Les dermatoses bulleuses auto-‐ immunes : diagnostic et

Les dermatoses bulleuses auto-­‐
immunes : diagnostic et traitement Ce sont des pathologies qui ne sont pas spécifiques de la cavité buccale (elles peuvent aussi affecter la peau par exemple). Introduction : physiologie La cohésion interkératinocytaire Elle se fait grâce à des desmosomes elle met en jeu des systèmes de protéines (désmogléine 1 et 3) ce sont des protéines transmembranaires (une partie intracellulaire et une partie extracellulaire). Elles permettent de lier les plaques desmosomales de deux cellules entre elles. Elles ont une répartition différente au niveau de l’épiderme et de la muqueuse buccale. Ces protéines sont des cibles antigéniques au cours de la réponse immunitaire. -­‐ Dans la muqueuse buccale : on retrouve de la desmogléine 3 (D3) tout au long de l’épithélium (de la membrane basale jusqu’à la zone de desquamation cellulaire) et peu de D1 et surtout dans la partie superficielle. L’adhésion cellulaire au niveau de la muqueuse buccale est surtout assurée par la D3 -­‐ Dans l’épiderme : on retrouve de la D3 seulement dans la partie profonde de l’épithélium et D1 sur toute la surface de l’épithélium. La liaison est surtout assurée par les D1 Il y a également la desmoplakine qui fait le lien entre la plaque desmosomale et le cytosquelette. Cette protéine peut être ciblée dans certaines maladies auto immunes plus rares comme le pemphigus para néoplasique. Jonction dermo-­‐épidermique C’est la jonction entre le tissu conjonctif et les cellules épithéliales. Elle se fait grâce à des hémidesmosomes. Les protéines importantes en pathologies sont les BP 230 et BP 180. Elles jouent le même rôle que les plakines à un niveau basal pour la cellule. Les protéines BP230 relient le cytosquelette à la plaque desmosomale et BP 180 relie la laminine de la lame basale (lamina lucida et densa) à la plaque desmosomale via l’intégrine alpha 6 béta 4. Dans le tissu conjonctif La lamninime effectue la liaison avec le collagène de type 7. Toutes ces protéines peuvent être la cible de maladies auto immunes Cela représente un système de liaison à plusieurs étages épithélium, jonction épithélium-­‐conjonctif, conjonctif. Les pathologies se manifestent par des bulles. La bulle peut être située dans l’épithélium ou à la jonction entre le conjonctif et l’épithélium. Selon la profondeur de la bulle ce sont différentes protéines qui sont atteintes Les bulles sont dues à une perte de cohésion du tissu qui va se remplir d’un liquide. La bulle d’un point de vue physiopathologique peut être du à plusieurs phénomènes. -­‐ Acantholyse : caractérisée par la dissociation des cellules épithéliales par perte des jonctions intercellulaires (Pemphigus). Elle se retrouve dans différents cas : o dérmatoses bulleuses auto immunes, o anomalies génétiques, o phénomènes traumatiques : kératoses actiniques aiguës, o épidermolyse staphylococcique -­‐ Nécrose : on a une mort et une destruction cellulaire. (Lichen plan) Les pathologies dermatologiques qui s’expriment par nécrose sont o Nécrolyse épidermique toxiques (syndromes de Lyell et Stevens Johnson) o Infections virales o Pathologies auto inflammatoires (Graft Versus Host disease) GVH -­‐ Spongiose : œdèmes inter et intracellulaires (Pemphigus) On la retrouve dans o Dermatose bulleuses auto immunes o Eczéma o Infections micotiques o Inflammations diverses Ces trois phénomènes se retrouvent dans les DBAI (dermatoses bulleuses auto immune). L’acantholyse est la plus caractéristique du pemphigus, la nécrose du lichen plan et la spongiose également du pemphigus. LOCALISATION : Les bulles sont soit dans lépithélium soit à la jonction entre l’épithélium et le conjonctif. Bulle sous épidermique : Pemphigoides