Virus pneumotropes DESC 2015 FA
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Pneumonies aigues à virus pneumotropes communautaires de l'immunodéprimé (hors grippe) Dr Florence ADER Service des Maladies Infectieuses et Tropicales – CHU de Lyon Inserm U1111 Centre de Recherche en Infectiologie (CIRI), UCBL1 Lyon HEMINF study group [email protected] Community-acquired respiratory virus (CARV) infections Entités de mieux en mieux définie: - E n raison des manifestations aigues graves chez les immunodéprimés : oncologie-hématologie - Progrès des méthodes de détection et de quantification = biologie moléculaire (PCR) Mécanismes physiopathologiques méconnus chez l’ID: . cytotoxicité intrinsèque exercée sur l’épithélium (?), . réponse immune (?) Virus Respiratoire Syncitial (VRS) VRS-A et -B Adenovirus (ADV) Parainfluenza humain (PIH) PIH-1, -2, -3, and -4 Metapneumovirus (MPV) Rhinovirus humain (RoVH) 3 groupes A, B. and C, plus de 100 serotypes Enterovirus humains (EnVH) Nombreux types avec predilection pour oropharnyx Coronavirus humain (CoVH) Group I-like (HCoV-229E and HCoV–NL63) Group II-like (HCoV-OC43 and HCoV-HKU1) Picornavirus humains (PiVH) Bocavirus humain (BoVH) Parvovirus ARN ADN Paramyxovirus : VRS,MPVH, PIVH, Picornaviruses Coronaviruses Orthomyxovirus Adenovirus Bocavirus Polyomavirus Focus 1. Définition épidémio-clinique PCR-driven diagnosis Nucleic acid amplification testing (NAT) = PCR multiplex++ KIT « virus pneumotropes » Direct antigen detection (DAD), used as a generic term to describe direct detection of antigens in a specimen using specific antibodies in different assay formats (direct fluorescent antigen, enzyme-linked immunoassay, immune chromatography, etc). Virus isolation by cell culture (VIC), used as a generic term to describe cell culture for the isolation of infectious replicating viruses Infection PCR+ Absence de symptômes Maladie PCR+ Symptômes VA SUP (rhinite, sinusite, conjonctivite, laryngite) 40 % VA INF (expectorations, toux, hypoxie, infiltrats radiologiques) Symptomatologie bronchitique antibio-résistante chez un patient immunodéprimé Techniques et indications de prélèvements 1. 2. 3. 4. 5. Aspiration naso-pharyngée Lavage naso-pharyngé Ecouvillon Aspiration trachéale LBA Infection VA SUP (IVAP) : écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx postérieur > lavage et aspiration nasopharyngées Infection VA INF (IVAI) : BAL > aspirations trachéales Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013 Critères standardisés Clinique Concordance saisonnière Contage Preuve microbiologique Causalité directe Hirsch HH et al., Clin Infect Dis 2013 Community-acquired respiratory virus Shah DP et al., Am J Blood Research 2012 Recommandations préventives Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013 Focus 2. Physiopathologie Airway epithelial cells Schwarze & Mackenzie, Thorax 2013 Bronchioles Epithelial cell necrosis Bronchiolitis Peribronchial infiltrates Mucus plugging Defect in CD8+-dependent viral clearance Airway Hyporesponsiveness Aberrant immune response Hypoxia++ M+2 postalloHSCT VRS VRS VRS VRS M+16 M+16 M+16 Focus 2. Virus Respiratoire Syncitial Facteur saisonnier hivernal+++ Avetisyan et al., Transplantation 2009 Transmission aérienne : communautaire, intra-familiale, nosocomiale - Enfants + LAM = 0.3% - 2.2% - Adultes + allo-HSCT = 1% -12% Progression infection VA sup vers VA inf chez les allo-HSCT adultes = 20% - 68% Mortalité attribuable = 17% - 70% Nichols et al. 2001 BBMT 7: 115 Martino et al. 2005 BBMT 11: 781 Chemaly et al. 2006 Medicine 85: 278 Khanna et al. 2008 CID 46. 