Remodelage ventriculaire : effet des

Dossier - Remodelage ventriculaire
Remodelage ventriculaire :
effet des thérapeutiques
Alain Cohen-Solal
Service de cardiologie, hôpital Lariboisière, 2 rue Ambroise Paré, 75010 Paris
<[email protected]>
Résumé.Le phénomène de remodelage ventriculaire gauche, bien compris au cours des dernières années, joue un rôle majeur dans la
physiopathologie de l’insuffisance ventriculaire. De nombreuses thérapeutiques, médicamenteuses ou non, que l’on peut associer, peuvent
ralentir ou inverser ce processus malin. En effet, on considère qu’un effet bénéfique sur le remodelage est indispensable à un effet bénéfique sur
l’insuffisance cardiaque.
Mots clés : insuffisance cardiaque, remodelage, traitement
Abstract.Ventricular remodelling: effects of the therapeutics. The process of left ventricular remodeling has been extensively studied.
Various treatments, wether medical or not, which can be associated, can slow or even reverse this adverse phenomenon. It is considered that
a positive effect on remodeling is mandatory for an effective treatment of heart failure.
Key words: heart failure, remodelling, treatment
Le remodelage ventriculaire corres-
pond aux modifications de géo-
métrie, de structure et de fonction ob-
servés après une atteinte intrinsèque
(infarctus, cardiomyopathie) ou ex-
trinsèque (modifications des condi-
tions de charge) du ventricule gauche.
On distingue schématiquement, selon
le rapport épaisseur/rayon (e/r), les re-
modelages excentriques (e/r < 0,45) et
concentriques (e/r ≥0,45).
Les remodelages concentriques,
les mieux connus, sont ceux observés
dans les surcharges de pression (hy-
pertension artérielle, rétrécissement
aortique calcifié). Ils sont le fait d’une
réplication en parallèle des sarcomè-
res, augmentant la fonction systolique
et normalisant les contraintes. Ils s’ac-
compagnent constamment d’altéra-
tion de la relaxation et de la com-
pliance ventriculaire, qu’il y ait ou
non hypertrophie ventriculaire (défi-
nie par une augmentation de la
masse).
Les remodelages excentriques,
avec diminution du rapport e/r. Ils
s’observent dans les surcharges de vo-
lumes (régurgitations valvulaires).
Ils sont liés à une réplication en
série des sarcomères. On en rappro-
che le remodelage des cardiomyopa-
thies primitives ou dans les suites d’un
infarctus myocardique étendu [1].
La dilatation ventriculaire gauche
progressive dans l’insuffisance cardia-
que s’accompagne d’une dilatation de
l’anneau mitral et surtout d’une sphé-
ricisation de la chambre ventriculaire,
qui entraîne une moins bonne réparti-
tion des contraintes, une modification
de l’orientation des piliers mitraux et
l’apparition fréquente d’une insuffi-
sance mitrale fonctionnelle. Cette
sphéricisation du ventricule gauche
modifie également les forces de resti-
tution engrangées pendant la contrac-
tion et qui jouent un rôle important
dans la relaxation, limitant ainsi le
phénomène de torsion ventriculaire
gauche et le remplissage (figure 1).
Enfin, ces anomalies du remode-
lage s’accompagnent d’altérations des
propriétés du myocyte, une modifi-
cation de l’interstitium, avec très sou-
vent une rupture des ponts collagène
et/ou une augmentation de la fibrose
interstitielle et des anomalies de la
m
t
c
Tirés à part : A. Cohen-Solal
mt cardio 2006 ; 2 (3) : 286-94
mt cardio, vol. 2, n° 3, mai-juin 2006
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vasodilatation coronaire. Ces phénomènes favorisent l’is-
chémie des couches sous-endocardiques, des troubles du
rythme par réentrée en sus de l’altération des fonctions
systolique et diastolique.
La découverte majeure de ces dernières années a été
celle que ce remodelage progressif du ventricule gauche,
une fois initié, évolue inexorablement vers la défaillance
myocardique. Toutes aussi importantes ont été les obser-
vations que certaines thérapeutiques pouvaient freiner
voire inverser ce remodelage ventriculaire gauche, à l’ori-
gine d’une amélioration de la fonction systolique, et donc
des signes d’insuffisance cardiaque et du pronostic : la
dilatation ventriculaire est ainsi un critère pronostique
majeur [2-4].
