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Nouvelle taxonomie des cancers urothéliaux UROMIP 2016 Pr. Yves ALLORY Hôpital Henri Mondor, Département de Pathologie / INSERM U955, “Recherche translationnelle en oncogénèse génitourinaire”, Créteil Classification OMS 2004 Carcinome urothélial papillaire non invasif, de bas grade Carcinome urothélial papillaire non invasif, de haut grade Carcinome urothélial in situ Carcinome urothélial invasif classique variantes – – – – – inflexion épidermoïde inflexion glandulaire micropapillaire sarcomatoïde autres Classer les tumeurs envahissant le muscle en fonction de leur profil d’expression en ARNm pour individualiser des sous-types distincts Luminal Basal The Cancer Genome Atlas Research Network Nature 507, 315-322 (2014) doi:10.1038/nature12965 Tumeurs de type basal dans les carcinomes urothéliaux de vessie envahissant le muscle : cluster III (TCGA) A partir du transcriptome de 85 cas (affymetrix HG-U133 plus 2.0) Consensus clustering Non basal Rebouissou et al, 2014 Type basal Caractéristiques histopathologiques • Fréquente composante malpighienne associée (52 % type basal vs 5% non basal • Stroma fibro-inflammatoire • Fréquente dédifférenciation • sarcomatoïde CK 5/6 GATA3 N0, M0 MIBC all MIBC M1 MIBC 1 1 1 BL (n=18) BL (n=28) BL (n=75) non BL (n=78) Non-BL (n=91) Non-BL (n=238) 0.8 0.8 0.8 Logrank test P 1 year : 7.4e-09 0.6 0.4 Logrank test P 0.2 0.6 Overall Survival % Overall Survival % Overall Survival % 0.6 0.4 Logrank test P 0.2 5 years : 0.001 0 0 20 30 Months 0.2 5 years : 0.27 0 10 0.4 1 year : 0.001 1 year : 5.7e-09 0 5 years : 2.5e-05 40 50 60 0 10 20 30 40 Months 50 60 0 10 20 30 40 50 Months Le type basal apparait comme un facteur pronostique indépendant de survie globale en analyse multivariée dans un modèle de Cox incluant stade T, statuts ganglionnaire et métastatique. 60 *** ** *** *** *** TGFA HBEGF EREG Non-BL MIBC BL MIBC AREG 10 6 4 3 2 1 0 EGFR Relative mRNA level normalised to 18S * 10 5 La voie EGFR est activée dans les tumeurs de type basal Sous-type FGFR3 (ou luminal FGFR3) • Initialement défini par les mutations ponctuelles activatrices • Ta 65%, T1 30%, ≥ T2 12%, N+ 5% Fusions FGFR3-TACC3 et FGFR3- BAIAP2L1 Capellen et al. Nat Genet 1999 Bernard-Pierrot et al. Carcinogenesis 2006 Neuzillet, Plos One 2013 Williams, Hum Mol Genet 2013; Wu, Cancer Discov 2013; TCGA Bladder Cancer 2014 Sous-type FGFR3 (ou luminal FGFR3) : cluster I (TCGA) Sjodahl 2013, Choi 2014, unpublished data Typiquement papillaire en surface, avec croissance endophytique inversée GATA3 – CK5/6 Sous-type luminal non FGFR3 : cluster II (TCGA) Un groupe luminal, non associé à FGFR3, peut être défini, avec une sur-expression de FoxA1, GATA3, PPAR, KRT20, HER2 Sensibilité à la chimiothérapie néoadjuvante et sous-types moléculaires (1) N=34 N=23 Choi, Cancer Cell 2014 Sensibilité à la chimiothérapie néoadjuvante et sous-types moléculaires (2) Basal : n= 11 Luminal : n=11 P53-like : n=16 McConkey et al. Eur Urol 2015 OS 5ans 91% OS 5ans 73% OS 5ans 36% Confirmation dans une autre cohorte (MVAC périopératoire) Basal : OS 5ans 77% Luminal : OS 5ans 56% P53-like : OS 5ans 56% Un problème de définition et de nomenclature !!! Aine et al, Eur Urol 2015 Consensus de Madrid « The meeting held at the Spanish National Cancer Research Center-CNIO (Madrid, Spain) on March 24, 2015 brought together all of the groups that proposed genome-based molecular subtyping of UBC in the recent years. The main aims were to: 1) discuss the sample selection and methodological strategies used to achieve the different molecular taxonomies; 2) discuss the overlap existing among the different molecular taxonomies; 3) develop a cooperative strategy to optimize the reported classifications; and 4) develop a cooperative strategy to validate the optimized classification in prospective studies. » Quelles voies moléculaires ? Quelles cibles? Aine et al, Eur Urol 2015 Y a-t-il des marqueurs en routine ? • Les publications sont basées sur des profils d’ARNm : pas de tests commerciaux • Immunohistochimie : études en cours KRT14 KRT5/6 FOXA1 GATA3 KRT20 Luminal GATA3 +++ CK5/6 - Basal CK5/6 +++ GATA3 - FGFR3 CK5/6 périphérique GATA3 +/++ (données non publiées, Nanor Sirab) Hétérogénéité intratumorale CK5/6 GATA3 Plasticité après chimiothérapie Take-home messages • Trois sous-types moléculaires principaux de cancer de la vessie avec des prognostics et des cibles thérapeutiques potentielles distincts (EGFR, FGFR3, etc.) ont été identifiés par plusieurs équipes internationales • La sensibilité à la chimiothérapie néodjuvante par MVAC pourrait varier en fonction de ces sous-types • Les définitions des sous-types moléculaires varient suivant les équipes et l’absence de validation de marqueurs en routine limite encore leur utilisation
