Thérapies antivirales pour les infections respiratoires

Lyon
study group
Thérapies antivirales pour les infections respiratoires
communautaires (hors grippe)
Florence ADER
[email protected]
Maladies infectieuses et tropicales
Hospices Civils de Lyon
Inserm 1111 Centre International de Recherche en Infectiologie
CNR légionelles, UCBL1
Community-acquired respiratory virus (CARV) infections
Entités de mieux en mieux définie:
-  Broncho-pneumopathies aigues sévères et compliquées de l’ID:
hémopathies, TOS
-  Progrès des méthodes de détection et de quantification = biologie
moléculaire (PCR)
Mais...
Mécanismes physiopathologiques encore peu connus:
-  cytotoxicité exercée au dépend de l’épithélium,
-  réponse immune
Traitements:
-  Peu nombreux
-  Efficacité faible niveau de preuves
Lien de causalité probable avec des complications non infectieuses:
-  Rejet d’organe/GvHD
-  Tb ventil. obstructif (TVO) > Tb ventil. restrictif (TVR)
Les familles de CARV (hors grippe)
ARN
ADN
Paramyxovirus :
Virus respiratoire syncytial (VRS),
Parainfluenza humain (PIVh-1, -2, -3, and -4)
Metapneumovirus (MPVh)
Rhinovirus humain (RoVh)
3 groupes A, B. and C, plus de 100 serotypes
Picornaviruses
Coronavirus humain (CoVh)
Group I-like (HCoV-229E and HCoV–NL63)
Group II-like (HCoV-OC43 and HCoV-HKU1)
Orthomyxovirus
Adenovirus
Bocavirus
Polyomavirus
Enfants < 5a
Sujets âgés
Maladies
pulmonaires
chroniques
(TVO, DDB)
Transplantation
organe solide
(poumons++)
Transplantation de
cellules souches
hématopoïétiques
CARV infections
Shah DP et al., Am J Blood Research 2012
Peghin et al. Am J Transplant 2016
Bouchon muqueux
PNN, infiltration PNEo
Schwarze & Mackenzie, Thorax 2013
Epithelial cell necrosis
Bronchiolitis obliterans syndrome
Peribronchial infiltrates
Mucus plugging
Defect in cytotoxic
T cell CD8+-dependent
viral clearance
Aberrant immune
response
Airway
Hyporesponsiveness
Hypoxia++
Bronchiole normale
Sd de bronchiolite oblitérante (SBO)
N Engl J Med 2014;370:1820-1828
Transplantation : problème à 3 niveaux
Infection
Rejet organe/GvHD
Syndrome bronchiolite obliterante
Fonction respi.
Infection
PCR+ et pas de symptômes
Maladie
PCR+ et symptômes
VA SUP – sphère ORL
Rhinite/pharyngite/laryngite,
conjonctivite,
sinusite
10-40%
VA INF – sphère broncho-pulmonaire
Toux quinteuse, dyspnée, expectorations
Anomalies radiologiques
Anomalies fnlles (GDS, EFR)
Symptomatologie bronchitique antibio-résistante chez un patient ID
Techniques et indications de prélèvements
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
Aspiration naso-pharyngée
Lavage naso-pharyngé
Ecouvillon
Aspiration trachéale
LBA
Ecouvillon virocult
VA SUP
écouvillon bilatéral naso-pharyngé
poolé avec écouvillon oropharynx >
lavage et aspiration naso-pharyngées
VA INF
BALF > aspirations trachéales
Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013
Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319
Virus respiratoire syncytial (VRS)
VRS type A et B
usion
lycoprotéine
IL13, IL4, IL5
Manifestations asthmatiformes
IL33
Cellules lymphoïdes
innées
Voies aériennes
Co-infections par
cocci G+ et BGN
Decollement cellules
épithéliales infectées (NS-2)
Progression de l’infection
vers les VA INF
Membrane basale
Adapté de Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Clin Microbiol Rev 2017: 30:277–319
Pas grave
LAM
Grave
M+2 post-allo
Mais on en guérit
M+16 post-allo
Abbreviations: CARV, community-acquired respiratory virus; RTID, respiratory
tract infectious disease.
Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013;56(2):258–66
Problème 1 : qui traiter ?
Les data poolées publiées exhortent à (BIII) :
Traiter les maladies à VRS des VA SUP à haut risque de progresser vers les VA INF
Traiter les maladies à VRS des VA INF
ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013
optimisation pronostique
Shah DP et al. Blood 2014;123(21):3263-3268
YJ Kim et al. Journal Infect Diseases 2014; 209: 1195–204
Transplantation CSH (auto = allo) (surtout MAC/TBI, < 100j)
Autres indications cas/cas:
Satellite de entrée en ou sortie d’aplasie (neutropénie < 0.5 G/L)
Hémopathies malignes (myéloïdes et lymphoïdes)
TOS, particulièrement transplantation pulmonaire < 6M-1 an
DICV
VIH/SIDA (Lc T CD4+ < 200)
Maladie cachectisante (tumeur solide, dénutrition extrême…)
Problème 2: comment traiter ?
Journal Infect Diseases 2015;211(S1):S1–20
Ribavirine: toujours jeune et boute-en-train…
Biodisponibilité orale 45-65% (après effet 1er passage hptq)
Ingestion repas: graisse optimisation biodisponibilité 1.46
Diffusion tissulaire (Vd) lente mais importante, SNC inclus
½ vie LONGUE = 150h (1 dose) jusqu’à 300h (doses cumulées)
Pas de métabolisation hptq = pas d’adaptation de dose hépatotpathie chnq
Clairance dpdte du :
-  poids (adapter dose/poids)
-  fn rénale
GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54
Mécanismes d’action
RBV: analogue guanosine
RBV
IMP Deshydrogenase
RBV-phosph.