Elle se situe au niveau de la membrane basale. Selon sa position on en retrouve trois types et en fonction de la localisation la pathologie est différente. -­‐ Bulles intrabasales (maladies génétiques) o Epidermoïde Bulleuse simplex o Nécrolyse épidermique toxique o Erythème polymorphe -­‐ Bulles de la lamina lucida o Epidermoïde Bulleuse jonctionnelle o Pemphigoïdes++ o Lichen plan bulleux -­‐ Bulles de la lamina densa o Epidermoïde Bulleuse dystrophique o Dermatite herpétiforme o Epidermoïde Bulleuse acquise o Erythème polymorphe Bulle intra épidermique : Pemphigus Pour faire simple : Soit la bulle est intra épidermique est on a affaire à un pemphigus soit elle est sous épidermique et c’est un pemphigoïde. La lésion élémentaire Elle se caractérise par une surélévation de tissu rempli de liquide de taille supérieure à 1cm. On en observe rarement au niveau de la muqueuse buccale. En bouche on retrouve plutôt les bulles éclatées avec une nécrose et un morceau de muqueuse qui recouvre. Classification -­‐ Congénitales ou héréditaires o Epidermolyse bulleuse héréditaire o … -­‐ Acquises o Auto immunes o Hypersensibilité  Erythème polymorphe (herpès, mycoplasmes)  Necrolyse épidermoïdes toxiques  Toxidermies médicamenteuses  Dermatoses neutrophiliques (Syndrome de Sweet par accumulation de PN)  … o Infectieuses (surtout cutanées)  Impétigo bulleux… o Agents physique ou chimique  Brûlures o Immunologique (plutôt peau et lèvre)  Eczéma de contact o Autres… On va surtout détailler les dermatoses bulleuses auto immunes (qui font partie des dermatoses bulleuses acquises) Il existe aussi des dermatoses bulleuses non auto immunes affectant la muqueuse buccale -­‐ Nécrolyse ET -­‐ Erythème polymoprhe -­‐ Epidermolyses bulleuses héréditaires (simplex, jonctionnell ou dystrophique) -­‐ Angine bulleuse hémorragique : pas d’étiologie connue, on retrouve des bulles de façon chronique remplies de sang. Pas de traitement connu Syndrôme de Steves Jonhson : on a des bulles qui croutent au niveau des lèvres (atteinte des lèvres prépondérante) . Suite à la prise de médicaments. Il faut craindre la poursuite en syndrôme de Lyell Syndrôme de Lyell (globalement syndrome de steven jonhson sévère) : Plaques rosées qui s’étendent et confluent en donnant des bulles et pouvant atteindre la muqueuse buccale. On retrouve des séquelles sur la langue par exemple, des restes d’ulcérations. On retrouve aussi des séquelles d’ulcération oculaire. L’injection de corticoïdes favorise la cicatrisation Eyrthème polymoprhe : on a des lésions caractéristiques au niveau de la peau en cocarde, en cible avec une couronne périphérique érythémateuse avec une zone papullaire au centre. Epidermolyse bulleuse héréditaire : on a des bulles très importantes. Les gens ne se brossent pas les dents car ils arrachent la muqueuse. Angine bulleuse hémorragique : on a des bulles hémorragiques, il faut rechercher une maladie auto immune ou une maladie de l’hémostase. Si ces deux éléments ne sont pas diagnostiqués on parle d’angine bulleuse hémorragique. Dermatoses bulleuses auto immunes -­‐ DBAI intra épidermique : Pemphigus Ce sont toujours des pemphigus. Pemphigus : maladies caractérisées par la perte de cohésion inter kératinocytaire. On distingue les Pemphigus profonds (vulgaire et végétants) les Pemphigus superficiels ( érythémateux et foliacé) et des formes particulières (Pemphigus induit, Pemphigus herpétiforme, Pemphigus paranéoplasique) -­‐Le pemphigus vulgaire :c’est le plus important. On retrouve le dominant (AC anti Desmogléine 3) et le muco cutané (AC anti Desmogléine 3 et aussi AC anti desmogléine 1). Dans les 2 cas la muqueuse buccale est atteinte en premier (car riche en D3) -­‐Le pemphigus superficiel (AC anti D1 donc n’affecte