Génétique des cancers de l`ovaire et prise en charge des personnes
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Mini-revue mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (supplément 1) : 3-11 Génétique des cancers de l’ovaire et prise en charge des personnes à haut risque Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Genetic of ovarian cancer, and follow up and care of high risk patients Nathalie Chabbert-Buffet1,3 Anne Fajac1 Chrystelle Colas2,3 Christine Boucher1,2 Roman Rouzier1 Marcos Ballester1 Serge Uzan1 Florent Soubrier1,2,3 Emile Darai1 doi:10.1684/mte.2012.0406 1 AP–HP, université Pierre-et-Marie-Curie, hôpital Tenon, service de gynécologie, centre de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein et de l’ovaire, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France 2 AP–HP, GH Pitié-Salpêtrière, université Pierre-et-Marie-Curie, département de génétique, Paris, France 3 AP–HP, université Pierre-et-Marie-Curie, hôpital St-Antoine, réseau GPCOSAT de prise en charge du haut risque de cancer digestif et gynécologique, Paris, France <[email protected]> médecine thérapeutique Médecine de la Reproduction Gynécologie Endocrinologie Résumé. Les cancers génétiques de l’ovaire représentent 5 à 10 % des cancers de l’ovaire. Leur risque absolu cumulé de survenue chez un sujet muté est considérablement majoré et précoce. Les syndromes comportant un haut risque de cancer de l’ovaire sont les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, les syndromes de Lynch et de Peutz-Jeghers. Les types histologiques, le pronostic et les modalités de prise en charge du cancer avéré sont actuellement superposables à celles du cancer sporadique. Le principal élément est la chirurgie prophylactique, obéissant à des règles spécifiques de prise en charge pré-, per- et postopératoire. La prise en charge globale des différents risques carcinologiques chez les sujets mutés a lieu dans le cadre de réseaux de soin pluridisciplinaires. Mots clés : mutation constitutive délétère, cancer, ovaire, annexectomie prophylactique Abstract. Genetic cancers of the ovary represent 5-10% of all ovarian cancers. Their cumulative absolute risk of occurrence is greatly increased and early in case of mutation. High-risk syndromes of ovarian cancer are BRCA1 and BRCA2 mutations, Lynch and Peutz-Jeghers syndromes. Pathological types, prognosis and cancer treatment modalities are currently identical to those of sporadic cancer. The main element is prophylactic surgery, with specific rules before, during and after surgery. Global management of the different oncological risks in mutated patients takes place within multidisciplinary care networks. Key words: constitutive deleterious mutation, cancer, ovary, prophylactic adnexectomy L es cancers de l’ovaire peuvent présenter des anomalies génétiques somatiques (mutation ou hyperméthylation du promoteur) qui ont une influence sur leur sensibilité au traitement et sont différentes en fonction du type de tumeur [1]. Les cancers de l’ovaire peuvent survenir chez des femmes présentant une mutation constitutive délétère (MCD) d’un gène de prédisposition. On estime que cette situation représente 5 à 10 % des cancers de l’ovaire. Les syndromes concernés sont essentiellement les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 et les syndromes de Lynch et de Peutz-Jeghers [2, 3]. C’est dans ce second cadre que ce texte se situe. Génétique des cancers de l’ovaire : gènes, amplitude du risque et syndromes Deux grands types de gènes sont impliqués dans la prédisposition héréditaire au cancer (tableau 1) : les gènes suppresseurs de tumeur et les oncogènes. Les mutations de ces gènes sont responsables soit de la suppression d’un effet protecteur, soit de la promotion de l’effet oncogène, respectivement. Parmi les gènes suppresseurs de tumeur on distingue les gènes dits « gate keepers » et les gènes dits « care takers » [4]. Il n’y a pas de mutations de gènes « gate keepers » décrites Pour citer cet article : Chabbert-Buffet N, Fajac A, Colas C, Boucher C, Rouzier R, Ballester M, Uzan S, Soubrier F, Darai E. Génétique des cancers de l’ovaire et prise en charge des personnes à haut risque. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (supplément 1) : 3-11 doi:10.1684/mte.2012.0406 3 Mini-revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. actuellement augmentant le risque de cancer de l’ovaire. Les gènes « care takers » codent pour des protéines dont la fonction est de stabiliser le génome et ainsi éviter les remaniements de la séquence nucléotidique ou les réarrangements impropres des chromosomes. Parmi ces gènes « care takers », les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, RAD 51 C et D, MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) responsables du syndrome de Lynch augmentent le risque de cancer de l’ovaire (tableau 1). Le syndrome de Peutz-Jeghers est lié à la mutation d’un gène qui n’entre pas dans cette classification (la sérine thréonine kinase 11 [STK 11]). Mutation constitutive délétère des gènes BRCA1 ou BRCA2 Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été clonés respectivement en 1994 et 1995. Le gène BRCA1 est codé par le chromosome 17 (17q21) et comporte 22 exons. Il code pour une protéine nucléaire dont les fonctions connues sont la réparation des lésions de l’ADN, l’ubiquitination (une modification post-traductionnelle des protéines, responsable notamment de leur routage vers le protéasome qui les dégrade), le remodelage de la chromatine et le contrôle du cycle cellulaire [5]. Le gène BRCA2 est codé par le chromosome 13 (13q 12-13) et comporte 26 exons. Il code pour une protéine nucléaire ayant pour fonction la réparation des lésions de l’ADN [5]. La fréquence et l’âge de survenue des cancers ovariens chez les femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou BRCA2 sont actuellement basés sur les données de la méta-analyse d’Antoniou et al. [6]. Ils sont caractérisés par la survenue précoce (à partir de 40 ans pour BRCA1 et 45-50 ans pour BRCA2) et un risque cumulé extrêmement élevé (39 % [18-54 %] pour BRCA1, et 11 % [2-19 %] pour BRCA2) par rapport à la population générale (environ 1 %). Enfin l’âge de survenue des cancers semble diminuer au fil Tableau 1. Les syndromes de prédisposition génétique au cancer. Gène Types de cancer Gènes suppresseurs « gate keeper » APC Côlon, thyroïde, estomac, intestin TP53 Sarcome, sein, SNC, surrénale (syndrome de Li-Fraumeni) Rein, foie, surrénale WT1 PTEN Sein, endomètre, thyroïde, hamartome (syndrome de Cowden) Mélanome P16, CDK4 Rétinoblastome, sarcome RB1 Estomac, sein CDH1 Parathyroïde, pancréas, grêle (NEM type1) MEN1 Gènes suppresseurs « care taker » (de stabilité) BRCA1, BRCA2 RAD51C Sein, ovaire Gènes MMR Sein, ovaire (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) Côlon, endomètre, ovaire (syndrome HNPCC* , de Lynch) ATM Leucémies, lymphomes, SNC (ataxie télangiectasie) XPA, XPC, ERCC2-5 Peau (xeroderma pigmentosum) Oncogènes RET Thyroïde, parathyroïde, surrénale (NEM type 2) KIT Tumeurs stromales gastro-intestinales Gène STK11 Côlon, sein, ovaire, col, endomètre, pancréas (Sd de Peutz-Jeghers) HNPCC : hereditary non-polyposis colorectal carcinome ou cancer colorectal héréditaire sans polypose 4 mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, supplément 1, septembre 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. des générations [7]. Ces caractéristiques dictent les principes de la prise en charge des patientes. De plus, le risque de cancer tubaire (RR 50 pour BRCA1) est également accru [8] ainsi que le risque de carcinome péritonéal primitif [8, 9]. D’autres cancers peuvent être associés [6] : il s’agit principalement du cancer du sein qui est le plus fréquent et a donné son nom aux gènes. Le risque cumulé de cancer du sein est de 65 % (44-78 %) pour les femmes porteuses de mutation de BRCA1 et 45 % (31-55 %) pour les femmes porteuses de mutations de BRCA2. Le risque de cancer du sein concerne également les hommes (risque cumulé environ 6 %). Les hommes de ces familles sont