402 Sung et al. 2008 Ped784 Blood Canc 51: Avetysian et al. 2009 Transplant 88: 1222 Shah & Chemaly 2011 Blood 117: 2755 Facteurs de risque de pneumonie et de mortalité chez l’allo-HSCT Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013 Maladies à VRS: indications de traitement Les data poolées publiées dans le cadre oncologie/LA/allo-HSCT exhortent à (BIII) : - Traiter les maladies à VRS des VA SUP à risque d’évoluer vers les VA INF - Traiter les maladies à VRS des VA INF avec ribavirine (RBV) et Ig IV polyvalentes ou spécifiques (pavilizumab PVZ) ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013 But : amélioration pronostique France : RBV et PVZ = ATU ANSM Maniement de la ribavirine (RBV) en AÉROSOL Difficile…. - 2g sur 2h chaque 8h - 6g sur 18h - 7-10 jours Monitoring - Bronchospasme - Nausées – vomissements - Conjonctivite - Dégradation pulmonaire Contrôler absence exposition environnementale aux aérosols (femme enceinte/tératogène) ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013 Maniement de la ribavirine (RBV) orale ou IV 30 mg/kg/jour max Doses progressivement croissantes sur 72h Adaptation à la fonction rénale Surveillance biologique: HEMOLYSE + fn REIN/HPTQ ECIL-4, Hirsch H.H et al., Clin Infect Dis 2013 Etude de consolidation: progression de l’infection à VRS en fonction du traitement antiviral Chemaly et al., Clin Infect Dis 2014 Etude de consolidation : probabilité de survie de la maladie à VRS en fonction du traitement antiviral Chemaly et al., Clin Infect Dis 2014 Monoclonal antibody for reducing the risk of respiratory syncytial virus infection in children : Palivizumab 15 mg/kg body weight Andabaka et al., Cochrane Data Base 2013 Indications et positionnement du Pavilizumab ? En aigu: pneumopathie à VRS sous RBV en état critique ? En prophylaxie post-exposition sur les patients immunodéprimés à haut risque ? - Comment déterminer l’exposition ? - Délai de post-exposition ? - Critères d’efficacité ? Message flash Adulte immunodéprimé + symptômes fonctionnels ORL et/ou respiratoire ± fébrile durant période automno-hivernale écouvillon bilatéral naso-pharyngé poolé avec écouvillon oropharynx postérieur Kit multiplex virus pneumotropes Étiologies avec recours thérapeutique ? grippe, VRS TDM thorax SPC ? En pratique (centre-dépendant)… Adulte + LA/allo-HSCT + VRS (PCR+) TDM thorax SPC Maladie des VA SUP symptômes + TDM normal (analyse comparative) Ig polyvalentes ? ± Aérosolthérapie RBV ? (rapport risque/bénéfice individuel = décision concertée/patient haut risque++) H° Quelques jours (passer un cap) Tolérance des aérosols ???? Switch PO ? Monitoring clinico-biologique et PCR Maladie des VA INF symptômes + TDM anormal (analyse comparative) + hypoxie RBV + Ig polyvalentes ? ± Pavilizumab ? H°USI ± VNI/VM 7-10 jours RBV: aérosolthérapie ou PO ou IV ? Monitoring biologique et PCR ADENOVIRUS (ADV) humain Virus très résistant dans l’environnement. Transmission interhumaine. Latence : compartiments epithéliaux et lymphoides + tractus respiratoire Hémopathies et ADVh : enfants > adultes Allo-HSCT enfants: 12 études (n = 1370) è DNAmia incidence 6%-28% Allo-HSCT adultes: 3 études è incidence 0%-6% Facteurs de risque: − Depletion Lc T < 200 cells/uL − Allogreffe avec donneur non apparenté (CSP ou MO) ou USP − GVHD grades III– IV − TT par Alemtuzumab Maladie systémique avec localisations viscérales++ létales (envahissement médullaire, encéphalite, entérite hémorragique, cystite hémorragique, hépatite, myocardite….) Mortalité 13-50% ECIL-4 S. Matthes-Martinet al., Tranplant Infect Dis 2012 Activité in vitro: - gancyclovir (inconstante), - ribavirine (à doses toxiques), - cidofovir Monitoring PCR sang ADVx1/sem PCR ADV moelle ECIL-4 S. Matthes-Martinet al., Tranplant Infect Dis 2012 Lindemans et al., Blood 2010 Oral CMX001: lipid cidofovir diphosphonate BRINCIDOFOVIR First pharmacokinetic and safety study in humans of the novel lipid antiviral conjugate CMX001, a broad-spectrum oral drug active against double-stranded DNA viruses. Chimerix, Inc, Durham, North Carolina, USA CMX001 is a novel, broad-spectrum lipid antiviral conjugate (LAC) that produces high intracellular levels of the active antiviral agent cidofovir diphosphate (CDV-PP). Study CMX001-102 was a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, dose-escalating study in healthy volunteers. We conclude that CMX001 is orally bioavailable and well tolerated in healthy volunteers at doses up to 2 mg/kg, approximately 140 mg in a typical adult. This is the first demonstration of the use of phospholipid conjugation technology to achieve plasma drug exposures that are expected to result in activity against multiple double-stranded DNA viruses. Painter et al., Antimicrob Agents Chemother. 2012 May;56(5):2726-34. Molécules Brincidofovir (BCDV) Mécanisme(s) d’action Formulation lipidique du CDV Analogue nucléosidique monophosphate Inhibe ADN polymérase Griffiths & Lumley, Curr Op Infect Dis 2014 Transfert adoptif de CTL Rapidly Generated Multivirus-specific Cytotoxic T Lymphocytes for the Prophylaxis and Treatment of Viral Infections Gerdemann et al., Molecular Therapy 2012 Viral antigen-encoding plasmids HHV-6 BKV Feucht J et al., Blood 2015 Virus Parainfluenza humain (VPIH) Human parainfluenza virus (HPIV) espèces -1, -2, -3, and -4 Facteur saisonnier 2-7% des patients enfants/adultes LA et HSCT è 1/3 LRTID Mortalité : 10%-30% des maladies à virus pneumotropes des VA INF Traitement NON consensuel = RBV et/ou Ig poly. IV Virus pour lesquels il n’y a pas de traitement !!!! = Ig IV polyvalentes de toute façon Metapneumovirus (MPV): rien à perdre à essayer la RBV IV ! Efficacité in vitro + modèles animaux mais non prouvée in vivo Wide PR et al. antiviral Res 2003 Hamelin et al. Antimicrobial Ag Chemother 2006 Ruuskanen O et al., Lancet 2010 Shah DP et al., Am J Blood Res 2012 Rhinovirus : Pleconaril ? Enterovirus : Pleconaril ? Coronavirus ? Bocaviruses ? Inhibiteur de la réplication ARN des entérovirus et rhinovirus humains Galénique orale (BD 70%) Peu d’effets secondaires, bonne tolérance Indication “common cold” = NON de la FDA Qq essais compassionnels : infections sévères à entérovirus chez des l’immunodéprimés Drogue en “stand-by” ???? Onco-hématologie essentillement (allo-HSCT++) Facteur saisonnier Mesures préventives++ Kit PCR multiplex virus pneumotropes + PCR ADV (enfant++) Ig polyvalentes IV VRS = RBV ± possibilité Ig spécifiques Pavilizumab (enfants++) ADV = cidofovir - prospective des CTL pour infection réfractaire VPIH/MPV : RBV ? Besoins de recherche 1. Prospective multicentre cohort studies determining the risk factors for CARV-URTID, -LRTID and -attributable mortality 2. Prospective randomized controlled trials comparing aerosolized ribavirin with systemic (oral) ribavirin 3. Prospective randomized controlled trials comparing ribavirin with ribavirin plus IVIG 4. Prospective randomized controlled trials determining the use of intravenous monoclonal antibody specific for the RSV-F protein palivizumab as postexposure prophylaxis in high-risk patients 5. Identifying and testing new antivirals and specific antibody preparations for CARV (especially RSV, HPIV) 6. Development of CARV-specific vaccines (especially RSV, HPIV)
