Journées nationales de SVT des 5 et 6 mars 2002
Les réponses immunitaires
au cours de l’infection par le VIH
Jean-Luc TEILLAUD
Directeur de recherche, unité INSERM 255 (Paris)
Cest un grand plaisir pour moi d’être devant vous aujourd’hui.
L’épidémie : état des lieux
En guise dintroduction, j’ai préparé une série de diapositives qui présentent l’état actuel de
l’épidémie VIH, afin de remettre le sujet de cette conférence en perspective. Le VIH est loin
dêtre une maladie anecdotique ou en voie de disparition, comme on a tendance à le croire dans
les pays développés : c’est un probme de santé publique denvergure mondiale, de plus en plus
préoccupant dans certaines gions du monde, en particulier en Russie et dans de nombreux
pays en voie de développement (en Asie et en Amérique du Sud), majeur en Afrique (par
exemple en Afrique du Sud).
Selon les chiffres de l’OMS et de l’ONU-Sida, 40 millions de personnes seraient ropositives
ou atteintes par le Sida dans le monde (document 1). Ce chiffre est probablement inférieur à la
réalité. En 2001, pas moins de 5 millions de cas nouveaux ont été recensés. Sur ces 40 millions
de personnes, 37,2 millions sont des adultes, dont 17,6 millions de femmes. 2,7 millions
denfants de moins de 15 ans sont également porteurs du virus. En outre, un changement majeur
s’est produit durant ces quinze dernières années. Auparavant, cette maladie était surtout
répandue dans les communaus homosexuelles. La diffusion du virus dans le monde
hérosexuel continue à s’amplifier de manre dramatique : il y a dix ans, un malade sur sept
était une femme, contre un sur trois aujourd’hui.
En 2001 (document 2), les pays les plus touchés ont é les pays en voie de développement, qui
sont aussi les plus dépourvus en termes d’infrastructures sanitaires, éducatives et sociales. 95 %
des 14 000 nouveaux cas déclarés chaque jour le sont dans les pays du Tiers-Monde ou au sein
de la Fédération de Russie.
Le VIH a été responsable de la mort de 21,8 millions de personnes entre 1980 et 2000, dont les
trois quarts en Afrique subsaharienne (document 3). La situation est catastrophique : 2,7
millions d’enfants seraient contaminés et susceptibles developper la maladie du SIDA : vous
devez insister sur cet aspect, sachant que vous vous adressez, en tant qu’enseignants, à des
adolescents.
En corollaire, les enfants sont de plus en plus toucs par la maladie : 2 000 cas recensés en
2001 concernent des enfants de moins de 15 ans. Ces infections sultent généralement de
transmissions de mères à enfants (document 4).
Le VIH : un défi au système immunitaire
Le VIH signifie virus d’immunoficience humaine (document 5). Au début des anes 1980,
nous avions assisté à une controverse entre les laboratoires français et américains au sujet du
nom de ce virus. Le laboratoire français du partement de trovirologie de l’Institut Pasteur
dirigé par le Professeur Luc Montagnier l’avait initialement appe « LymphAdenopathy Virus
ou «LA. De son , le laboratoire américain du Professeur Roberto Gallo pensait qu’il
sagissait d’un virus de la famille des HTLV Human T Leukemia Viru). Finalement, une
négociation ardue entre français et américains a abouti au choix du nom VIH (HIV en anglais).
Le VIH est l’agent causal du SIDA. Il fait partie de la famille des trovirus et plus
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particulrement de celle des lentivirus car il s’agit d’un virus dont le cycle de développement
est particulièrement lent (document 6). Il existe en fait deux types de virus, le VIH1 et le VIH2,
sachant que le VIH 2 est beaucoup moins répandu que le VIH 1. Ce virus a été localisé
initialement en Afrique occidentale francophone. Il est à noter que des équivalents du HIV
existent dans le monde animal, comme le SIV des primates non humains (singes) ou le FIV, qui
atteint les chats dans la région du pourtour méditerraen. Ces équivalents servent d’ailleurs
encore de modèles d’étude à de nombreux laboratoires (document 7).