également à risque accru de cancer de la prostate en cas de mutation de BRCA2 (RR à 4,6). Des cancers du pancréas (RR à 2,3 pour BRCA1 et 5,5 pour BRCA2) et de la vésicule biliaire (RR à 5 pour BRCA2) sont également plus fréquemment observés. Syndrome de Lynch ou syndrome hereditary non polyposis colon cancer (HNPCC) Le syndrome de Lynch est en relation avec des mutations des gènes mismatch repair (MMR) (gènes MSH 2, codé par le chromosome 2p22-21, MSH 6, codé par le chromosome 2p16 et MLH 1, codé par le chromosome 3p21.3, dans la grande majorité des cas) qui sont responsables des réparations de l’ADN [10]. Les critères de définition du syndrome de Lynch ont évolué au fil du temps (critères d’Amsterdam 1 en 1991, de Bethesda en 1997, d’Amsterdam II en 1999 et enfin Bethesda révisés en 2004 [11]). Le syndrome de Lynch confère un surrisque de cancer du côlon et du rectum (40 à 70 %), de l’endomètre (40 %), de l’intestin grêle, de la vessie et des voies urinaires (cancers du spectre étroit) et un surrisque de cancer de l’ovaire (RR global à 8 [2-29]), des voies biliaires, de l’estomac (cancers du spectre large). Le risque cumulé de cancer de l’ovaire à 80 ans dépend en réalité du gène muté, il semble particulièrement élevé pour les gènes MSH2 (RR à 38 [3-81]) et MLH1 (RR à 20 [1-66]) et proche du niveau de la population générale pour le gène MSH6 (RR à 1 [0-3]). Syndrome de Peutz-Jeghers Il est lié à la mutation du gène STK 11 codé par le chromosome 19, pour 50 % des familles [2, 12]. La prévalence de cette pathologie est estimée à 1/10 000. Ce syndrome comporte une polypose hamartomateuse digestive familiale, révélée dans l’enfance ou à l’adolescence sur les invaginations intestinales aiguës (polypes du grêle) [13]. Le risque cumulé de cancer du côlon est de 60 %. Le risque de cancer du sein féminin est de 32 à 54 %. Le risque de cancer de l’ovaire est de 20 % environ, à type de cystadénocarcinomes surtout, l’on observe également des tumeurs bénignes et des tumeurs des cordons annelés. Le risque de cancer du col ou de l’endomètre est de 10 %. Enfin le risque de cancer du pancréas tardif mais très élevé (RR estimé à 32) est en cours d’évaluation. Modalités de dépistage des mutations Les modalités de dépistage de ces mutations reposent sur l’analyse de l’histoire familiale et personnelle de la patiente. L’analyse de l’arbre généalogique doit prendre en compte également le caractère informatif de la famille, c’est-à-dire de sa taille et sa composition. Pour les mutations de BRCA1 ou BRCA2, le score Inserm (tableau 2, [14, 15]) permet de préciser les indications de consultation oncogénétique en fonction des apparentés atteints. Par ailleurs, une femme sans antécédents familiaux présentant un cancer du sein avant 36 ans ou un cancer du sein bilatéral (synchrone ou non) ou l’association (en général asynchrone) d’un cancer du sein et de l’ovaire doit bénéficier d’un dépistage. Les tumeurs borderline et les carcinomes mucineux de l’ovaire ne sont pas à prendre en compte dans le calcul du score de risque. Les carcinomes canalaires in situ du sein sont en revanche à prendre en compte. Pour les syndromes de Lynch [11], les critères généalogiques pour adresser un patient en consultation oncogénétique sont résumés dans le tableau 3. Par ailleurs, en cas de cancer une analyse tumorale (colique ou endométriale en général) est menée en premier à la recherche d’instabilité de microsatellites et d’anomalies d’expression des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 en immunohistochi- Tableau 2. Critères de consultation oncogénétique à la recherche d’une mutation BRCA1 ou 2. Survenue dans la même branche 3 apparentés au premier degré (ou 2e degré par un homme) Cancer du sein ou de l’ovaire 2 apparentés au premier degré (ou 2e degré par un homme) 2 cancers du sein dont un < 40 ans 2 cancers du sein < 50 ans Cancer du sein et cancer de l’ovaire Cancer de l’ovaire Ou 1 seul cas mais : - cancer du sein < 36 ans - cancer du sein chez un homme - cancer du sein et cancer de l’ovaire - cancer du sein bilatéral - cancer du sein et cancer du pancréas - cancer du sein de type médullaire - cancer de l’ovaire < 60 ans mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, supplément 1, septembre 2012 5 Mini-revue Tableau 3. Critères de consultation d’oncogénétique à la recherche de mutation des gènes MMR (spectre étroit : côlon, rectum, endomètre, intestin grêle, vessie et voies urinaires ; spectre large : ovaire, voies biliaires, estomac). 