pas la muqueuse buccale car comme vu auparavant les protéines D1 sont peu présentes au niveau de la muqueuse buccale. Par contre comme elles sont nombreuses au niveau de la peau on a ici une atteinte cutanée) -­‐Le pemphigus paranéoplasique (AC anti plakine et de nombreuses autres protéines) En gros, le pemphigus entraine la production d’anti corps contre certaines protéines de l’organisme. Epidémiologie : rare 0.75 à 5 par millions d’habitants. Ils s’expriment d’abord au niveau de la muqueuse buccale. Apparition entre 40 et 50 ans (80% des cas) on a des patients de type HLA de classe II qui sont plus touchés Clinique : on a des lésions de la muqueuse buccale sous forme érosive postérieure car l’atteinte est intra épithéliale. Les lésions sont très typiques, les érosions sont bien marquées avec un aspect éclaté. On peut avoir des pemphigus au niveau du collet des dents qui n’atteint pas la papille interdentaire. On retrouve des atteintes de la peau, mais également des atteintes laryngées ou nasales. On peut avoir des lésions sur toute la surface du corps. Elles n’ont aucune tendance spontanée à la cicatrisation. On retrouve des lésions ulcérées au niveau des surfaces d’appui cutanées qui ne cicatrisent pas (signe de Nikolski : lésion sous les bretelles de soutien gorge ou le frottement permanent empêche la cicatrisation). On retrouve au niveau buccal le signe de la pince. Si on prend avec une pince on peut arracher une partie d’épithélium laissant place à une érosion. Les lésions évoluées deviennent végétantes et sont sur infectées avec un aspect granulomateux. Lorsque les bulles sont cicatrisées on retrouve des séquelles avec des zones dyschromiées. Au niveau buccal la muqueuse garde un léger aspect blanchâtre, on a moins de décharge pigmentaire au niveau de la muqueuse Diagnostic : se fait sur la clinique mas on chercher toujours une preuve grâce à l’histologie et l’immuno histologie. On recherche l’acantholyse intra épithéliale en histologie (si on a une bulle intra épithéliale on est quasiment sur d’avoir un pemphigus). On fait également des examens en immuno fluorescence directe, on recherche des anticorps que l’on révèle secondairement en fluorescence (IgG, C3, IgA et IgM plus rares) ils se disposent autour des cellules épithéliales donnant un aspect en maille de filet. Elle est positive chez 90% des patients. On fait également des examens au niveau du sérum. On recherche des AC anti substance intercellulaire. C’est l’IF indirecte on prélève du sérum que l’on fait réagir sur la peau d’animal, on retrouve une image en résille c’est positif dans 80% des cas. Aujourd’hui on fait des tests ELISA et immuno blot. Immuno blot : migration de protéines de peau d’animal sur gel d’électrophorèse. On fait ensuite réagir le sérum du patient puis on révèle. En fonction du poids moléculaire on détermine le type d’AC. On recherche les bandes a 130KDalton et 160KD ; ce qui correspond aux protéines D1 et D3 Traitement : ce sont des traitements lourds avec des effets secondaires. La base du traitement est la corticothérapie. On cherche d’abord à contrôler la maladie. On a trois phases dans le traitement : phase de contrôle : contrôler la maladie pour arrêter la formation de nouvelles bulles phase de consolidation : doit aboutir a 80% de lésions cicatrisées phase de maintenance : on diminue le traitement et on surveille l’apparition de nouvelles lésions. C’est un traitement au long court d’une maladie chronique. Les corticothérapies sont prises par voie orale : 0,5 a 1mg.kg pendant 3 à 4 mois puis diminution progressive du dosage si le traitement fonctionne. En général le traitement dure 1 à 2 ans Si la corticothérapie ne fonctionne pas on peut injecter des Ig polyvalenntes, on peut injecter des