Lanalyse du génome du VIH permet de présenter les protéines capables d’initier des ponses
immunitaires humorales et/ou cellulaires (document 8). Ce génome contient 3 grandes
cagories de protéines : les proines internes, les enzymes virales (la transcriptase inverse,
découverte dans les trovirus il y a près de 30 ans par David Baltimore, Renato Dulbecco et
Howard Temin) et les glycoproines d’enveloppe, dont la propriété qui intéresse les
immunologistes est de constituer des cibles priviléges du sysme immunitaire (gp 120 et
gp 41) (document 9). Lorsqu’un virus entre dans une cellule, il faut alors qu’il exprime à sa
surface une protéine qui se lie à un (des) récepteur(s) situé(s) sur la cellule pour laquelle le virus
posde un tropisme. C’est le cas de la gp 120 qui joue donc un rôle essentiel dans l’infection.
Le cycle viral comprend plusieurs étapes successives (document 10) : tration dans la
cellule, rétro-transcription, intégration dans le génome sous forme de pro-virus qui peut ainsi
subsister sous forme quiescente dans les cellules infectées pendant très longtemps (cellules
« réservoir). Lactivation de laplication virale (due par exemple à une activation du
lymphocyte T infec par l’interleukine 2, ou IL-2) se traduit par une expression de proines
virales, l’assemblage des particules infectieuses, leur bourgeonnement à la surface de la cellule
infectée, suivi de leur production dans le milieu extracellulaire.
Les différents types de traitement
A l’heure actuelle, le traitement de rence (document 11) est constitué par les tri-thérapies,
qui sont fones sur l’utilisation dinhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléosidiques ou non,
et d’un inhibiteur de protéases (enzymes qui facilitent la maturation de certaines proines
virales au moment de la fabrication des particules infectieuses). La tri-thérapie est une grande
avancée dans le traitement du Sida, qui a eu cependant deux effets diatralement opposés :
- une survie accrue de nombreux patients, avec anmoins des effets secondaires res
dans de nombreux cas. Cela peut à l’art du traitement par le médecin, du fait des problèmes
de tolérance, ou à des défauts d’observance par le patient (certains patients, confrons aux effets
secondaires, ont tendance à ne plus respecter la prescription). Un autre probme lié aux tri-
thérapies est le phénomène "déchappement", qui induit des sistances à la tri-trapie et ne
permet pas d’envisager, à court ou moyen terme, de stragie vaccinale efficace. Le VIH est en
effet capable de muter son nome avec une fquence élee. Il peut donc échapper
rapidement soit à des stragies vaccinales, soit à des molécules thérapeutiques interrant avec
certaines structures protéiques du virus.
- dans nos pays occidentaux, la survie accrue des patients s’est accompage ces dernières
années d’une banalisation très forte de la maladie. Cela est inqutant car on note à lheure
actuelle un rechement de la vigilance au sein des communautés homosexuelles. Alors que
nous avions réussi à stabiliser l’épidémie dans les pays dévelops, nous assistons actuellement
à un accroissement du nombre d’infections et une recrudescence de maladies infectieuses dites
"opportunistes" (c’est à dire accompagnant le développement de l’immuno-ficience), telles
que la syphilis.
En ce qui concerne la vaccination, qui inresse en premier lieu les immunologistes, de
nombreuses exrimentations sont menées sur les singes. Cependant il existe un probme l à
l’échappement (deux articles publiés dans la revue Nature de janvier 2002 en ont fait mention).
Lémergence d’une réponse immunitaire fone sur les lymphocytes T cytotoxiques est difficile
à obtenir du fait des capacités extraordinaires de mutation du virus. En effet, même si l’on repère
des peptides issus de protéines du virus qui peuvent représenter des cibles vaccinales, les gions
du génome viral codant ces peptides mutent tellement rapidement que ceux-ci ne sont
rapidement plus reconnus par les récepteurs des lymphocytes T lections lors de la
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vaccination. Du coup, ces virus échappent totalement au contle de l’immuni T. Cela reste le
problème majeur de l’obtention d’une vaccination efficace.