On considère à l’heure actuelle qu’une interférence
favorable avec le phénomène de remodelage ventriculaire
gauche est un prérequis à une action bénéfique d’un
traitement de l’insuffisance cardiaque.
Molécules efficaces
dans le remodelage
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
Mark et Janice Pfeffer ont montré les premiers que les
IEC pouvaient, dans une large part, freiner le remodelage
ventriculaire gauche observé dans les suites d’un infarctus
du myocarde expérimental [5, 6]. Si les IEC étaient ineffi-
caces en cas d’infarctus très limité ou très étendu, dans les
infarctus de taille moyenne, le captopril était efficace pour
freiner la dilatation ventriculaire gauche et améliorer la
survie des animaux. Cet effet a depuis été observé expéri-
mentalement avec l’ensemble des IEC. Il est lié aux effets
hémodynamiques des IEC, qui diminuent la pré- et la
post-charge et diminuent ainsi les contraintes ventriculai-
res gauches qui sont un stimulus essentiel du processus
d’hypertrophie ; mais également, très probablement, à des
actions spécifiques liées au blocage myocardique de l’an-
giotensine 2 avec des effets antitrophiques et antifibroti-
ques.
Ces études pionnières ont initié par la suite des essais
thérapeutiques [7]. Tout d’abord dans le post-infarctus du
myocarde avec les essais Save avec le captopril [7, 8],
Trace avec le trandolapril, Consensus II avec l’énalapril IV,
Smile avec le zofenopril [9], ISIS avec le lisinopril [10],
Aire avec le ramipril et Preami avec le périndopril [11].
Ces études ont inclus soit des infarctus myocardiques
étendus avec altération de la fonction systolique ventricu-
laire gauche (FEVG < 40 %) avec ou sans signe d’insuffi-
sance cardiaque ; soit des infarctus du myocarde sans
altération de la fonction systolique.
Ces études ont montré que les IEC, administrés au long
cours, n’empêchaient pas mais freinaient le remodelage
ventriculaire gauche. Il semble que le bénéfice soit ob-
servé avec les doses élevées et que l’indication précoce du
traitement, dans une situation instable, dans les 24 pre-
mières heures, peut au contraire avoir des effets délétères
comme dans Consensus II, notamment lorsqu’il est admi-
nistré à fortes doses par voie intraveineuse ou chez des
patients hypotendus. Les effets sont prolongés et retardent
ainsi la survenue d’une insuffisance cardiaque. Il semble
néanmoins qu’ils cessent lorsque les IEC sont arrêtés. Il
existe une controverse quant à savoir si tous les infarctus
du myocarde doivent recevoir ou non un IEC pour freiner
le remodelage ventriculaire gauche, en l’absence de dys-
fonction systolique. Les IEC ne sont réellement utiles pour
freiner le remodelage que s’il existe un infarctus du myo-
carde étendu, une altération significative de la fonction
systolique ventriculaire gauche ou une insuffisance car-
diaque. Dans les autres cas, les effets bénéfiques des IEC
passent plus par leurs autres effets connus, anti-
athéroscléreux notamment, que par un effet sur le remo-
delage et leur administration peut être différée.
Abréviations
ARA2 : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2
FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche
IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion
IS : index systolique
VTDI : volume télédiastolique indexé
Figure 1.Représentation schématique du remodelage progressif d’un ventricule gauche (de profil) après un infarctus antéroapical (jaune).
L’augmentation de la circonférence aboutit à un ventricule dilaté et sphérique, sans extension de la zone nécrosée. Le but des thérapeutiques
est de freiner ou d’inverser le processus.
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L’effet des IEC sur le remodelage a aussi été évalué dans
l’insuffisance cardiaque chronique, quelles qu’en soient les
étiologies, ou à distance d’un infarctus du myocarde [12-
17]
(figures 2 et 3). Là encore, les IEC freinaient le remo-
delage ventriculaire gauche. C’est ainsi la première classe
médicamenteuse qui ralentit l’évolution de la dysfonction
systolique ventriculaire de l’insuffisance cardiaque.