3 cas 3 cancers colorectaux, un apparenté au 1er degré avec les 2 autres, sur 2 générations, dont un < 50 ans 3 cancers spectre étroit, un apparenté au 1er degré avec les 2 autres, sur 2 générations, dont un < 50 ans 3 cancers spectre chez apparentés au 1er ou 2e degré Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 2 cas 2 cancers spectre chez apparentés au 1er degré, dont un < 50 ans 1 seul cas mais : - cancer colorectal < 50 ans - cancer colorectal avec histologie évocatrice < 60 ans - 2 cancers du spectre (synchrones ou métachrones) mie, qui sont évocatrices de cette pathologie génétique. La seconde étape conduite sur l’ADN lymphocytaire consiste en la recherche de mutations des gènes MMR. Les patients déjà atteints de la famille de préférence ou, en cas d’impossibilité, les personnes à risque non atteintes doivent être adressées en consultation d’oncogénétique. Dans le cadre du premier plan cancer, l’Institut national du cancer a promu le développement de ces consultations spécifiques qui maillent le territoire national. Les coordonnées sont disponibles sur le site de l’INCa (www.ecancer.fr), qui coordonne et soutient financièrement cette activité depuis 2002 dans le cadre du plan cancer [16]. La consultation comporte un temps d’information, la signature d’un consentement éclairé, un entretien avec un psychologue. Dans le cadre d’un dépistage chez un sujet sain (dépistage présymptomatique), un délai de réflexion est également proposé avant la réalisation du prélèvement. Ce dispositif a pour objectif de permettre à la personne testée d’anticiper l’impact de l’annonce d’un résultat positif, mais aussi négatif. Le prélèvement de sang périphérique permettra l’analyse de l’ADN lymphocytaire. La recherche de mutations ponctuelles comporte une étape de screening basée sur la technique de denaturing high performance liquid chromatography (DHPLC), qui permet de dépister en cas de mutation des anomalies d’appariement des fragments de gènes amplifiés. Cette étape peut être complétée par un séquençage direct permettant d’identifier la mutation chez un cas index. La recherche de grands réarrangements utilise les techniques de quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments (QMPSF) ou multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) et elle est systématiquement associée en cas de normalité de la première étape. 6 Stratégie de surveillance et de prise en charge La surveillance et la prise en charge des personnes à haut risque génétique de cancer nécessitent la réalisation d’examens parfois lourds et complexes, annuellement, et ce de manière prolongée toute la vie. Pendant une partie de cette surveillance au moins, ces personnes ne sont pas malades, ont une activité professionnelle et souhaitent que cette surveillance ait un impact aussi faible que possible sur leur vie. Cette prise en charge est donc en cours de structuration au niveau national. Des centres pluridisciplinaires de prise en charge du haut risque de cancer lié aux mutations de BRCA1 ou BRCA2 (six centres pilotes en France) ou au syndrome de Lynch et apparentés (un centre pilote en France) ont été mis en place avec le soutien de l’INCa dans le cadre d’un appel à projet en 2009. La prochaine étape consistera à partir de 2012 en la généralisation de cette prise en charge en France. Le suivi de l’activité de ces centres pilotes a mis en évidence un certain nombre de points critiques : mise en place de logiciels permettant le rappel systématique des personnes si besoin, utilité d’un guichet unique d’organisation des consultations et examens, nécessité