Nous sommes actuellement à la recherche de nouveaux traitements fons sur les inhibiteurs
viraux intervenant à différentes étapes du processus de linfection virale : entrée, fusion, et
ingration. Des travaux sont notamment en cours en vue de mettre au point des molécules
visant à empêcher l’ente des particules infectieuses dans les lymphocytes T, à partir des
connaissances nouvellement acquises sur les molécules virales et leurs cepteurs présents à la
surface des lymphocytes T.
me si le choix du VIH, dans un cadre d’enseignement des bases fondamentales de
l’immunologie, peut être discu, il est certain qu’il a le double avantage de permettre l’analyse
daspects importants de l’immunologie cellulaire et humorale (même si cela se fait par la lunette
dun dérèglement majeur du sysme immunitaire) et de sensibiliser l’une des tranches les plus à
risque de la population à l’infection par le VIH.
Les problématiques d’immunologie
Le VIH est un défi au système immunitaire (document 12) car sa cible est pcisément
constite par une cellule centrale dans la mise en place de réponses immunitaires, à savoir une
sous-population de lymphocytes T que l’on a appee, depuis le but des anes 1980, CD4
(CD pour «cluster of differentiation »). Ce virus est capable d’infecter cette sous-population de
lymphocytes T4 gce à la proine CD4, exprimée à la surface de ceux-ci. Cela passe par une
interaction, qui a été et reste très étude, entre la protéine CD4 et la gp 120. L’on connaît
relativement bien les gions de la gp 120 et de CD4 impliquées dans cette interaction, ainsi que
la dynamique et les changements conformationnels que cette interaction induit.
Linteraction entre VIH et CD4 nous permet de nous pencher plus en détail sur les
lymphocytes T. Le lymphocyte T CD4 est central à ce que l’on appelle la réponse "acquise".
Auparavant, il était fréquent dentendre les termes dimmunité spécifique ou non spécifique.
Oubliez-les : nous parlons désormais d’immunité acquise ou immunité adaptative concernant les
réactions impliquent lymphocytes T et B.
Le lymphocyte CD4 se divise schématiquement en deux sous-populations : TH1 et TH2. Ces
dernres ont un rôle d’aide aux réponses anticorps, qui impliquent les lymphocytes B, ou aux
réponses T cytotoxiques, qui sont dues aux lymphocytes T dont la surface est doe de
molécules CD 8.
La molécule CD4 est intéressante pour les immunologistes car elle participe directement aux
interactions avec les "CPA" (cellules psentatrices d’antigènes). Derrière ce terme sont
regrous les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes B,
également capables de psenter des antigènes outre leur capaci à se difrencier en
plasmocytes producteurs d’anticorps. Toutes ces cellules sont capables par difrents
mécanismes d’absorber (par endocytose, pinocytose et/ou phagocytose) des antigènes viraux,
microbiens, et de les découper, par un système extrêmement sophistiqué -principalement via les
endosomes. Ces petites vésicules ont pour le de découper des protéines en peptides, qui
sassocient alors à des mocules du complexe majeur d’histocompatibili (molécules de
classe 2). Le complexe est ensuite remon et exposé à la surface des cellules (monocytes,
macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B). A ce moment-, le complexe va être
reconnu par le RCT, le cepteur T de l’antigène, dont la structure ressemble à celle des
immunoglobulines et n’est pas au programme de la classe terminale. Cette structure associe des
chnes alpha et bêta, ou gamma et delta. L’association des régions variables alpha et beta ou
delta et gamma permet la formation d’un site conformationnel capable de lier le complexe
peptide-mocule de classe 2 du complexe majeur d’histocompatibilité. Avec l’aide d’autres
molécules, notamment le complexe multimoculaire CD3, la molécule CD 4 ou encore les
molécules d’adrence et de costimulation la citique est complexe le lymphocyte T CD4
va être activé, via une interaction spécifique, qui exige une compmentarité entre le récepteur T
de l’antigène et le peptide de classe 2. Mocules CD4, mocules d’adrence et mocules de
co-stimulation permettront une adrence ts ferme entre les deux types cellulaires. Elles ne
seront pas, du point de vue de leur interaction, liées aux scificis du peptide mais seront
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capables de renforcer la signalisation (d’ leur nom de molécules de costimulation) qui
seffectue principalement via le complexe CD3. Il faut souligner que ces différentes mocules
vont se regrouper à la surface cellulaire autour du RCT suite à linteraction de ce dernier avec le
peptide assoc aux mocules de classe II, selon une cinétique ts pcise, conduisant ainsi à la
formation de ce que certains immunologistes ont appelé récemment, peut-être improprement, la
"synapse immunologique" (ceci n’est pas au programme de terminale).
