entre les variants rares délétères et les SNPs : modèle multiplicatif
applicable pour prédire le risque de CS ?
Young et al, soumis.
Etude GENESIS (Groupe Génétique et Cancer, Unicancer)
Test multi-gènes
(diagnostic)
Gènes de la
réparation
100 exomes
GENESIS
1700 cas index
900 sœurs atteintes
1700 témoins
Inclusion: 2007- 2012
Données phénotypiques et
Épidémiologiques
- densité mammaire
- histologie tumeur
- radiations médicales
- facteurs hormonaux
Ressources biologiques
- sang / LCLs
- tumeur
Séquençage ciblé de 115 gènes
(≈ 500 kb)
Etude Cas-Témoin
SNPs
(puce iCOGS)
Réplication
consortia COMPLEXO et BCFR
Familles nég. BRCA1/2
vues en consultation
d’oncogénétique
Familles mutées BRCA1/2
GEMO / CIMBA
GENEPSO / IBCCS
Pénétrance des mutations ?
Spectre tumoral ?
Effet modificateur ?
Intégration des « nouveaux » gènes dans les tests prédictifs ?
Comment appréhender ces nouveaux gènes dans le diagnostic de
prédisposition et la prise en charge des personnes prédisposées ?
•
Le NGS permet d’identifier et de caractériser des gènes de prédisposition dont la
fréquence des mutations est rare
•
Nécessité de réunir les données sur les personnes mutées et leur famille via des
consortia internationaux
•
Estimation des risques tumoraux via des études rétrospectives (apparentés,
atteints et indemnes) et prospectives
•
Caractérisation des variants de signification biologique et clinique inconnue
•
Etude des caractéristiques tumorales (histologie, signature moléculaire)
•
Etudes cliniques : pronostic, réponse aux traitements, …
•
Quelle prise en charge des sujets mutés avant d’avoir l’ensemble des résultats ?
Remerciements
Institut Curie, Paris
University of Utah, USA
Nadine Andrieu
Dominique Stoppa-Lyonnet
Séverine Eon-Marchais
Marie-Gabrielle Dondon
Elodie Girard
Noura Mebirouk
Dorothée Le Gal
Juana Beauvallet
Sean Tavtigian
David Goldgar
Erin Young
Bing Feng
Breast CFR
Melissa Southey, John Hopper (Melbourne)
Irene Andrulis (Ontario)
Ester John (North California)
CRCL, Lyon
Olga Sinilnikova
Sylvie Mazoyer
Francesca Damiola
Laure Barjhoux
CIRC, Lyon
Catherine Noguès, Christine Lasset, Olivier Caron
Florence Le Calvez-Kelm
Maroulio Pertesi
Catherine Voegele
Nathalie Forey
Geoffroy Durand
Nivonirina Robinot
+ 51 consultations d’oncogénétique
+ 16 laboratoires de diagnostic moléculaire
CNG, Evry
Groupe Génétique et Cancer
Financements :
NIH R01 CA121245 & UM1 CA164920 (BCFR)
INCa, Ligue Nationale Contre le Cancer, France Génomique (GENESIS)
Jean-François Deleuze
Anne Boland
Robert Olaso