Traitement actuel de la maladie de Parkinson

Traitement actuel de la maladie de Parkinson : difficultés et controverses
Article de P. R. Burkhard J.-G. Villemure F. J. G. Vingerhoets
Traiter un patient souffrant d’une maladie de Parkinson représente une gageure pour le
praticien, confronté au dilemme d’une pathologie à la fois sensible aux traitements
symptomatiques mais, pour l’heure, réfractaire à toute thérapie curative. Le vaste arsenal
thérapeutique actuellement disponible pose autant de problèmes qu’il n’en résout, dans la
mesure où la place de chaque agent pharmacologique n’est pas établie d’une façon stricte,
mais peut au contraire varier en fonction de nombreux paramètres tels que la forme et le stade
évolutif de la maladie, son profil d’effets secondaires, parfois sérieux, l’expérience du
praticien et les attentes du patient. L’expérience acquise avec la stimulation sous-thalamique
bilatérale montre que les indications à ce type d’intervention sont à évaluer avec prudence. De
l’enthousiasme thérapeutique, on est passé récemment au temps des difficultés et des
controverses.
Introduction
Le traitement du patient parkinsonien a considérablement évolué au cours de ces dix dernières
années. De nombreux médicaments sont apparus sur le marché, la neurochirurgie
stéréotaxique fonctionnelle a largement étoffé l'éventail de ses interventions, le concept de
neuroprotection semble enfin devoir aboutir à des réalisations concrètes et on commence à
envisager raisonnablement des stratégies pouvant déboucher sur un traitement curatif de la
maladie de Parkinson (MP) dans un avenir relativement proche. Ce rapide tour d'horizon,
clairement optimiste, ne doit toutefois pas masquer les multiples difficultés émaillant chacune
de ces approches thérapeutiques et qui placent le praticien devant des dilemmes parfois
insurmontables.
Rappelons que tous les médicaments actuellement disponibles pour le traitement de la MP
visent à améliorer les symptômes de la maladie, sans en ralentir, stopper ou inverser le cours.
Face à son patient, le médecin est confronté à la situation ambiguë d'une maladie qui répond
spectaculairement au traitement symptomatique, mais sur fond d'aggravation progressive et
inéluctable. Par ailleurs, la multiplicité des médicaments disponibles, qui ont tous des profils
pharmacologiques, thérapeutiques et des effets secondaires différents, rend difficile le choix
du traitement optimal pour un patient donné, d'autant plus qu'une stratégie thérapeutique bien
adaptée fait souvent recours à plusieurs molécules (polythérapie plutôt que monothérapie). Le
praticien est souvent confronté au dilemme d'introduire une molécule dont il sait qu'elle risque
d'entraîner des effets secondaires plus handicapants que les symptômes qu'elle est censée
améliorer (lévodopa et dyskinésie, agonistes dopaminergiques et hallucinations). Ce dilemme
s'est d'ailleurs accentué récemment avec la description de complications graves, parfois
létales, de certaines molécules (par exemple : hépatite fulminante et tolcapone, valvulopathie
cardiaque et agonistes dopaminergiques dérivés de l'ergot). Finalement, la stimulation sousthalamique bilatérale, qui est en passe de devenir l'intervention stéréotaxique de routine en cas
de MP avancée, peut parfois s'accompagner de complications motrices, neuropsychiatriques
ou cognitives très significatives, qui peuvent obscurcir une efficacité souvent remarquable sur
le syndrome parkinsonien. Ces observations ont récemment abouti à l'établissement d'un âge
limite (70 ans), au-delà duquel les effets secondaires risquent de surpasser les bénéfices
escomptés, plaçant à nouveau le praticien devant le dilemme de savoir quel est le meilleur
moment pour envisager l'option chirurgicale.
Plusieurs considérations sont importantes avant d'envisager tout traitement de la MP.
