Nouveaux anticoagulants oraux et endoscopie digestive

SYNTHÈSE ET
RECOMMANDATIONS
13
POST’U(2016)
Nouveaux anticoagulantsoraux
et endoscopie digestive
;Christian Boustière
(u)Service de gastro-entérologie. Hopital Saint-Joseph, Bd de Louvain, 13825 Marseille
E-mail :[e-mail]
Objectifspédagogiques
–Connaître lesnouveauxanticoagu-
lantsorauxetleurscaractéristiques
pharmacologiques
–Savoir classer lesactesendosco-
piques en fonction de leur risque
hémorragique potentiel
–Pouvoir déterminerles modalités
d’arrêtetdereprisedu médicament
lors d’un geste endoscopique
–Savoiradapterlegesteendoscopique
et sa surveillance en fonction du
risque hémorragique
Introduction
Lesprescriptionsdenouveauxanti-
coagulants orauxdirectsouAOD (ex.
NACO)ont augmenté de manière
continue depuis leur mise sur le mar-
ché en 2008 et tendentàremplacer
progressivementles AVKdans la pré-
ventiondesaccidentsthrombo-embo-
liques des fibrillations atriales non
valvulaires et des thrombophlébites
profondes.Selonl’ANSM,3,12millions
depatientsétaientsousanticoagulants
et le remplacementdes AVKpar les
AODaconcernéplusde100000patients
en 2013.Onestime que 50 %des anti-
coagulantsorauxactuellementutilisés
sontdes AOD.
Une première recommandationavait
étépubliée dès 2011 conjointement
par le Groupe d’Intérêt en Hémostase
Périopératoire (GIHP)etHémostase et
Thrombose (GEHT)[1]etplus récem-
mentune stratégie sur la prise en
charge des complications hémorra-
giques péri-opératoires [2]. La gestion
despatientssousanti-agrégants pla-
quettaires (AAP) devant bénéficier
d’une endoscopie digestive avait
faitl’objet d’unerecommandation
conduite par la SFED et l’HAS en 2011
puis d’un guideline européen publiée
par l’ESGE [3].Ces travauxont servi de
base àune nouvellerecommandation
concernantcette fois-ciles AODet
conduiteparungroupeeuropéenpour,
proposer des règles d’utilisation des
AODlorsdelaréalisationdesendosco-
pies digestives. Le but est donc de pré-
ciserquellessontlesmodalitésd’inter-
ruptiontemporairedesAODentenant
compte àlafois du risque thrombo-
tiquedu patientetdu risquehémorra-
giquepotentieldelaprocédureendos-
copique. Cependant, contrairement
auxAAP,lesdonnéespubliéessonttrès
peu nombreuses et reposentprinci-
palement sur des avis d’experts[4,5]
etsurl’analogiequel’onpeutfaireavec
lesAVK (Recommandations HAS
2008). Ce texte est donc basé sur les
recommandations récentes améri-
caines publiées en 2015 [6]etsurtout
Européennes en 2016 [7].
Lesanticoagulantsoraux
directs(AOD)
Lesdifférentsmédicaments
disponibles
Troismoléculessontactuellementdis-
ponibles:ledabigatran(Pradaxa®),qui
est une pro-drogue, inhibiteur de la
thrombineetlerivaroxaban(Xarelto®)
et l’apixaban (Eliquis®) qui sontdes
inhibiteurs du facteur Xa ou anti-Xa.
Tous lesAOD sontdes inhibiteurs de
lavoie principaledelacoagulationet
àcetitre sontd’action plus rapide
etsontpluspuissantsquelesAVK.Les
doses utilisées sontvariables en fonc-
tion des indications et du terrain (âge
et comorbidités). La concentration
maximaleest atteinte rapidement
avec un délai d’action courtde2à
6heuresetunedemi-vied’élimination
moyenne de 7à15 heures.