de définir des modalités de collaboration avec les professionnels de ville notamment sur le plan financier. En effet, l’analyse génétique initiale est prise en charge à 100 % par des fonds spécifiques du plan cancer. En revanche, tant que les personnes sont indemnes de cancer, leur prise en charge est couverte comme tout soin à 65 %, ce qui peut laisser une somme non négligeable à la charge de ces personnes. Les modalités de prise en charge globale des personnes porteuses de mutations de BRCA1 ou BRCA2 et des gènes MMR ont été définies par l’INCa [17, 18] et sont rappelées dans les tableaux 4 et 5. Seuls seront détaillés ici les points spécifiques au risque ovarien. La principale caractéristique du risque de cancer de l’ovaire dans ce contexte est la faiblesse des outils de dépistage [19]. La seule prise en charge efficace repose donc sur la chirurgie prophylactique. Cette solution est fortement recommandée par l’équipe médicale à la personne à risque dûment informée. Les points motivant cette attitude sont le haut risque de survenue de ce cancer, évoqué plus haut, le pronostic de cette maladie au stade où nous savons la dépister, et donc surtout les très faibles moyens de dépistage précoce dont nous disposons actuellement (par opposition par exemple au cancer du sein). Dans le cas des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, l’annexectomie prophylactique réalisée avant la ménopause apporte le bénéfice complémentaire de réduire de 50 % le risque de cancer du sein [20]. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, supplément 1, septembre 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. Tableau 4. Suivi des patientes porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2. Examen Fréquence Examen clinique mammaire Tous les six mois IRM en seconde semaine de cycle suivie de mammographie et échographie mammaire si nécessaire Une fois par an dans un délai maximal de 2 mois au même endroit chaque année, à partir de 30 ans ou 5 ans avant le cancer le plus précoce dans la famille. Examen clinique gynécologique Tous les ans Échographie pelvienne Tous les ans avant chirurgie prophylactique Recommandation d’annexectomie prophylactique à partir de 40 ans si mutation de BRCA1 et 45 ans si BRCA2. Proposition de mastectomie prophylactique à partir de 30 ans en fonction de l’histoire familiale et du projet parental. Contraception hormonale chez les femmes jeunes. Tableau 5. Suivi des patientes porteuses d’un syndrome de Lynch. Examen Fréquence Coloscopie avec chromo-endoscopie pancolique à l’indigo carmin Tous les deux ans Gastroscopie avec biopsies systématiques pour H. pylori Une fois puis selon résultats initiaux Examen clinique gynécologique Tous les ans Échographie pelvienne Tous les ans avant chirurgie prophylactique Biopsie endométriale Tous les ans avant chirurgie prophylactique NFS Tous les ans Discuter d’une chirurgie prophylactique (hystérectomie totale non conservatrice) à partir de 35 ans. Surveillance avant chirurgie, impact de la contraception, de l’AMP La surveillance ovarienne avant chirurgie prophylactique repose selon les recommandations nationales sur l’échographie pelvienne. Celle-ci doit être réalisée, par voie sus-pubienne et vaginale et idéalement en début de cycle, une fois par an quel que soit le syndrome génétique considéré. La valeur de cet examen reste très limitée. Réalisée seule sa sensibilité est de 81 %, sa spécificité de 98 % et sa valeur prédictive positive (VPP) de 9,4 % [19]. Ces chiffres correspondent à la détection d’anomalies morphologiques dont la nature peut être maligne ou non. Certaines équipes associent le dosage du Ca 125 dont la VPP en cas de dosage seul est de 2,3 %. L’échographie et le dosage du Ca 125 permettent d’atteindre (chez des femmes ménopausées) une VPP de 21 %, une spécificité de 99,9 %, alors que la sensibilité reste médiocre à 78,6 %. D’autres marqueurs sont à l’étude, comme l’acide lisophosphatidique qui a une sensibilité de 100 % dans les stades avancés et 90 % dans les stades I, ou encore le