Au niveau du lymphocyte T vont alors être activées difrentes voies de transduction et de
signalisation. In fine, nous pouvons assister, selon les densis des cepteurs de l’antigène et
selon la force de l’interaction avec le peptide, à une activation de programmes qui peuvent être
des programmes de production des protéines que l’on appelle des cytokines (hormones
peptidiques : IL-2, IL-4, IL-10, Interron gamma). Ces dernières vont être ces par les
lymphocytes T et vont être capables de donner des signaux d’information à des cellules proches
ou à distance does de récepteurs spécifiques de ces cytokines. Ces cellules vont alors entrer
dans une dynamique d’activation, de différenciation ou de prolifération, voire les trois à la fois.
La plus célèbre de ces cytokines est l’interleukine 2 (IL-2), qui a été l’une des découvertes
majeures de léquipe du Professeur Gallo, grand scientifique italo-américain, qui considère qu’il
est co-découvreur du VIH avec le Professeur Luc Montagnier (soulignons cependant que cette
notion de "co-découverte" est contese par de nombreux chercheurs qui considèrent que le
virus iso par l’équipe française, envoyé au laboratoire aricain dans le cadre des nombreuses
collaborations et échanges qui existent entre les équipes de recherche, est celui ensuite "iso"
par l’équipe américaine). L’interleukine 2 joue un le important dans l’activation et la
prolifération des lymphocytes T exprimant à leur surface le récepteur de l’IL-2 (CD25).
Toutes ces cytokines vont mettre en activité et en seau un certain nombre de partenaires. Ces
partenaires sont les cellules de l’immuni acquise et de l’immunité ine.
Immunité innée et acquise
Limmunité ine était appelée auparavant immunité non spécifique. En fait, cette finition
reflétait l’ignorance des immunologistes car un macrophage, une cellule dendritique, un
polynucléaire ou un monocyte sont capables de distinguer un virus, une bactérie, un
champignon, voire une cellule infectée ou "abimée" de nos propres cellules saines. Il existe donc
bien une scificité de reconnaissance, me si elle n’est pas du même ordre que celle de la
reconnaissance effecte par des lymphocytes B ou T. Le glissement sémantique entre
immunité "non spécifique" et "innée" est justifié par le fait que l’on commence désormais à
décrypter les récepteurs responsables de l’activation des cellules du sysme inné (macrophages,
polynucléaires, monocytes, cellules dendritiques, etc.). Il s’agit de structures assez complexes
dénomes "Toll receptors". Elles ont é mises en évidence au départ par des chercheurs qui
travaillaient sur la drosophile, qui n’a pas d’immunité spécifique mais qui posde un système
immunitaire plus primitif capable d’être stimulé en cas d’infection par un virus ou des bacries.
Cette notion est importante : l’immuni innée n’est pas liée à un ficit de spécificité ou de
reconnaissance. Les mécanismes de reconnaissance ne sont pas les mêmes que ceux des
lymphocytes B et T. En fait, même à la surface de cellules de mammifères, il existe des
récepteurs de glycolipides, de peptidoglycanes ou d’acides nuciques bactériens et viraux
capables de fixer ces molécules et de "signaler" cet événement aux cellules de l’immunité innée,
en vue de les activer. Les processus qui coulent de cette activation sont de deux types : les
processus de phagocytose et les processus inflammatoires locaux (recrutement de cellules sur le
site de l’infection).
Ces cellules de limmuni ine sont en fait également impliqes dans l’infection par le VIH.
On savait depuis la description du CD4 comme cepteur principal du VIH via la gp 120, que
les choses n’étaient sans doute pas aussi simples. L’existence de co-récepteurs était consie
comme fortement probable. Des équipes se sont pences sur la question et, actuellement, un
consensus existe sur l’existence de ces co-récepteurs. Un article cent, paru dans Science,
montre que la présence de ces co-récepteurs est même suffisante pour assurer la pétration du
VIH dans un certain nombre de cellules, notamment via des interactions avec la protéine virale
qu’est la gp 120.