Lesindications validées
Schématiquement,elles recoupentles
indicationsdes AVKàl’exclusion des
valvulopathies:
–lapréventiondurisque thrombo-
embolique veineux en postopéra-
toire de chirurgieorthopédique
majeure;
–lapréventiondurisqueembolique
de la fibrillation atriale;
–letraitementdelathrombose
veineuse profonde et de l’embolie
pulmonaire.
Les AODnesontpas indiqués pour la
préventiondes thromboses des stents
coronariens.

14
Lesprécautions d’emploi
En casd’insuffisancerénale, la durée
d’action est prolongée par retardd’éli-
minationavecunrisquehémorragique
accru et il est donc impératif de véri-
fier la clairance de la créatinine (for-
mule de Cockroft) chez toutpatient
avantd’utiliser un AOD.Au-dessous
de 50 ml/mn, le traitementdevra être
rigoureusementajustéetilestcontre-
indiqué si clairance de la créatinine
<30ml/mn.Cetteprécautionconcerne
surtoutledabigatranqui est excrété à
80 %parlerein,alorsquel’élimination
rénale n’est que de 30 à35 %pourle
rivaroxabanetl’apixaban.Laprescrip-
tion des AODdevrait être limitée chez
lesujetâgéetn’estpasjustifiéelorsque
le patientest bien contrôlé sous AVK.
La surveillanced’untraitementpar
AODesttrèsdifférentedecelledesAVK
puisqu’il n’y apas de contrôle biolo-
giqueduniveaud’anticoagulation.Les
tests habituels pour évaluer l’hémos-
tase ne sontpas utilisablesenpra-
tique(TP,INR,TCA)carmêmes’ilssont
souvent modifiés, ils ne reflètentpas
le degré d’anticoagulation. La posolo-
gie est fonction avanttoutdel’indica-
tion mais ellepourraêtre adaptée s’il
existe une insuffisance rénaleetl’uti-
lisation prudente est possiblechez le
sujetâgé.
Gestion desaccidents
hémorragiques
Les AODprovoquentmoins d’acci-
dents hémorragiques graves que les
AVKmais lessaignements mineurs
sontplusfréquents en particulier
digestifs et dans ce cas il s’agitd’un
saignementgastro-duodénaldans 2/3
des cas. Quels que soientletype et la
gravitédusaignement, il faut avant
toutconnaîtreletyped’AOD,etl’heure
deladernièreprisecarl’effetdu médi-
camentvas’estomperdansles8à12h
permettantengénérall’arrêtspontané
du saignement. En cas de saignement
graveetnoncontrôlable,onpeutobte-
nirmaintenantledosageplasmatique
de produitrésiduel avec le temps de
thrombinedilué pourledabigatran
ou «pradaxémie »etl’activité anti-Xa
spécifique pourl’apixabanetleriva-
roxaban ou «xareltémie »… Si ce taux
circulantreste élevé, on peutavoir
recours àdes concentrés hémosta-
tiquesstandards ou enrichis (CPP-
FEIBA)ettrès prochainementàdes
reversionsefficacesavecdesantidotes
spécifiques qui serontprescrites dans
le cadre d’ATUdecohorte :andexanet
(réversion des anti-Xa) ou idarucizu-
mab(réversiondudabigatran). Enfin
unedialysepeutêtreproposéechezles
patients traités par dabigatranencas
d’altération de la fonction rénale.
Interactions médicamenteuses
Il n’a pas été démontré d’interactions
avec lesinhibiteursdelapompeàpro-
tons (IPP) souvent prescrits chez ces
patients, soitàtitre préventif,soiten
raison d’un antécédent ulcéreux ou
d’unreflux.Encasdetraitementd’éra-
dication d’Helicobacter Pylori,laqua-
drithérapiebismuthéeestpossiblecar
le bismuth, la tétracycline, le métroni-
dazole n’interfèrentpas avec lesAOD
alorsquelaclarithromycinepeutdimi-
nuer leur action. D’autres médica-
ments sontcontre-indiqués avec les
AOD: kétoconazole, itraconazole,
dronédarone, ciclosporine, tacrolimus
et AINS (sauf aspirine àvisée anti-
agrégante).