Nous mettrons de côté les effets bénéfiques des IEC sur
le remodelage dans l’hypertension artérielle qui, à notre
sens, sortent du cadre de cette revue : l’effet antihypertro-
phique des IEC comme celui de tous les antihypertenseurs
semble être essentiellement lié à la baisse de la pression
artérielle centrale sans qu’il y ait de preuve d’une supério-
rité d’une classe par rapport à une autre.
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2
Ilyaeumoins d’études avec les antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2) qu’avec les IEC sur
le remodelage ventriculaire gauche ; cependant les ARA2
partagent avec les IEC la même action. Néanmoins, les
ARA2 n’ont pas ou peu d’effet sur la bradykinine et expé-
rimentalement, certains auteurs ont montré que l’effet des
IEC sur le remodelage était plus marqué que celui des
ARA2 du fait de l’effet sur la bradykinine [18]. Il n’est pas
certain que cette différence ait une traduction clinique
chez l’homme, ou du moins, les essais réalisés à ce jour
n’ont pas eu la puissance suffisante pour le montrer.
Les essais réalisés avec les ARA2 dans le post-infarctus
du myocarde sont les études Optimaal et Valiant [19].
Dans l’insuffisance cardiaque, on peut citer les essais
Resolvd, Charm, ValHeFT [19, 20]. Dans Resolvd [21], le
candésartan freinait le remodelage ventriculaire gauche
mais n’empêchait pas celui-ci, tout comme les IEC. Dans
cette étude, l’association IEC + ARA2 était supérieure à
chacune des deux thérapeutiques pour freiner le remode-
lage ventriculaire gauche (figure 4).
Bêtabloquants
On ne disposait pas, jusqu’à il y a quelques années,
d’études suggérant un effet des bêtabloquants sur le remo-
delage ventriculaire gauche. On pouvait même craindre du
fait de la bradycardie une augmentation du diamètre ven-
triculaire gauche et un effet délétère sur le remodelage.
C’est ce qui est d’ailleurs souvent observé dans les premiers
jours du traitement : la bradycardie sous bêtabloquants tend
à augmenter les volumes ventriculaires gauches et, en co-
rollaire, les pressions de remplissage et le peptide natriuré-
tique de type B ; mais cet effet est transitoire et après
quelques semaines de traitement, c’est l’inverse qui est
observé : les bêtabloquants, du moins ceux qui ont été
évalués à ce jour dans les études sur l’insuffisance cardiaque
chronique, non seulement freinent le remodelage mais sem-
blent même l’inverser (figures 5
et 6).
Après infarctus avec dysfonction systolique ventricu-
laire gauche [22] comme dans l’insuffisance cardiaque
chronique systolique définie par une FEVG à moins de
35-40 %, les bêtabloquants réduisent les diamètres ventri-
culaires gauches en diastole et en systole et augmentaient
nettement la FEVG [23-28]. Dans Carmen [29], cet effet
semble au moins égal à celui de l’énalapril et l’association
des IEC + carvédilol est particulièrement synergique
(figure 7).
Les bêtabloquants semblent également réduire la
sphérisation du ventricule gauche avec comme corollaire,
une régression significative de l’insuffisance mitrale fonc-
tionnelle.
Volume télédiastolique
Placebo
Énalapril
mL/m2
170
150
130
110
Départ 4 mois 1 an 33 mois WD
p < 0,04
n = 7
n = 11
Figure 2.Variations du volume télédiastolique moyen dans l’étude
SOLVD sous placebo et sous énalapril. L’IEC a permis d’éviter la
dilatation ventriculaire gauche par rapport au placebo. Au 33
e
mois,
le traitement actif (énalapril) a été arrêté et les volumes tendent à
réaugmenter.
Énalapril
Volume (mL/m2)
Pressions (mmHg)
200
150
100
50
0
0 100 200 300
Figure 3.Représentation de la boucle pression/volume d’un ventri-
cule dilaté avant (à droite) et après (à gauche) un traitement par
énalapril dans SOLVD. Le déplacement vers la droite traduit la
réduction des volumes sous traitement. Généralement toutefois, les
IEC ne peuvent que freiner le processus et non l’inverser comme c’est
le cas ici.
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Les bêtabloquants sont ainsi à ce jour la classe théra-
peutique qui a montré les effets les plus marquants sur le
remodelage ventriculaire gauche puisque que pour la
première fois, un traitement réduit très significativement
les volumes ventriculaires gauches. C’est pourquoi il est
important lorsqu’on initie un tel traitement, de ne pas
s’inquiéter des premiers signes d’insuffisance cardiaque et
d’intensifier les cothérapies par diurétiques et IEC afin
d’attendre le plein bénéfice du traitement sur le remode-
lage en quelques semaines.