M-CSF, la mésotheline, ou l’OVX1. Toute anomalie pelvienne inexpliquée à type de saignement, de douleur, ou de modification du volume abdominal doit amener les patientes à consulter. L’impact des traitements utilisés pendant la période d’activité génitale est une question fréquemment soulevée par les patientes ou les personnes à risque. Les données disponibles montrent que la contraception estroprogestative réduit d’environ 50 % le risque de cancer de l’ovaire dans la population générale [21] et dans la population des femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou BRCA2 [22]. Cette donnée n’est pas disponible pour les femmes porteuses d’un syndrome de Lynch. Un effet bénéfice des contraceptifs estroprogestatifs sur le risque de cancer colique a été suggéré dans la population générale [23, 24]. Il n’est pas confirmé à ce jour chez les personnes porteuses de mutations des gènes MMR. Pour les femmes présentant une mutation de BRCA1 ou 2 ou un syndrome de Peutz-Jeghers, le problème du risque mammaire peut venir contre-balancer ce bénéfice. Les données de la littérature n’ont pas retrouvé de surrisque pour les femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou BRCA2 ayant utilisé des contraceptifs après 1975 [22]. Cela est lié à l’évolution des contraceptifs au fil du temps et notamment à la réduction des doses d’éthinyl-estradiol. L’attitude actuelle est de proposer, en l’absence d’antécédent de cancer du sein ou d’autre contre-indication, une contraception estroprogestative aux femmes jeunes qui le souhaitent sur un temps limité. Les contraceptions microprogestatives (par voie orale ou sous forme d’implant) sont des solutions de seconde intention [25] dans cette population, également en raison de la tolérance gynécologique médiocre. Chez les femmes présentant un surrisque de cancer de l’endomètre, les métrorragies, observées dans 25 % des cas, peuvent compliquer le suivi. Le risque de cancer mammaire lié à l’utilisation des microprogestatifs [26] a été évalué dans la population générale, sur des effectifs réduits. La possibilité d’une faible élévation du risque a été suggérée, toutefois le caractère limité des données ne conduit pas à les contre-indiquer chez les femmes à risque. L’impact sur le risque de cancer ovarien n’est pas mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, supplément 1, septembre 2012 7 Mini-revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. évalué. Les contraceptions faisant appel à des composés n’ayant pas l’AMM contraception ne devraient pas être utilisés dans ce contexte pour cette seule raison. Enfin la pose d’un DIU est possible y compris chez une nullipare grâce à des systèmes de petite taille et à condition d’avoir effectué un bilan infectieux préalable [25]. La stérilisation tubaire est bien sûr une option possible dans la population des femmes à risque. Toutefois, la réflexion actuelle est de réaliser dans ce cas au minimum une salpingectomie comme discuté plus bas, mais surtout de proposer une chirurgie prophylactique adaptée à la mutation présente (annexectomie ou hystérectomie non conservatrice). La prise en charge en AMP pose le triple problème potentiel du risque de cancer mammaire, endométrial et ovarien. De nombreuses études de cohortes ou cas-témoin ont été menées et n’ont pas retrouvé d’augmentation du risque de cancer du sein dans la population générale après traitement de l’infertilité. Les études épidémiologiques à fort pouvoir statistique menées en Australie et aux PaysBas ont également montré cette absence de surrisque [27]. Il faut toutefois noter que les données plus récentes (comportant donc un recul plus long) tendent à montrer une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes préalablement traitées en vue d’une FIV [28, 29], avec le temps écoulé depuis le traitement (RR après 20 ans 1,29) [28], en cas d’infertilité secondaire, et pour quatre cycles de FIV ou plus (RR 2). Une étude a été menée chez les femmes porteuses de MCD des gènes BRCA1 ou 2 et n’a pas mis en évidence de surrisque de