GTP cellulaire
Th1
Maniement de la ribavirine (RBV) orale ou IV
30 mg/kg/jour max
Doses progressivement
croissantes sur 3j
Adaptation fn rénale
ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013
+ Ig polyvalentes parentérales
RBV
IMP Deshydrogenase
RBV-phosph.
GTP cellulaire
Anémie hémolytique dose-dpdte et réversible
Déplétion GTP et ATP
Acidose lactique
Difficulté pop° avec hémopathies
Considérée sévère si perte Hb > 2g/dL
RBV PO 14% (54/375 patients)
RBV IV 36% (405/1112 patients)
Transfusion
weeks
GS Naik, MG Tyagi, J Clin Exp Hepatol 2012;2:42–54
Autres effets secondaires:
-  nausées, vomissements
-  insuffisance rénale
-  tératogénicité
Riner A et al. Postgraduate Medicine 2009; 121:3, 5-15
Gross AE et al. Annals of Pharmacotherapy 2015; 49(10) 1125–1135
Impact sur la progression de l’infection à VRS
Probabilité de progression VA sup vers VA inf en fonction du traitement antiviral
Diminution moyenne de la progression VA sup vers inf de 45 à 16%
Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51
Optimisation pronostique
Probabilité de survie de la maladie à VRS en fonction du traitement antiviral
VA sup (les moins graves)
VA inf (les plus graves)
Amplitude de diminution de la mortalité 70 à 35%
Chemaly R et al., Clin Infect Dis 2014;59(S5):S344–51
Palivizumab: Ac monoclonal humanisé recombinant prophylactique de l’infection
à VRS de l’enfant
Andabaka et al., Cochrane Data Base 2013
15 mg/kg de poids corporel (nb de cures ?)
Indications et positionnement du Palivizumab chez l’adulte immunodéprimé ?
En aigu: pneumopathie à VRS sous RBV en état critique ?
En prophylaxie post-exposition sur les patients immunodéprimés à haut risque ?
-  Comment déterminer l’exposition ?
-  Délai de post-exposition ?
-  Critères d’efficacité ?
Patient immunodéprimé
symptômes ORL et/ou respiratoire ± fébrile
période automno-hivernale
écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec
écouvillon oropharynx postérieur
Kit multiplex virus pneumotropes
Grippe, VRS
TDM thorax SPC ?
Patient adulte ID + symptômes + PCR VRS+
TDM thorax SPC
Infection des VA SUP
MALADIE des VA INF
FdR progression vers les VA INF ?
Ig polyvalentes
et
RIBAVIRINE* PO ou IV 7-10j
± RIBAVIRINE* PO ou IV
Aggravation
*ATU, non disponible en aérosol en France
# ATU
Réa/défaillance respiratoire
PALIVIZUMAB# ?
Monitoring respi PCR VRS
Monitoring anémie hémolytique et fn rénale
Ig polyvalentes
Pipeline
EAF Simoes et al. Challenges and opportunities in developing Respiratory Syncytial Virus therapeutics. Journal of Infectious Diseases 2015;211(S1):S1–20
Virus Parainfluenza humain (VPIh)
Human parainfluenza virus (HPIV) espèces -1, -2, -3, and -4
Mortalité : 10%-30% des maladies à virus pneumotropes des VA
INF
Traitement NON consensuel
-  RBV
-  et/ou Ig poly. IV
Metapneumovirus humain (MPVh)
Transplant Infect Dis 2011; 13(3): 324-328
Ig IV polyvalentes (?)
Rien à perdre à essayer la RBV
Efficacité in vitro + modèles animaux mais non prouvée in vivo
Wide PR et al. antiviral Res 2003
Hamelin et al. Antimicrobial Ag Chemother 2006
Ruuskanen O et al., Lancet 2010
Shah DP et al., Am J Blood Res 2012
ADENOVIRUS humain (ADVh)
Infection à ADENOVIRUS (ADV) en transplantation de CSH
ring
Monito
selles
PREEMPTIF
MALADIE à ADV
Facteur(s) de risque
Augmentation++ ADN ADV selles
Virémie ≥ 1 000 copies/mL
Virémie ≥ 1 000 copies/mL
BRONCHO-PNEUMOPATHIE
(Maladie systémique disséminée)
CIDOFOVIR
3-5 mg/kg/sem
2 à 3 sem
OU
CIDOFOVIR
1 mg/kg x3:sem
2 à 3 sem
Adapté de ECIL-4 S. Matthes-Martinet al., Tranplant Infect Dis 2012
Feghoul L et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 701–709
CIDOFOVIR + Probenicid
5 mg/kg/sem
2 à 3 sem
Réévaluation
Sauvetage:
transfert adoptif de CTL
10 points
Facteur saisonnier
Kit PCR multiplex virus pneumotropes + PCR ADV
Ecouvillon naso-pharyngé+++
Littérature hématologique
VRS = RBV ± possibilité Ig spécifiques Palivizumab (enfants++)
ADV = cidofovir / brincidofovir
VPIH/MPV : RBV ?
Bronchiolitis obliterans syndrome
Acute/chronic rejection
GvHD