Place de la radiothérapie dans le traitement pré-opératoire des

Place de la radiothérapie
dans le traitement pré-opératoire
des cancers du rectum
Cours intensif de cancérologie digestive de la FFCD Vendredi 23 mai 2014
Laurent Quéro
Service de Cancérologie‐Radiothérapie
Hôpital Saint Louis, Paris
Le cancer du rectum localement avancé dans les années 1980
• Récidives locales après chirurgie seule:
– 15‐40%
– Difficilement gérables
– Extrêmement douloureuses
• Métastases:
– 15‐30%
Le cancer du rectum localement avancé
dans les années 1980
Objectifs: diminuer le nombre de récidives locales
Europe: Radiothérapie pré –opératoire
USA: Radiochimiothérapie post‐opératoire (conférence de consensus NCI 1990)
Intérêt de la
Radiothérapie pré‐opératoire
Essais randomisés avec la radiothérapie courte
Essais
Stockholm I trial Nombre de patients
425
424
Stockholm II trial 285
272
Swedish rectal cancer trial 585
Bras
Suivi (ans)
Chirurgie Chirurgie + RT
Survie globale (%)
28%*
31%
14%*
30%
25%*
39%*
12%*
46%*
26 %*
30%*
9%*
38%*
9 ans
Chirurgie Chirurgie + RT
Rechutes locales (%)
8,8 ans
Chirurgie 13 ans
583
Chirurgie + RT
* résultats statistiquement significatif
Cedermark, Cancer 1995;75:2269-2275
Martling, Cancer 2001;92:896-902
Folkesson, JCO 2005;23:5644-5650
Cancer du rectum
Avancée technique chirurgicale majeure
• L’exérèse du mésorectum (Heald,1982)
Lahaye, Beets-Tan and Smithuis
Maastricht and Leiderdorp hospital , The Netherlands
La radiothérapie pré‐opratoire garde t‐elle un intérêt après une chirurgie avec TME ?
Essais randomisés avec la radiothérapie courte
Essais
Dutch trial
CKVO 95‐4 Nombre de patients
875
873
Bras
Suivi (ans)
Rechutes locales (%)
Survie globale (%)
Chirurgie TME Chirurgie TME
+ RT
10,9%*
63,5%
5,6%*
64,2%
5 ans
* résultats statistiquement significatif
Kapiteijn E, NEJM 2001;345:638-646
Van Gijn, Lancet Oncol 2011; 12: 575–82
Quelle séquence ?
RT pré‐op ou RT (CT) post‐op (Standard UE) Standard USA Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
German Rectal Cancer Study Group CAO/ARO/AIO-94
RT: 50.4 Gy
5FU
5FU
Chir
TME
RT: 50.4 Gy
Chir
TME
5FU x 4
406 Pts
5FU x 4
395 Pts
Cancer rectum
cT3-T4 et/ou cN+
5FU
Boost 5.4 Gy
5FU
Selective post‐operative RTCT
Sauer, NEJM, 2004 ;351:1731-40
Sauer, JCO, 2012; 30:1926-1933
Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
RTCT
pré-op.
RTCT
post-op.
Nbre pts
393
396
Conservation sphinctérienne
39%
19%
p = 0.004
7,1%
10.1%
p=0.048
59.9%
59.6%
NS
Rechute locale à 10 ans
Survie à 10 ans
Sauer, NEJM, 2004 ;351:1731-40
Sauer, JCO, 2012; 30:1926-1933
Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
RTCT
pré-op.
RTCT
post-op.
Nbre pts
399
237
Toxicité aigue grade 3-4
27%
40%
P=0.001
Toxicité chronique grade 3-4
14%
24%
P = 0.01
145 Pts: pas de RTCT post-op car stade 0-I (75 Pts) ou stade IV (19 Pts ou refus)
Sauer, NEJM, 2004 ;351:1731-40
Sauer, JCO, 2012; 30:1926-1933
Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
5 x 5 Gy - TME dans les 7 jours
R
TME - RT adjuvante 45 Gy (5x1,8Gy/sem + 5FU) si CRM+
Sebag‐Montefiore, Lancet 2009; 373: 811–20
Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
Nbre pts
Rechute locale à 5 ans
Survie à 5 ans
RT
pré-op.
Selective
post-op
RTCT
674
676
4.7%
11.5%
P<0.0001
70.3%
67.9%
NS
Dans le bras selective post-op RTCT
88%: surveillance
12%: RTCT post-op (CRM +)
NB: AAP= 32 vs 31% sinon résection antérieure
Sebag‐Montefiore, Lancet 2009; 373: 811–20
Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
Analyse en sous groupes
Contrôle local: RT pré opératoire > traitement post-op sélectif
CRM – ou CRM +
Bas, moyen et haut rectum !
Stades II et III
Sebag‐Montefiore, Lancet 2009; 373: 811–20
Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
Autres essais
Essai RTOG 94-01 fermé précocement faute d’inclusion (53 Pts)
Essai NSABP R-03: difficulté d’inclusion: 267 Pts /900 prévus en 6 ans
Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
Essai NSABP R‐03
RTCT
pré-op.