mégadoses de bolus (corticoïdes). On peut également faire de la plasmaphorèse on prélève le sang du patient qui est irradié dans une machine, il diminue la réactivité des lymphocytes et est ré injecté au patient. En plus du corticoïde on donne un traitement immuno suppresseur (cell cept) afin de diminuer plus rapidement la corticothérapie. Aujourd’hui on a un anticorps monoclonal : le Rituximab (Matpéra®) qui a une action anti CD20 localisés sur les lymphocytes qui fabriquent les AC causant le pemphigus (donc diminution de l’activité de production des anti corps) . Ce sont des traitements qui coutent cher, mais on ne connait pas les effets à long terme. Cela cause une légère immunosuppression à long terme. Certains protocoles cliniques l’évaluent quand même en première intention. Pronostic : Avant l’existence de la corticothérapie : 75% de mort Aujourd’hui : 5% de mort (généralement due au traitement donnée plus qu’à la maladie) Pemphigus paranéoplasique : il est très rare il est associé à une néoplasie, c’est sans doute la néoplasie qui entraîne l’atteinte immunitaire. On a une atteinte des lèvres qui est typique (proche de steven jonhson). On a également une atteinte de la peau. Les cancers associés sont les leucémies, des lymphomes. les patientes meurent d’une bronchite oblitérante. En histologie on retrouve des éléments de pemphigus, on a un décollement très bas avec un peu de spongiose. On retrouve des bulles intra épithéliale nécrose kératinocytaire, infiltrat lymphocytaire. En immunofluorescence on a des IgG, C3. On est entre un pemphigus et un pemphigoïde. Il n’y a pas ici d’éléments diagnostic caractéristiques. Les éléments sont très mixtes et polymorphes. Le marquage des plakines est quand à lui plus caractéristique et permet de faire le diagnostic. On a presque tous les anticorps qui sont sécrétés. Les traitements sont inefficaces : 75% de mortalité à 1 an -­‐ DBAI sous épidermique : les pemphigoïdes Ce sont des pathologies plus fréquentes. Ce sont des bulles au niveau de la jonction épithéliale-­‐
chorion. Ce sont des dermatoses bulleuses auto immunes acquises caractérisées par la production d’anticorps dirigés contre les protéines de structure assurant la cohésion dermo épidermique. On distingue la pemphigoïde bulleuse (la plus fréquente et touche essentiellement la peau), la pemphigoïde gestationis et les pemphigoïdes des muqueuses dont il existe plusieurs sous types en fonction des cibles antigéniques. La pemphigoïde bulleuse touche BP230 et BP180 Pemphigoide de la grossesse cible BP180 Pemphigoide des muqueuses (ou cicatricielle) : BP180 et BP230 , intégrine alpha6 béta4, laminine 5 et 6 Epidémiologie La pemphigoide bulleuse représente 70% des dermatoses bulleuses. Elle touche des patientes de plus de 70 ans Pemphigoide des muqueuses touche des patients plus jeunes entre 50-­‐60 ans Clinique : pemphigoides des muqueuses : La muqueuse buccale est atteinte dans plus de 85% des cas. La gencive attachée est plus fréquemment atteinte. On retrouve une atteinte qui s’étend à la gencive attachée avec un aspect rouge brillant. Ce sont des lésions souvent hémorragiques car profondes. On a des bulles importantes qui éclatent. On peut avoir des atteintes du palais dur, du palais mou, des lèvres. Le signe de la pince décolle des lambeaux d’épiderme important. On a des atteintes oculaires qui sont graves (opacité cornéenne, symblépharon, atteintes synéchiantes…) qui peut aboutir a la cécité. On retrouve de rares atteintes cutanées (moins de 25%) Diagnostic : histologique avec un décollement de la membrane basale. IFD : On recherche des anticorps en bande au niveau de la membrane basale. On a surtout des IgG et du C3. IFID : On recherche des anticorps au niveau du sérum appelés anticorps