Premièrement, l'indication à un traitement symptomatique doit avoir pour but essentiel
d'améliorer sélectivement un handicap fonctionnel bien défini et non pas de normaliser un
examen neurologique. Une abstention thérapeutique peut ainsi se justifier temporairement si
les symptômes sont minimes et non gênants, et l'amélioration subjective du patient doit primer
sur l'amélioration objective des signes neurologiques. Deuxièmement, l'introduction d'un
traitement doit suivre la règle du low and slow, chaque molécule devant être introduite très
prudemment, augmentée lentement et titrée à la plus faible dose d'entretien possible. Ce point
devient crucial lorsque, la maladie progressant, la multiplicité des molécules entraîne diverses
synergies tant bénéfiques que délétères. Troisièmement, en l'absence de recette miracle
applicable indistinctement à tous les patients, un traitement se doit d'être personnalisé et ciselé
en fonction de multiples paramètres : âge du patient, symptomatologie prédominante, stade de
la maladie, degré de handicap fonctionnel, comorbidités neurologiques, attentes du patient,
expérience du praticien, disponibilité et coûts des médicaments. Quatrièmement, le traitement
de la MP se doit d'être évolutif, pour faire face aux divers problèmes successivement posés
par la maladie. Cette progression se traduit par une augmentation des doses et du nombre de
médicaments, exposant à un risque élevé de mauvaise adhérence du patient à une thérapie
considérée comme lourde et contraignante. Il est donc essentiel de dialoguer avec le patient et
sa famille, et planifier clairement la stratégie thérapeutique. Finalement, l'évolutivité tant de la
MP que de son traitement doit être réévaluée correctement et les étapes, parfois subtiles, de
cette progression bien identifiées. Cela implique un suivi médical régulier, même quand la
situation semble stable. Ce travail d'observation, particulièrement important lorsqu'on
commence de discuter l'éligibilité d'un patient dans un programme de neurochirurgie
fonctionnelle, est rendu plus efficace lorsque médecin traitant et neurologue travaillent de
manière consensuelle.
Plus qu'un recueil de recettes personnelles ou une discussion des schémas thérapeutiques
proposés par d'autres, facilement consultables dans divers articles de revue,1,2 les
considérations qui suivent discutent de manière critique les bénéfices et inconvénients que
l'on peut attendre des traitements pharmacologiques et chirurgicaux actuellement disponibles
pour la MP.
Traitements pharmacologiques
Le traitement médicamenteux de la MP repose sur l'utilisation de cinq classes de substances :
1) la lévodopa (LD) ; 2) les inhibiteurs de la Catéchol-O-méthyltransférase (COMT) ; 3) les
agonistes dopaminergiques (AD), dérivés ou non de l'ergot ; 4) les anticholinergiques ; et 5)
les antiparkinsoniens dits mineurs par référence à leur faible pouvoir antiparkinsonien,
comprenant des molécules non dopaminergiques, telles que l'amantadine. De nombreuses
autres substances sont couramment utilisées dans la MP pour lutter contre les effets
secondaires des dopaminergiques ou pour traiter les symptômes non moteurs ; elles ne seront
pas discutées ici.