Modalités d’arrêt
et de reprisedes AOD
La cinétique rapide des AODest la
caractéristique qui va changer nos
habitudesentermes de gestion des
anticoagulants (AC). En effet, il faut
considérer que l’efficacitéest réduite
deplusde50 %,24heuresaprèslader-
nièrepriseetdevientnulleà48heures.
Malgrélafacilitéd’utilisationquepro-
curecetteéliminationrapide,il faudra
prendre en compte tous lesfacteurs
pouvantallongerladuréed’actionpar
retardd’élimination(âge, fonction
rénale,interactionsmédicamenteuses),
etresterprudentlors des procédures à
risque hémorragique élevé.
Les recommandations qui vont suivre
sontdirectementextraites du guide-
line ESGE. En pratique, un arrêt de
48 heuresest en général suffisant
avantuneendoscopieavecunereprise
dutraitement24haprèslegeste,cequi
correspond au totalà3jours de non-
prise (J-2,J-1,J0)etreprise àJ+1.Un
arrêt courtavecunsimple«saut »de
la dernièreprise est suffisantpour
touteprocédureàfaiblerisquehémor-
ragique.Lasurvenued’unsaignement
différéestplus fréquentesousAC clas-
sique avec un délai moyende4jours,
alors que lesAOD sont pleinement
efficaces seulement 4à6haprès la
reprise, ce qui augmente le risque de
saignementprécoce. C’est un change-
mentdeparadigme par rapportaux
AVKcar il faut considérer un AOD
commeune«héparine encomprimé »
et de ce fait, il n’est pas recommandé
de faire un relais par HBPM,saufchez
lespatients àrisque thrombotique
élevéaprèsaviscardiologique.Dansles
rarescas où l’arrêt des AODdoitêtre
prolongé au delà de 48hetchez des
patients àrisque thrombotique élevé,
un relais par héparine peutêtre indi-
quémais contrairement au relais par
AVK,lareprisedesAODdevrasuccéder
auxinjections d’anticoagulants sans
période de superpositiondes traite-
ments.Aucune règlenepeutêtre pro-
posée mais idéalementcette période
ditedesécuritéserade5à7jours post
intervention. Enfin, la prise concomi-
tante d’aspirine ne modifie pas ce
schéma.
En pratique on peutdonc envisager
3modalités d’arrêt des ADO selon le
niveau derisquedelaprocédureetdes
facteurs de risque du patient:
–arrêtcourt:simple«saut »delader-
nièreprise (12 hou24 hselon la
posologie) ;
–arrêt standard : 72 h(pas de prise
48 havant et reprise dès le lende-
main) ;
–arrêt prolongé : 5jours, réservéaux
procéduresàhautrisqueetpouvant
nécessiter un relais par héparine ;
–cette décision d’arrêt du traitement
doitêtreindiquée clairementdans
le dossier du patientetdevra faire
l’objet idéalementd’une discussion
collégiale (anesthésiste et cardio-
logue).
En résumé :arrêt court, pas de contrôle
biologique, pas de relais HBPM.
Évaluation du risque
hémorragique desactes
endoscopiques (Fig.1)
La classification des actes endosco-
piques en fonction de leur risque
hémorragique potentiel répartithabi-
tuellement ces actes en 2groupes :
FaiblerisqueetHautrisque.Cependant
il paraît plus pragmatique de scinder
la catégorie «Hautrisque «en2sous-
groupesenfonctiondelapossibilitéou
nond’effectuerunehémostaseendos-
copique soitimmédiate, soitdifférée
en cas de saignement.Toutesles pro-
céduresderésection des polypes du
tubedigestifhautetbaspeuvent donc

SYNTHÈSE ET
RECOMMANDATIONS
15
entrer dans ce sous-groupe àhaut
risque contrôlé.
