Base des études de liaisons

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G15, Pr. Mandel
Cours du 26/10/11 de 14h à 16h Groupe 02
M1 Pauline Muller et Thomas Thuet
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Génétique des maladies multifactorielles et
prédisposition génétique
I. Introduction
Ce sont des maladies causées par plusieurs facteurs (environnement, génétiques, …).
Ex : diabète, infarctus du myocarde, maladies auto-immunes, schizophrénie, SIDA (
environnement et facteur génétique => en Europe, 2% des gens sont à peu près résistants
par délétion d'un gène codant pour le co-récepteur du VIH)
Mêmes certaines maladies monogéniques sont influencées par l'environnement
(famille, prise en charge thérapeutique, …).
Est-ce qu'un facteur génétique est fort ou pas pour une maladie donnée ?
une maladie génétique est souvent familiale
épidémiologie : quelle est la fréquence de la même maladie chez les parents de 1er degré
(père, mère, frère, sœur, fils, fille) ?
Exemple: diabète de type I, PR
II. Génome humain et variabilité :
3 milliards de paires de bases (pb) par génome, 2 copies de génome (soit 6 milliards
de pb).
Polymorphisme = fréquence allélique à une position donnée > 5%, environ tous les 400-500
pb.
=> SNP (Sigle Nucleotid Polymorphism) : 8 à 10 millions dans le génome
Variants rares = fréquence allélique < 1% paradoxalement sont plus nombreux
=> 10 millions de différences d'un génome à un autre
0,1% de variation entre 2 copies de génome (N.B : entre nous et le chimpanzé, il y a 1% de
variation).
La variabilité est due parfois à la présence de 1 ou 3 copies au lieu de 2 = délétions et
duplications
=> CNV (Copy Number Variant)
 variation du nombre de copies touche 10% du génome

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III. Maladies multifactorielles et maladies monogéniques :
■ maladie monogénique = mutation du gène donne la maladie
• Le risque de développer la maladie est :
très très fort pour les maladies monogéniques si mutation
nul si absence de mutation
donc RR = ∞ (car 1/0) (ex: Huntington, mucoviscidose et CFTR...)
• Dans le cancer du sein, il existe une mutation BRCA1 => le RR est de 12
(car il y a 85% de risque de développer le cancer si mutation présente, et 7% si absence de
la mutation).
■ maladie multifactorielle = facteurs génétiques contribuent au risque mais ne provoquent pas
la maladie à eux seuls => ils augmentent de 20 à 50% le RR
=> RR généralement faible par rapport à celui des maladies monogéniques (contre-exemple :
maladie d'Alzheimer et un allèle ApoE4 où le RR = 3 et 2 ApoE4 où RR=9 à 10)
1. Médecine prédictive et personnalisée :
■ médecine prédictive = savoir, en étudiant le génome, si le patient est plus à risque de
développer telle ou telle maladie => thérapeutique prédictive ou modification des facteurs de
l'environnement pour diminuer le risque
exemples: prise en charge du diabète, HTA, hypercholesterolémie..
■ médecine personnalisée = le patient est déjà malade ; en fonction de la disposition
génétique du patient, savoir si la thérapeutique aura une meilleure efficacité ou si cela va
provoquer des effets indésirables
2. Maladies communes multifactorielles :
Ex : spondylarthrite ankylosante (maladie rhumatismale sévère)=> variants du locus HLA
(HLA B27 très pré-disposant pour la maladie)
A partir des années 90-95, il y a une recherche systématique des variants aux pré-
dispositions à ces maladies (PCR, séquençage)
On effectue l'étude de gènes candidats = gènes responsables de pré-disposition
ex : les gènes concernant la synthèse, les récepteurs, la dégradation de la sérotonine sont
des gènes candidats pour la schizophrénie, gènes intervenant dans le métabolisme des
lipides et du cholestérol pour les maladies cardio-vasculaires, gènes impliqués dans
l’inflammation des cellules endothéliales pour l’athérome.
Malgré une littérature confuse et contradictoire, de grandes découvertes sont faites

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Apo E4 et Alzheimer => Apo E4 code pour un transporteur de cholestérol
NOD2 (gène impliqué dans la réponse immunitaire innée) et la maladie de Crohn (maladie
inflammatoire du côlon avec part importante des facteurs environnementaux)
Depuis 2007, la révolution technologique permet d’analyser de grandes cohortes concernant
des dizaines de milliers de patients, où plus de 500 000 voire 1 million de variations du
génome sont analysées pour savoir où se situent les gènes associés à une pathologie.
GWAS (Génome Wide Association Study) : stratégie suivie pour les maladies génétiques.
A .Est-ce que la maladie a une part génétique ou non ?
■ Le premier élément indicateur est la récurrence familiale :
→ diabète de type 1 : 0,3 à 0,4% dans population générale, 3 à 8% si maladie chez parent de
1er degré donc RR multiplié 10 à 20 fois
→ schizophrénie : 1% dans population générale, 4 à 10% si maladie chez parent de 1er
degré donc RR multiplié 7 fois en moyenne
→ asthme : 3,8% dans la population générale, 9,2% si maladie chez parent de 1er degré,
donc RR multiplié par 2,5.
■ Le fait qu’il y ait une agrégation familiale suppose un risque plus élevé, mais est-ce que
tout ce qu'il y a dans une famille est génétique ? => attention famille partage le même mode
de vie donc le même environnement !!!!
• Pour séparer la famille de l'environnement, on a fait des études sur les jumeaux
monozygotes, qui ont donc le même matériel génétique.
• On s'intéresse à la concordance. On regarde l'incidence de la maladie chez les vrais et les
faux jumeaux (même environnement, avec pour les uns 100% identiques au niveau du
génome, pour les autres 50% de variation génétique partagée et 50% de différences).
• exemples :
hypertension artérielle => 2 fois plus de concordance pour les vrais jumeaux (10%) que pour
les faux (5%) il y a donc une influence génétique, mais pas très forte (25% de concordance)
polyarthrite rhumatoïde => 50% de concordance chez les jumeaux monozygotes, 10% chez
les dizygotes
Epilepsie idiopathique => 80% de concordance chez les monozygotes. C’est donc fortement
génétique.
cancer du sein => pas de différence entre monozygotes et dizygotes (c'était avant la
découverte de BRCA1 et BRCA2, qui expliquent 7 à 10% des cancers du sein)
maladie de Parkinson => idem que cancer du sein
N.B : la maladie de Gaucher (maladie lysosomale avec déficit enzymatique) multiplie par 4 ou
5 le risque de la maladie de Parkinson (mutation faux-sens donnant une protéine anormale)
maladie d'Alzheimer => < 60% de concordance chez les monozygotes, environ