Lévodopa (LD)
Utilisée depuis plus de 30 ans, la LD, toujours associée à un inhibiteur périphérique de la
dopa-décarboxylase (bensérazide ou carbidopa) reste, de loin et probablement pour
longtemps, le traitement le plus efficace sur tous les signes cardinaux de la MP. D'utilisation
apparemment simple, le traitement par LD est, en réalité, régi par de multiples contraintes
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques, qui expliquent une réponse clinique hautement
variable, parfois aléatoire, et qui se modifie au fil du temps en fonction de la dose prescrite, de
la fréquence des prises, de la forme galénique utilisée (tableau 1), de la durée du traitement et
de l'évolution de la maladie. Sur le plan pharmacocinétique, la vidange gastrique, la vitesse de
transit du grêle proximal et la mise en compétition de la LD avec les acides aminés des
protéines alimentaires constituent autant d'obstacles potentiels à une absorption digestive
adéquate. Le passage de la barrière hémato-encéphalique, lui aussi dépendant de transporteurs
sélectifs pour les acides aminés, peut également s'avérer difficile. Sur le plan
pharmacodynamique, on reconnaît plusieurs profils de réponse à la LD, qui viennent se
superposer aux variations spontanées de la MP durant la journée, le patient étant souvent
moins bloqué le matin que l'après-midi : 1) la réponse de courte durée, qui s'étend sur
quelques heures, est proportionnelle à la dose ponctuelle, suit les fluctuations plasmatiques de
la LD et son amplitude clinique s'accroît avec la progression de la maladie, au contraire de sa
durée ; 2) la réponse de longue durée, qui s'étend sur plusieurs jours, dépend de la dose totale
et son amplitude et sa durée semblent inversement proportionnelles à la sévérité de la MP ; 3)
la réponse négative, ou paradoxale, se définit comme une aggravation transitoire de la
fonction motrice avant et surtout après l'effet maximal d'une dose unique de LD ; 4)
finalement la réponse dyskinétique, dont le seuil s'abaisse avec l'évolution de la maladie.3 Le
résultat net de tous ces facteurs implique qu'au début de la MP, deux à quatre prises d'une
relativement faible de dose de LD produisent un excellent effet sur le syndrome parkinsonien,
stable durant tout le nycthémère. Cette réponse durable résulte principalement de la
prédominance de la réponse de longue durée et explique la période dite de «lune de miel»
thérapeutique obtenue avec la LD durant les premières années de traitement. Avec l'évolution
de la maladie, ce profil de réponse va spectaculairement changer avec une prédominance de la
réponse de courte durée, qui tend elle-même à se raccourcir encore et à démasquer les
conséquences de l'absorption aléatoire de la LD. De plus, les réponses paradoxale et
dyskinétique se développent. Le patient commence de fluctuer au cours de la journée, d'abord
de façon prévisible puis progressivement de manière imprédictible, aboutissant finalement
aux phénomènes ON-OFF et aux dyskinésies sévères.
En dépit de toutes ces difficultés, le traitement par LD peut se concevoir à tous les stades de la
MP, même s'il est généralement recommandé, au début de la maladie, d'en repousser
l'introduction autant que possible, afin de retarder la survenue des fluctuations motrices et des
dyskinésies. Le but du traitement par LD est d'essayer de reproduire une stimulation
dopaminergique tonique et continue,4 similaire à celle du sujet sain, en atténuant autant que
possible les nombreux facteurs d'instabilité potentielle décrits ci-dessus. Pour ce faire, un
fractionnement des doses de LD standard et l'utilisation des formes à libération (Madopar
DR®, Sinemet CR®) ou durée prolongée (Stalevo®), aident significativement à atténuer les
fluctuations motrices une fois celles-ci apparentes. Il est en revanche moins clair de savoir si
l'emploi précoce de ces formes retard permet d'en retarder l'apparition.
Inhibiteurs de la COMT
La tolcapone (Tasmar®) et l'entacapone (Comtan®) sont les deux représentants de cette
nouvelle classe de médicaments dont l'effet clinique résulte d'une inhibition de la catéchol-Ométhyltransférase, enzyme responsable notamment de la dégradation de la LD en 3-Ométhyldopa et de la dopamine en 3-méthoxytyramine. Il en résulte une augmentation de la
demi-vie plasmatique de la LD, un prolongement de la durée de son effet et donc une
atténuation des fluctuations motrices..5 Il faut d'ailleurs diminuer les doses de LD de l'ordre de
10 à 30% à l'introduction d'un inhibiteur de la COMT, sous peine de voir s'aggraver les
dyskinésies. L'expérience a montré que la tolcapone est plus efficace que l'entacapone pour
stabiliser les patients, mais sa carrière prometteuse a été interrompue en 1999 avec la
description de rares cas d'hépatite fulminante létale,6 aboutissant à son retrait au sein des pays
de la Communauté européenne, mais pas en Suisse. Malgré l'extrême rareté de cette
complication, l'utilisation de tolcapone nécessite des contrôles rapprochés de la fonction
hépatique, notamment durant les premiers mois, ce qui constitue une contrainte pour le patient
et son médecin-traitant. Au contraire, l'entacapone n'a pas de toxicité hépatique connue et,
malgré son efficacité moindre, a récemment été implémentée dans une nouvelle formulation
de LD (Stalevo®) qui contient, dans le même comprimé, de la LD, de la carbidopa et de
l'entacapone. L'avantage du Stalevo® est qu'il combine un délai d'action similaire à celui d'une
forme standard de LD avec une durée d'action proche d'une forme retard, et a été démontré
efficace sur les fluctuations motrices.7 Une comparaison formelle de cette formulation avec
les autres formes galéniques de LD reste à faire.