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Cescepteurs n’ont pas été fabriqués par le système immunitaire des mammires uniquement
pour recevoir le VIH. Ils appartiennent à une famille de mocules qui a pris beaucoup
dimportance durant ces dernres anes dans le domaine de l’immuni : les récepteurs de
chimiokines. Ces dernières sont de petites protéines qui assurent principalement des fonctions
de migration. Actuellement, deux récepteurs de chimiokines sont identifs comme étant des co-
récepteurs du VIH : le CXCR4 et le CCR5 (document 13). Ces cepteurs de chimiokines
permettent de mieux cerner la physiopathologie du VIH. En effet, le CXCR4 est présent de
façon ts ubiquitaire sur les lymphocytes T. Quant au CCR5, il est psent non seulement sur
les lymphocytes T mais aussi sur les cellules de l’immunité innée que sont les monocytes, les
cellules dendritiques et les macrophages.
Les immunologistes ont très rapidement eu connaissance du fait que l’infection des
lymphocytes T était particulièrement productive en particules infectieuses. Dans la population
des monocytes, macrophages et cellules dendritiques, cette infection est beaucoup plus latente.
Ils en ont conclu que ces cellules servaient de servoirs au VIH, ce qui soulève un probme
majeur en termes de stratégie thérapeutique. Il est probablement très difficile d’éradiquer les
VIH ayant infecté des monocytes. Il y a dix ans, les immunologistes partaient du principe que le
CD4 était le cepteur du VIH et que les lymphocytes T étaient les cellules infeces (à l’époque,
il était cependant dé possible de détecter la présence du VIH dans les monocytes dont certains
expriment le CD4). Désormais, nous savons qu'il faut non seulement s’attaquer aux
lymphocytes T CD4+ infecs mais aussi éradiquer les virus ayant infec les monocytes et les
cellules dérivées de la même lige (macrophages et cellules dendritiques).
Pour revenir à notre propos précédent, ces cepteurs ont des ligands qui sont appes les
chimiokines. De nombreux récepteurs de ce type ont écouverts. L’ensemble de ces
récepteurs joue un le très important dans le développement de l’immuni innée (document
14). Ils sont tous constitués sur le même mole : ils ressemblent à de petits tonneaux, constitués
de sept domaines transmembranaires, une petite partie extracellulaire, un domaine
intracellulaire.
A l’heure actuelle, les travaux de recherche menés sur les chimiokines sont essentiellement
cents sur leur capacité de migration (document 15). En cas de blessure ou d’infection se
produit une réaction immédiate, qui se traduit par la libération des chimiokines, notamment par
le biais des kératinocytes et de polynucaires neutrophiles, qui elles-mêmes cent un gradient.
Sachant que, dans le flux sanguin, se trouvent des leucocytes dotés de récepteurs de chimiokines
(lymphocytes, monocytes), nous assistons alors, au niveau du site de l’infection, à l’arrie de
ces cellules : les leucocytes présents dans la circulation vont subir un pnomène de roulement
puis d’adrence -notamment gce à une famille de molécules appelées les intégrines,
exprimées sur les cellules de l’endothélium vasculaire-, et enfin un phénone d’extravasation
et de migration. Certaines exriences montrent bien que le le des chimiokines est ts
important dans le cadre de la migration vers les sites infectieux, voire vers les sites tumoraux. A
l’heure actuelle, nombre de manipulations en laboratoire visent à mieux comprendre les
déglements de la production de chimiokines ou lexpression de leurs récepteurs dans
différentes situations pathologiques, qui pourraient rendre compte d’une non-stimulation des
cellules de l’immunité ine.
Les cibles du VIH
Les cibles du VIH sont doubles (document 16) :
Dune part, les souches lymphocytotropes (infectant les cellules T CD4+) : les lymphocytes sont
détruits soit directement, soit aps activation cellulaire libérant des particules infectieuses de
façon massive.
Dautre part, les souches monocytotropes : certaines souches de virus sont does des deux types
de tropisme. Dans ce cas, l’infection du compartiment monocytaire sera moindre, la plication
sera faible, mais le virus bénéficiera dun réservoir cellulaire, en se maintenant sous forme
latente. Les monocytes infecs auront donc la capaci de reproduire des particules infectieuses,
qui contamineront le pool de lymphocytes CD4, si ce dernier s’est reconstit.
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