10
30
17 semaines 43 semaines
Volume télédiastolique (mL/m2)
0
20
40 Candésartan 4 mg
Candésartan 8 mg
Candésartan 16 mg
Candésartan 4 mg
+ énalapril 20 mg
Candésartan 8 mg
+ énalapril 20 mg
Énalapril 20 mg
Figure 4.Évaluation du volume télédiastolique indexé sous candésartan, énalapril et sous l’association candésartan et énalapril dans RESOLVD.
Cette figure montre que les volumes augmentent inexorablement entre la 17
e
et la 43
e
semaine ; et que l’association de l’IEC et de l’ARA2 est
la plus efficace pour limiter cette dilatation ventriculaire.
40
38
36
34
32
30
28
26
24
22
20
18
16 50 60 70 80 90 100 110
FE = 54 % FE = 45 %
Normal
24-48h
1 semaine
1 mois
1 an
Post-IDM
Carvédilol Placebo
VTDI (mL/m2)
Index systolique(ml/m2)
Signes d’IC
Figure 5.Évolution d’un ventricule dans les suites d’un infarctus. Les volumes télédiastoliques indexés (VTDI) sont figurés en bas, l’index
systolique (IS) en ordonnée. De 24 à 48 h après l’infarctus, le VTDI augmente et l’IS baisse par rapport aux valeurs normales initiales (figurées
dans la zone blanche). La FEVG baisse à moins de 45 %. On voit l’évolution à 1 semaine, 1 mois, 1 an avec l’augmentation inéluctable du VTDI,
la baisse de la FEVG et la relative constance de l’IS. Puis apparaissent les signes d’insuffisance cardiaque (IC). Selon que le patient recevra un
placebo ou un bêtabloquant (carvédilol), le remodelage se fera dans des directions opposées.
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Diurétiques et spironolactone
L’administration de diurétiques réduit, à court terme,
les volumes ventriculaires gauches mais on ne dispose
d’aucune étude ayant évalué les effets au long cours des
diurétiques de l’anse sur le remodelage ventriculaire gau-
che. On sait, dans l’hypertension artérielle, que les diuré-
tiques semblent au moins aussi efficaces que les IEC pour
réduire la masse ventriculaire gauche mais les données
manquent dans l’insuffisance cardiaque.
La spironolactone et l’éplerénone [30] ont également
été évaluées dans cette indication sur le plan expérimen-
tal : ces antagonistes de l’aldostérone sont très efficaces
pour diminuer la fibrose intramyocardique et réduire les
troubles du rythme ventriculaire gauche. Les données sur
la masse et la géométrie ventriculaire gauche, de même
que sur la fonction systolique, sont beaucoup plus rares
chez l’homme, insuffisant cardiaque ou après infarctus du
myocarde.
Autres traitements médicaux
Les données expérimentales avec les statines en post-
infarctus sont prometteuses [31]. Certaines études ont
montré un effet bénéfique des dérivés nitrés retard sur le
remodelage ventriculaire gauche [32, 33] mais les éviden-
ces sont moins bien établies et on craint toujours un
phénomène d’échappement thérapeutique.
VTDI
0
4
8
12
- 4
- 8
- 12
0
4
8
12
- 4
- 8
- 12
06 mois 12 mois
p = 0,007 p = 0,0015
mL/m2 mL/m2
VTSI
06 mois 12 mois
p = 0,0003 p = 0,0001
Carvédilol
Placebo
Figure 6.Évolution des volumes télédiastoliques (VTDI) et télésystolique (VTSI) indexés sous placebo et sous carvédilol dans le post-infarctus
du myocarde (d’après [22]).
P pour basal versus M6, M12, M18
-7
Mois 6 Mois 12 Mois 18
Basal
NS p < 0,002
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
p < 0,05
Carvédilol et énalapril
Carvédilol
Énalapril
VTSI (biplan) (mL/m²)
Figure 7.Évaluation comparée du volume télésystolique indexé (VTSI) sous énalapril, carvédilol ou carvédilol + énalapril dans l’étude
CARMEN (d’après [29]).
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