Lesactes endoscopiques àfaible
risque hémorragique
Ils’agitdetouslesactesendoscopiques
diagnostiques, avec ou sans biopsie à
lapince,quipeuventdoncêtreréalisés
quelquesoitletraitementanti-throm-
botiqueenplaceetsansmodifications
de ce traitement. Un arrêtbref peut
cependantêtreenvisagé,s’ilexistedes
facteursderisquedesaignementasso-
ciésousi l’ondoitréaliserdesbiopsies
multiples(cartographieendobrachyœ-
sophage (EBO),surveillance MICI).
Lesactes àHaut risque avec
possibilité d’hémostase directe
(risque contrôlé)
Il s’agitdes résections àl’anse y
comprisparmucosectomiedespolypes
du tubedigestifhautoubas.Parcontre
la dissection sous muqueuse reste à
haut risque même si une hémostase
préventiveestpossible.Ilfautrappeler
que quels que soientlesiège, la taille
oula technique utilisée,lapolypecto-
mienécessitel’interruptiondesAOD :
un arrêt standard, dernière prise 48 h
avantetreprise12à24haprèslegeste,
estdoncrecommandé.Encasderisque
hémorragique important(très gros
polype ou polypes multiples) ou si le
patientprésentedesfacteursderisque
(sujetâgé,insuffisancerénale,ouprise
d’un agent-antiplaquettaire), un arrêt
prolongéde5jours peutêtreconseillé.
Comptetenudurisque de saignement
différéàlareprise du traitement,il est
recommandéd’utiliserautantquepos-
sibletoutes lesmesures préventives
endoscopiques ayantprouvé leur effi-
cacité(clips,anse largeable,pincecoa-
gulante) et de traiter immédiatement
toutsaignementmême mineur per-
procédure. En cas de mucosectomie, il
est conseillédefermer la brèche
muqueuse avec des clips pour tout
polype colique > 1cm et pour tout
polypeduodénal.Letraitementdetous
lesvaisseaux visibles estimpératif.
Plusieurs études récentes ontdémon-
trél’efficacitédes clips en prévention
du saignement retardé post-polypec-
tomie/mucosectomie en particulier
chezdespatientssousAC.Lesfacteurs
de risque de saignementleplussou-
vent trouvéssontlatailledupolype
(> 2cm), la présence d’un vaisseau
visible(en casdemucosectomie) et
aussiunexcèsdecoagulation per
Figure1.Classification des actes endoscopiques
en fonction de leur risque hémorragique potentiel (selon Guideline ESGE 2015)
Faible risque Haut risque
Maintien des AODousaut dernière prise Arrêt des AOD(J-2,J-1,J0,J+1)
Endoscopie OGD et biopsies Polypectomie (anse), Mucosectomie *
Coloscopie et biospies Dissection sous muqueuse
Échoendoscopie diagnostique Échoendoscopie Ponction,drainage
CPRE sans sphinctérotoomie CPRE sphinctérotomie,sphinctéroclasie
Entéroscopie sans surtube Dilatations digestivesetprothèses,SGPE,
LVOpréventive
*Ces actes sontàhautrisque mais avec contrôle possibled’un saignementenutilisantsystémati-
quement lesmesures hémostatiquespréventives. Un arrêtprolongé (5jours) peut être envisagé pour
lesautresactes àhautrisque ou s’il existe des facteurs de sur-risque(insuffisance rénale, association
avec AAP).
Tableau. Recommandations d’arrêt AODetrisque hémorragique
Possibilité
d’hémostase
directe
AOD
Conduiteàtenir Commentaires
FaibleNon Pas de modification des AODArrêt bref possible
(saut de la dernière prise)
ÉlevéOui Arrêt standard:3jours
Arrêt 5jours en cas de :
–Polype>1cm
–Polypes multiples
–Insuffisance rénale
–Prise d’AAP
Moyens d’hémostase préventifs
recommandés :
–Anse largable,clips
–Surélévationadrénaline
diluée
–Fermeture site de –
mucosectomie par clips
–Privilégier la mucosectomie
ÉlevéNon Arrêt prolongé :5jours –
Abréviation :AAP =antiagrégantplaquettaire. NB :laprise d’AAP ne modifiepas la conduite àtenir
sauf mention contraire.