anti membrane basale. Ils clivent au niveau de la membrane basale, de façon profonde ou superficielle, mais on retrouve dans de rares cas les anticorps dans le sérum. Traitement : si la forme est peu invalidante on fait un traitement local de corticoïdes. Si on a des lésions étendues on donne de la dapsone qui est utilisée dans le traitement de la lèpre. (effet secondaire : anémie hémolytique). On a également l’anti TNF qui joue un rôle dans l’apoptose. Les anti TNF peuvent modifier l’apoptose épithéliale. Le risque principal est l’atteinte oculaire. Il y a de rares cas de cancer Le pemphigoïde est moins grave que le pemphigus mais plus dur à traiter. Pemphigoide bulleuse : elle atteint principalement la peau On retrouve une hyper éosinophilie. L’atteinte n’est pas sur la gencive attachée, les anticorps sont surtout sur la partie superficielle pas la partie profonde en IFD. On retrouve les anticorps anti Mb Basale dans presque tous les cas Le traitement : aujourd’hui il est très simple. Par corticothérapie locale. (Clobétasol) Gingivite érosive Il faut parler de gingivite auto immune. Elle se manifeste par trois lésions élémentaires (érythème, érosion, ulcération) La GAI se situe souvent à distance du collet et de la papille dentaire, contrairement à la gingivite bactérienne qui se situe sur la papille. Quand la GAI est très évoluée on a une atteinte de la papille et du collet mais aussi de la gencive attachée. L’étiologie : -­‐ Pemphigus vulgaire+ -­‐ Pemphigoide des muqueuses++ -­‐ Lichen plan +++ Le prof a fini le cours par 3 cas cliniques : Cas 1 : Femme 60 ans sans ATCD, gingivite érosive chronique depuis 3 ans. Echec des traitements locaux. On a des atteintes diffuses au maxillaire et à la mandibule. La clinique permet de poser le diagnostic. Il n’y a pas d’atteinte de la papille interdentaire et du collet (donc c’est une gingivite inflammatoire et non bactérienne !!) On retrouve des atteintes au niveau des joues que l’on biopsie. On retrouve un infiltrat inflammatoire dense localisé sous l’épithélium essentiellement composé de cellules mononuclées surtout au niveau de l’épithélium. On a une nécrose apoptotique. On retrouve de la kératose et de la parakératose en superficie. On a également un décollement entre tissu épithélial et conjonctif. Le signe de la pince est négatif. On est donc sur un lichen plan bulleux. Cas 2 : Femme 52 ans sans ATCD. Gingivite érosive depuis deux ans. Signe de la pince très positif. L’histologie montre des décollemets entre tissu conjonctif et épithélium, des dépots en bandes d’IgG et C3 en IFD. Ce qui nous orient vers un diagnostic de pemphigoïde. Les lésions sont localisées à la gencive attachée et l’IFID est négative donc on s’oriente vers une pemphigoïde des muqueuses. On fait vérifier l’absence de lésions génitales et oculaires. Cas 3 Femme 75 ans avec de nombreux ATCD pas spécifiques. Gingivite chronique diffuse depuis 6 ans (gros retard de diagnostic) avec perte de poids de 9kg Signe de la pince peu positif. Erosion en arrière de la molaire. On a une légère spongiose, comme une petite bulle en formation peu typique. IFD : On a un marquage intercellulaire mais également un bruit de fond on voit tout de même une atteinte en réseau. IFID : pas net non plus Comme les résultats sont peu probants on fait un immuno transfert : on trouve des AC anti D1 et D3 typique d’un pemphigus localisé. Gingivite érosive isolée Signe de la pince négatif signe de la pince positif Kératose lichen biopsie d’une zone érythémateuse ou péri lésionnel Biopsie : -­‐Erythème gingival -­‐Kératose diagnostic positif Confirmation infirmation -­‐pemphigus doute Lichen plan Lichen plan -­‐pemphigoide bulleuse diagnostic -­‐Pemphigoide des muqueuses -­‐Autre immunotransfert