RTCT
post-op.
123
131
Conservation sphinctérienne
47.8%
39.2%
NS
Rechute locale à 5 ans
10.7%
10.7%
NS
Survie à 5 ans
74.5%
65.6%
NS
Nbre pts
Roh, JCO, 2009; 27:5124-5130
Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
Essai NSABP R‐03
41.2%
49.5%
26.2%
28.3%
Toxicité identique entre les 2 bras
Roh, JCO, 2009; 27:5124-5130
Radiothérapie pré‐opératoire ou post‐opératoire ?
Au total
Radiothérapie (+/-chimiothérapie) pré-opératoire
> Radio-chimiothérapie post-opératoire
Moins de rechute locale
Moins de toxicité
(Plus de préservation sphinctérienne)
Radiothérapie ou Chimio‐radiothérapie Pré‐opératoires?
Intérêt de la Radiochimiothérapie pré‐opératoire
Essais
EORTC 22921
Nombre de patients
1011
Bras
Suivi (ans)
Pre‐op RT 733
7.4%
14.5%
35.9%
11.8%
33.4%
10
13.7%*
13.9%*
11.7%
Pre‐op RT Pre‐op RT‐CT Rechutes
métastatiques (%)
39.6%
5.3%
Pre‐op RT‐CT+ post‐op CT FFCD 9203 Toxicité
pCR
22.4%*
Pre‐op RT+ Post‐op CT Pre‐op RT‐CT Rechutes locales (%)
34.1%
16.5 *
11.4%*
2.7%
27.0%
8.1 3.6%
14.6%*
28.5%
6 Bosset, NEJM 2006; 355: 1114‐1123
Bosset, JCO 2005;23:5620‐7
Bosset, Lancet Oncol 2014; 15: 184–90
Gerard, JCO 2006; 24: 4620‐4625
Equivalence de la Radiochimiothérapie
pré‐opératoire avec 5FU vs XELODA
Essais
Rektum‐III
NSABP R04
Nombre de patients
Bras
195
5FU
197
XELODA
719
5FU +/‐ Ox
707
XELODA +/‐ Ox
Suivi (ans)
pCR
Rechutes locales (%)
Survie globale
Métastases
Toxicité
5%
7%
67 %
28%
34.9%
14%
6%
76%
19%*
36.9%
18.8%
‐
‐
‐
11.2%#
22.2%
‐
‐
‐
10.8%
5
‐
# Diarrhée
* Résultat significatif
Hofheinz, Lancet Oncol 2012; 13: 579–88
Roh MS, JCO 2011, 29: Abstract 3503
Intérêt de la Radiochimiothérapie pré‐opératoire
Au total:
Radiochimiothérapie pré-op > radiothérapie pré-op
- Meilleur contrôle local
- Toxicité aigue supérieure mais acceptable
- Taux de réponse histologique complète supérieure
Xeloda équivalent au 5FU
Intérêt d’autres associations chimiothérapies / thérapies ciblées
avec la radiothérapie pré‐opératoire ?
Résultats
Association RT‐CT / thérapies ciblées
Essais
Traitement pré‐opératoire pCR (%) EORTC 22911 5FU/RT 13.7 FFCD 9203 5FU/RT 11.4 CAO/ARO/AIO‐04 5FU/RT
13
Mohiuddin
5FU continu /
RT hyperfract. 55‐60 Gy 26 ACCORD 12
Xelox/RT 50 Gy 19.2 STAR 01 Folfox / RT 50 Gy 15 Rodel Xelox / RT 19 CAO/ARO/AIO‐04 Folfox / RT 50,4 Gy
17
Machiels
Capecitabine /RT /Cetux 9 Glynne‐Jones 5FU+Cetux /RT 9.1 Willet
5 FU + Bevacizumab + RT 50,4 Gy
32
Crane Capecitabine + Bevacizumab + RT 50,4 Gy
25
Taux de pCR peu élevé (≈15%)
Radiothérapie pré‐opératoire Protocole court ou long ?
Définition Modalités d’administration de la radiothérapie
RT 5x5 Gy
1 semaine
Chirurgie
Schéma court
« Suédois »
hypofractionné
1 semaine
RT 50 ou 50,4 Gy
5x2 ou 1,8 Gy/sem
Schéma long
« classique »
normofractionné
Chirurgie
4 à 8 semaines
Essai randomisé polonais
5 x 5 Gy - TME dans les 7 jours (155 Pts)
50.4 Gy - 28 fractions + FuFol bolus (157 Pts)
- TME 4 à 6 semaines après
Bujko, BJS, 2006; 93:1215‐1223
Essai polonais
5x5 Gy
Classique
Nbre pts
155
157
Récidive locales
9%
14.2%
Métastases
31.4
34.6
Complications tardives
28.3
27.0
Complications graves
10.1
7.1
Stomie définitive
56.9
51.6
Résultats à 4 ans
Résultats fonctionnels
Identiques
F/U médian = 4 ans
Bujko, BJS, 2006; 93:1215‐1223
Pietrzak, Radiot. Oncol., 2007; 84: 217‐225
Effets secondaires
Complications tardives sévères (Essai polonais)
Bujko K, BJS, 2006; 93(10):1215-1223
A randomized trial comparing local recurrence (LR) rates
between short-course (SC) and long-course (LC) preoperative
radiotherapy (RT) for clinical T3 rectal cancer
An intergroup trial (TROG, AGITG, CSSANZ, RACS).