Figure2.Mesures préventives per-endoscopiques :
clips,anse largable, pincecoagulante

16
endoscopique. Il est donc déconseillé
pour lespetitspolypes (moins de
6mm)d’utiliserlapincechaudegéné-
ratrice de nécrose de coagulation pro-
fonde et d’avoir plutôt recoursàune
ansefroide.L’exérèsedespetitspolypes
sessiles seraplutôtfaite par mucosec-
tomiemoins génératrice de saigne-
ments que l’exérèse directe àl’anse. Il
faudrabien informer le patientdece
risque de saignementqui se produit
habituellementdansles 2à7jours
après le geste et prévoir un éventuel
recoursàuntraitementendoscopique.
Encasdegrospolypeetafortioriencas
de nombreux polypes, on pourradans
certainscasdifférerl’exérèseendosco-
pique si l’arrêt du traitementanti-
coagulantest possibledans un délai
relativementcourt(moins de 6mois)
ets’iln’yapasderisquecarcinologique
connu.
Lesactes endoscopiques àhaut
risque (sans possibilité
d’hémostase directe)
Pourtouscesactes,il fautinterrompre
letraitement3joursavantetlereprise
48 haprès le geste, donc un arrêt en
moyenne de 5jours.
L’arrêtdesAODestrecommandéencas
de sphinctérotomie endoscopique ou
de sphinctéroclasie avec un risque de
saignementmajoréencas de macro-
lithiase ou de diverticulejuxta-papil-
laire.Encasd’urgence,lamiseenplace
d’uneendoprothèsebiliaire(plastique
oumétalliquecouverte)sanssphincté-
rotomie doitêtre envisagée.
La ponction sous échoendoscopie
nécessite aussi l’arrêtdes ADO et le
risquehémorragiqueseraitplusimpor-
tantlors de la ponction de lésions
kystiques.
L’arrêt des AODest égalementrecom-
mandé pourles dilatations dessté-
noses digestives ou la pose de pro-
thèsesentéralesetpourlagastrostomie
endoscopique.
Conclusion
La connaissance de ces nouveaux
médicamentsetunecertaineprudence
dansleurutilisationpermettrontd’évi-
ter lescomplications hémorragiques
lorsdeprocéduresendoscopiquesthé-
rapeutiques. Les modalités d’arrêt des
AODsontmaintenantmieux définies
avec,engénéral,un arrêt 48havant la
procédureetunerepriselelendemain.
Si un arrêt prolongé est nécessaire, la
décisionferal’objetd’uneconcertation
pluri-disciplinaire (cardiologue,anes-
thésiste) afin de gérer le relais par
héparine et sa durée. Enfin il faut rap-
pelerquecontrairementautraitement
par AVK, il n’existe pasactuellement
de testdecoagulation simplepour
évaluer l’efficacité desAOD et que la
posologie est surtoutfonction des
indications.
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SYNTHÈSE ET
RECOMMANDATIONS
17
6
6
Les Six points forts
Le risque de saignementest majoré sous AODpour toutes les
endoscopies thérapeutiques.
Lesmodalitésd’arrêtetdereprisedes AODdoivent tenircomptedeleur
biodisponiblité et du risque thrombotique du patient.
Pour la majoritédes endoscopies, un arrêt des AODde48havant le
geste est suffisantavecreprise le jour même ou le lendemain.
Avec lesAOD,iln’est pas recommandé de faire un relais par HBPM.
Lerisque hémorragiquedifféré étantplusfréquentsousanticoagulant,
il fauten informer le patientetassurer une surveillance prolongée.
Les patients àtrès haut risque sontceux prenantaussi un antiagrégant
et lesinsuffisants rénaux(Cockroft <50).