Agonistes dopaminergiques (AD)
Cette classe de médicaments a explosé au cours des années avec six différentes molécules
orales actuellement disponibles sur le marché suisse (tableau 2). Cette diversité entraîne une
certaine confusion dans la mesure où chaque AD a ses propres caractéristiques : posologie
efficace moyenne, dosage des comprimés, schéma d'introduction, affinités aux récepteurs
dopaminergiques, effets secondaires, etc.8 Moins efficaces que la LD sur les signes
parkinsoniens, les AD ont l'avantage d'induire moins de fluctuations motrices et moins de
dyskinésies. On distingue généralement les AD selon qu'ils dérivent ou non de l'ergot, car un
certain nombre de complications ont été rapportées en relation avec cette particularité
biochimique, de type fibrose pleuro-pulmonaire et rétropéritonéale. Longtemps considéré
comme très rare (environ 1% des patients), le problème des réactions fibrotiques a récemment
été relancé avec la description de nombreux cas de cardiopathies multivalvulaires dus à une
réaction fibrosante chronique touchant les valves cardiaques droites et gauches, pouvant
nécessiter des réparations ou des remplacements valvulaires.9 Il semble que ce problème soit
en relation directe avec la capacité de l'AD de stimuler les récepteurs sérotoninergiques 5HT2B, ce qui est le cas, mais à des degrés divers, pour tous les AD dérivés de l'ergot, avec la
possible exception du lisuride qui n'est plus disponible en Suisse. Il n'est toutefois pas encore
clairement établi si les AD non dérivés de l'ergot sont parfaitement sûrs à cet égard. La
prévalence de cette complication est encore mal connue mais une étude récente suggère que,
pour la pergolide, elle pourrait dépasser les 30%.10 En attendant que de nouvelles
informations soient publiées, des consignes de prudence ont été émises et il se pourrait bien
que ce problème remette en question la place des AD dans le traitement de la MP.
Anticholinergiques
C'est la première et la plus ancienne classe de médicaments antiparkinsoniens, dont les
représentants suisses actuels sont le bipéridène (Akineton®) et la procyclidine (Kemadrin®).
Malgré leur haute propension à faire des effets secondaires (sécheresse buccale, état
confusionnel, etc.), en particulier chez le patient âgé, les anticholinergiques gardent leur place
dans l'arsenal thérapeutique de la MP du patient jeune, en raison de leur effet antitrémulant.
Amantadine
Bien que disponible sur le marché depuis longtemps, les modes d'action (antiglutamatergique)
et la place de cette molécule dans le traitement de la MP n'ont que récemment été précisés.
L'amantadine (Symmetrel®, PK-Merz®) possède un léger effet antiparkinsonien et
antitrémulant, qui peut être utile en début de maladie, et surtout un puissant effet
antidyskinétique lorsque la MP est plus évoluée. A la dose de 200-400 mg/j, elle permet
d'atténuer, voire de stopper les dyskinésies sans devoir réduire les doses de LD, évitant ainsi
de voir le syndrome parkinsonien réapparaître. Il faut toutefois rappeler que l'amantadine,
comme les autres dopaminergiques, entraîne souvent des hallucinations et un état
confusionnel.