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25% chez les dizygotes
autisme => 60% de concordance chez les monozygotes, < 10% chez les dizygotes
Concernant l'autisme, maladie peu précise au niveau clinique, on pense que c'est
probablement une maladie génétique souvent liée à des néo-mutations (caractère familial
beaucoup moins présent).
Si la mutation arrive pendant la spermatogenèse ou l'ovogenèse, les 2 monozygotes vont
développer la maladie. Au contraire, chez les dizygotes ce sont des spermatozoïdes et des
ovules différents, donc la néo-mutation peut apparaître chez l'un mais pas chez l'autre.
B. Identifier des gènes de prédisposition :
■ études d'association ou cas-témoins :
on recherche la fréquence des variants chez les malades
idem chez les contrôles
on compare les fréquences et on conclue ; si c’est statistiquement significatif, c’est associé à
la maladie.
=> mais cela ne se fait que gène par gène (gènes candidats sont choisis en se basant sur
des hypothèses physio-pathologiques)
■ études de famille :
on balaye, avec une moins grande précision, l'ensemble du génome et cela permet de voir
que dans telle ou telle région il y a tel ou tel gène à risque
on essaye de le localiser par des études de liaisons.
=> problème !! cela ne permet que d’identifier de grandes régions, mais on a du mal à
identifier quel gène en particulier.
Base des études de liaisons :
Mutation ou variant à risque :
On suppose que sur le chromosome on a une mutation/un variant.
• mutation
concerne les maladies monogéniques
responsable de la maladie
• variant =polymorphisme concerne les maladies multifactorielles
■ hypothèse : variant pré-disposant à la polyarthrite rhumatoïde, présent sur le bras court
d’un chromosome.
→ transmission du génome à l'enfant, avec recombinaisons homologues (au minimum une
par bras de chromosome)
→ si le variant est donné à 2 des enfants de la 1ère génération, il y a 40 Mb en commun
autour du variant
→ à la 2ème génération, il n'y a plus que 25 Mb en commun autour du variant

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→ à la 10ème génération, il n'y en a plus que 2 à 3 millions
→ à la 100ème génération, il n'y a plus que quelques centaines de kb en commun autour du
variant
 cela est utilisé pour rechercher les variants de pré-disposition, car si ce variant
expose à la maladie, il est plus fréquent chez les personnes ayant la maladie. Et si
les parents ont un ancêtre en commum, ils ont un variant en commun, et on pourra
alors explorer tout un fragment de chromosome en communs (études sib-pairs :
quelles sont les régions en communs chez ces personnes ayant la même maladie ?
est elle en commun avec plusieurs familles ?)
Etudes d'association (= études cas-témoins) :
On compare la fréquence allélique (analyse d'une seule variation!) ou haplotype
(combinaison d’allèles correspondant à des polymorphismes très proches dans le génome
donc la probabilité que la recombinaison sépare ces variants est quasi nulle)
On peut donc analyser plusieurs variations grâce aux haplotypes = nombreux variants
présents dans une région limitée transmis en bloc EN L'ABSENCE de recombinaison.
Cela permet alors d'avoir plusieurs informations.
Par exemple si une personne a le même haplotype qu’un autre : ancêtre commun probable.
On compare la fréquence allélique (ou d’haplotypes) entre patients et contrôles.
On mesure ensuite le risque relatif RR, ou plutôt l'ods ratio (OR) qui est à peu près équivalent
au RR dans les maladies peu fréquentes.
contrôles
malades
Présence allèle à risque +
m -+
m++
Absence allèle à risque -
m--
m+-
Quelle est la probabilité d’être malade (m+), ayant l’allèle à risque (+) = m++, et celle de ne pas être
malade (m-) sachant qu’il n’y a pas d’allèle à risque (-) = m--
OR = [m(++) x m(--)] / [m(+-) x m(-+)] (environ égal au RR)
Si par exemple OR=3, si on a l’allèle : le facteur de risque est multiplié par 3.
On définit aussi le risque attribuable (défini au niveau d’une population) = proportion des cas
imputables au facteur de risque.
RA = [f x (RR-1)] / [1 + f x(RR-1)] (f: fréquence de l’allèle)
Si on a par exemple 50% de personnes ayant le facteur de risque, grâce au RA on montre
que ce facteur de risque peut expliquer 10% de la maladie.
Attention !!! => ce calcul ne tient pas compte des allèles protecteurs, qui diminuent le risque.
Interprétation de résultat positif = statistiquement significatif :