5 x 5 Gy - TME dans les 7 jours (163 Pts)
50.4 Gy - 28 fractions + 5FU IVPSE (163 Pts)
- TME 4 à 6 semaines après
Ngan, J Clin Oncol 2012; 30:3827-3833
Essai Australien/Néo‐Zelandais
TROG 01.04
5x5Gy
Classique
162
161
Récidive locales
7.5%
5,7%
Métastases
27%
30%
Complications tardives sévères
5.8%
8.2%
AAP
37%
31%
Résultats à 5 ans
Nbre pts
F/U médian = 5.9 ans
Ngan, J Clin Oncol 2012; 30:3827-3833
Essai Australien/Néo‐Zelandais
TROG 01.04
Sous groupe bas rectum
Nbre pts
Récidive locales
5x5Gy
Classique
48
31
12.5%
0%
Ngan, J Clin Oncol 2012; 30:3827-3833
Essai Australien/Néo‐Zelandais
TROG 01.04
Toxicités tardives
5x5Gy pré-op
RTCT pré-op
Ngan, J Clin Oncol 2012; 30:3827-3833
Essai Stockholm III
RT pré‐op courte (5x 5 Gy) chirurgie (1 semaine) (n=118 Pts)
Cancer du rectum résécable
RT pré‐op courte (5x 5 Gy) chirurgie (4‐8 semaines)
(n=120 Pts)
RT pré‐op longue (50 Gy) sans CT chirurgie (4‐8 semaines)
(n=65 Pts)
Pettersson D, Br J Surg. 2010;97(4):580-7
Essai Stockholm III
Protocole long = Plus de chirurgie conservatrice (p=0,07, NS)
Pettersson D, Br J Surg. 2010;97(4):580-7
Essai Stockholm III
RT courte= Plus de complications post op si chirurgie entre 11-17 jours après début RT
=> Chirurgie à réaliser dans les 5 jours après fin RT
ou différée à 4 semaines
Pettersson D, Br J Surg. 2010;97(4):580-7
Radiothérapie courte vs RTCT longue pré‐opératoires Au total:
Pas de différence significative entre les deux schémas d’irradiation
- Contrôle local et survie comparables
- Toxicité comparable
- Réticence des radiothérapeutes de l’Europe de l’Ouest schéma court
=> Crainte des effets secondaires à long terme ?
Conclusion
Indications de la radiothérapie pré‐opératoire
• Tumeurs du bas ou du moyen rectum
• Localement avancées (T3 ou T4 et/ou N+)
• Quel que soit le type d’intervention chirurgicale programmée Conclusion
Quel protocole ?
• Recommandations en France: RT‐CT pré‐opératoire
(Protocole CAP50)
– 50 Gy en 5 semaines + chimiothérapie 5FU ou CAPECITABINE
– Intervention chirurgicale différée (6 à 8 semaines)
• Excellent contrôle local
• Survie à 5 ans ≈ 65%
• Problématique: 4 récidives sur 5 sont métastatiques
=> Développement du traitement systémique +++ (chimiothérapie / thérapies ciblées)
Conclusion
Quel protocole ?
• Recommandations en France:
RT‐CT pré‐opératoire (Protocole CAP50)
– 50 Gy en 5 semaines + chimiothérapie 5FU ou CAPECITABINE
– Intervention chirurgicale différée (6 à 8 semaines)
• Excellent contrôle local
• Survie à 5 ans ≈ 65%
• Problématique: 4 récidives sur 5 sont métastatiques
=> Développement du traitement systémique +++ (chimiothérapie / thérapies ciblées)
Conclusion
Quel protocole ?
Protocole RT 5x5 Gy • Tumeurs T3 N0 ne nécessitant pas de downstaging ou de downsizing: ‐ à distance du fascia recti
‐ à distance du sphincter anal
• Patients âgés fragiles (groupe 2 de Balducci)
• Tumeur symptomatique avec métastases
Progrès de la radiothérapie
dans le cancer du rectum
Illustration faisceaux
d’irradiation pelvienne
techniques anciennes (RT 2D)
Sauer, JCO, 2012; 30:1926-1933
Illustration
d’irradiation pelvienne
techniques récentes (RT 3D)
Lorchel ,Cancer Radioth, 2002; 6: 93-99
Illustration
d’irradiation pelvienne
techniques récentes (RT 3D)
Plan sagittal
Vendrely V., CHU Bordeaux
RT 3D vs IMRT
Balistiques
3D classique
3D optimisée
IMRT
Arbea, Radiation Oncol 2010, 5
RT 3D vs IMRT
Doses aux organes à risque
Vessie
Rectum
Intestin grêle
HDV comparatifs
Arbea, Radiation Oncol 2010, 5