Traitement neurochirurgical
Durant les quinze dernières années, l'approche neurochirurgicale a progressivement pris une
place importante dans le traitement de la MP avancée au stade des fluctuations motrices ou
lors de tremblements sévères pharmacorésistants. Cette évolution a été rendue possible par
une meilleure compréhension de l'organisation des ganglions de la base, les progrès de
l'imagerie cérébrale et des techniques neurochirurgicales stéréotaxiques et l'introduction de la
stimulation cérébrale profonde (deep brain stimulation, DBS). Cette dernière, qui permet
l'ajustement constant des paramètres de la stimulation cérébrale afin d'optimiser le rapport des
effets primaires (antiparkinsoniens) par rapport aux effets secondaires, a notamment permis
l'abord bilatéral indispensable au traitement de la MP, approche grevée d'effets secondaires
beaucoup trop importants (neuropsychologique et dysathrique notamment) lorsque des
techniques lésionnelles étaient utilisées. Alors que la cible thalamique (Vim) très efficace
mais restreinte aux tremblements a été la première utilisée, relayée par la cible pallidale (GPi)
effective surtout sur les dyskinésies, la cible sous-thalamique (STN) est actuellement devenue
la cible de choix. En effet, son efficacité sur l'ensemble des signes moteurs de la MP permet
d'obtenir une stabilisation motrice des patients à un niveau fonctionnel moteur similaire à
celui obtenu au meilleur «ON» des fluctuations motrices, ce de façon continue et avec une
réduction de 60-80% de la dose médicamenteuse antiparkinsonienne.11 Ces bénéfices se
maintiennent au-delà de cinq ans mais il faut noter néanmoins que les autres signes de la
maladie (thymiques, comportementaux, axiaux) continuent de progresser durant cette période
soulignant l'effet purement symptomatique de cette approche.12 Il faut aussi relever que ces
résultats sont dépendants d'une sélection adéquate des patients, sont corrélés à l'âge et à la
réponse au test à la lévodopa, et sont meilleurs chez les patients présentant une forme
trémulante par rapport à ceux présentant une forme akinéto-rigide. Les complications sont
rares (1-2%) mais les effets secondaires notamment sur la parole sont assez fréquents (3050%). Enfin, une aggravation cognitive est à craindre et doit faire exclure les patients
remplissant les critères de démence. Les résultats sont directement dépendants de la bonne
localisation de la stimulation soulignant l'importance de la qualité de l'équipe
neurochirurgicale et neuroradiologique. En plus des effets moteurs et neuropsychologiques, la
DBS peut induire des modifications thymiques et comportementales importantes tant de façon
directe et aiguë (phases maniaques, épisodes dépressifs, aboulie, comportement de jeux ou
modification des comportements sexuels).13 A long terme (mois et années), très probablement
par les actions combinées d'effets indirects de la DBS sur la plasticité cérébrale, à la
modification des médications, à l'évolution de la maladie et à l'ajustement social que la
«guérison» motrice induit, des difficultés neuropsychiatriques peuvent aussi survenir, comme
dans d'autres indications de la DBS, avec des risques non négligeables de suicide.14 Ces divers
aspects soulignent le rôle multimodal des circuits des ganglions de la base. On comprend ainsi
que non seulement dans la sélection des patients et dans l'intervention elle-même, mais aussi
dans le suivi à long terme, cette technique nécessite une approche multidisciplinaire continue
et interactive entre notamment les médecins traitants, les neurologues, les neurochirurgiens et
les psychiatres, raison pour laquelle la DBS est encore réservée en priorité à des équipes
capables de pouvoir fournir de telles prestations.
Auteur(s) : P. R. Burkhard J.-G. Villemure F. J. G.. Vingerhoets
Contact de(s) l'auteur(s) : Dr Pierre R. Burkhard Service de neurologie Département Neuclid
HUG, 1211 Genève 14 [email protected] Dr Jean-Guy Villemure Service de
neurochirurgie Pr François J. G. Vingerhoets Service de neurologie CHUV, 1011 Lausanne
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