cancer du sein lié à la prise en charge en FIV dans cette population [30]. Les données chez les femmes à risque familial ou génétique montrent l’absence d’augmentation du risque sur des séries limitées [31]. Les données sur le risque de cancer de l’endomètre dans la population générale traitée pour infertilité suggèrent une élévation modérée à la fois pour les gonadotrophines et pour le citrate de clomifène fonction des doses et de la durée de traitement [32], ces données nécessitent toutefois confirmation. Aucune donnée n’est disponible chez les femmes porteuses d’un syndrome de prédisposition héréditaire. Le risque de cancer de l’ovaire décrit dans les études de cohortes antérieures à 2000 [33] est en réalité plus probablement lié à l’infertilité qu’à l’utilisation de gonadotrophines pour induire une mono-ovulation ou une hyperstimulation. Les études de cohorte et cas-témoin postérieures à 2000 ne retrouvent pas ce risque [27]. Un surrisque de tumeurs borderline de l’ovaire a été rapporté [34-36] mais des biais liés aux modalités de surveillance des patientes et à l’âge de survenue des tumeurs sont possibles. Un surrisque de cancer de l’ovaire chez les femmes traitées par citrate de clomiphène pendant plus de 12 cycles a néanmoins été décrit [37]. Ce risque n’est pas retrouvé dans une cohorte britannique avec un suivi 8 à long terme publiée plus récemment [27]. Toutefois, les recommandations des autorités de santé actuelles sont de limiter l’utilisation de ce composé dans la population générale [38], et donc a fortiori chez les femmes à haut risque. Chirurgie prophylactique : quand, comment, place de la préservation gamétique La chirurgie prophylactique est proposée à partir de 40 ans dans le cadre des mutations de BRCA1, 45 ans en cas de mutation de BRCA2, ou cinq ans avant l’âge de survenue le plus précoce dans la famille dans les deux cas. Certaines équipes modulent d’avantage l’âge de réalisation en fonction de l’histoire familiale, avec par exemple une annexectomie à partir de 50 ans en cas de mutation de BRCA2 et en absence d’histoire familiale de cancer de l’ovaire. Compte tenu de l’augmentation du risque de cancer tubaire, le geste réalisé est une annexectomie [39]. L’intervention est précédée d’un bilan morphologique par échographie datant de moins de trois mois, réalisée dans un centre référent. Un avis auprès d’un psychologue habitué au risque génétique est recommandé. Un délai de réflexion est proposé. La procédure, menée sous cœlioscopie sauf contreindication, comporte l’extraction des annexes systématiquement sous protection d’un sac endoscopique, une exploration de la cavité péritonéale, une cytologie péritonéale systématique. L’analyse histologique doit comporter des coupes sériées macroscopiques des ovaires et des trompes [40] et une analyse histologique exhaustive. En cas de découverte d’un cancer de l’ovaire occulte, la réintervention doit être programmée rapidement. La prise en charge d’un cancer de l’ovaire découvert lors du bilan préopératoire ou au décours de l’annexectomie bilatérale prophylactique est semblable en tout point à celui d’un cancer sporadique. L’histologie est similaire chez les porteuses de mutations de BRCA1 et BRCA2 (séreux : 67 %, mucineux : 1 %, endométrioïde : 12 %, cellules claires : 2 %) et diffère peu dans sa répartition des types observés dans la population générale : cystadénocarcinome séreux (42 %) endométrioïde (15 %), mucineux (12 %), carcinome à cellules claires (6 %) [41]. Le protocole thérapeutique pourra comporter à l’avenir des inhibiteurs de PARP actuellement en cours d’évaluation. Le pronostic semble moins péjoratif chez les femmes porteuses de mutation de BRCA2 [42]. Dans le cadre du syndrome de Lynch, l’annexectomie est proposée en même temps que l’hystérectomie à partir de 35 ans, une fois le projet parental accompli, selon les mêmes principes que pour les mutations de BRCA1 ou 2. Dans le cas d’une annexectomie très précoce en raison de l’histoire familiale (moins de 35 ans), la question de la mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, supplément 1, septembre 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. cryopréservation de cortex ovarien se pose. L’information des patientes doit comporter le risque de réintroduction d’un cancer occulte. Une nouvelle possibilité de prise en charge par fimbriectomie permettant d’éviter la déprivation oestrogénique est en cours d’évaluation. Celle-ci repose sur les données récentes de physiopathologie du cancer de l’ovaire de type séreux montrant une origine tubaire possible [39, 43]. Prise en charge après la chirurgie prophylactique : surveillance, qualité de vie et santé publique La surveillance pelvienne après annexectomie repose sur un examen clinique annuel il n’y a pas de recommandations de réaliser une échographie en absence de symptômes. L’évaluation du suivi de ces femmes montre l’absence de standardisation [44] à l’heure actuelle. La qualité de vie des femmes après annexectomie est corrélée à l’évolution de leur anxiété qui est en règle diminuée [45-47] et aux symptômes du climatère. Les données publiées concernent actuellement uniquement le court terme. La qualité de vie semble être globalement similaire avant et après l’intervention Les symptômes vasomoteurs sont fréquents ainsi que les changements de la qualité de vie sexuelle. L’hormonothérapie substitutive qui peut être proposée aux femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou BRCA2 en absence de cancer du sein avant 50 ans et pour une période courte [18] semble améliorer les symptômes vasomoteurs et la sécheresse vaginale mais pas les troubles de la libido. Ceux-ci semblent par ailleurs s’amender une année après l’intervention [46]. Globalement, les femmes expriment une forte satisfaction d’avoir fait faire ce geste en dépit de l’impact de celui-ci. Chez les femmes porteuses d’un syndrome HNPCC qui ont donc eu une hystérectomie, un traitement par estrogènes seuls est proposé en cas de symptômes. En cas de contre-indication aux estrogènes, des alternatives non hormonales telles que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ont une efficacité maintenant bien évaluée [48, 49]. À long terme, il existe un risque osseux [50], mais il apparaît que ce risque est mineur si l’intervention a lieu après 45 ans et il n’existe pas de données spécifiques dans le contexte génétique. Le risque cardiovasculaire est également bien connu [51] ainsi que le risque de troubles cognitifs [52]. Dans une étude non ciblée sur les femmes mutées, la mortalité à 25 ans de l’annexectomie était augmentée uniquement si celle-ci avait eu lieu avant 45 ans et si la patiente n’avait pas pris d’hormonothérapie [53]. L’évaluation du bénéfice de l’annexectomie doit être globale dans le contexte des femmes mutées. La mortalité des femmes annexectomisées dans le contexte de mutations de BRCA1 et BRCA2 est réduite à la fois en termes de mortalité globale et de mortalité spécifique liée au cancer du sein ou de l’ovaire [54]. Conclusion Les formes génétiques de cancer de l’ovaire sont caractérisées par un haut risque absolu (dix à 40 fois le risque de la population générale) et un âge de survenue précoce. Compte tenu de la faible valeur des examens pour le dépistage précoce, la prise en charge repose avant tout sur la chirurgie prophylactique, répondant à des critères spécifiques. Cette prise en charge, précédée d’une surveillance pluridisciplinaire protocolée et personnalisée, prend place dans le cadre de réseaux ou de centres appliquant les recommandations de l’INCa. Conflits d’intérêts : aucun. Références 1. Kalamanathan S, Bates V, Lord R, Green JA. The mutational profile of sporadic epithelial ovarian carcinoma. Anticancer Res 2011 ; 31 : 2661-8. 2. Papageorgiou T, Stratakis CA. Ovarian tumors associated with multiple endocrine neoplasias and related syndromes (Carney complex, Peutz-Jeghers syndrome, von Hippel-Lindau disease, Cowden’s disease). Int J Gynecol Cancer 2002 ; 12 : 337-47. 3. Shulman LP. Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC): clinical features and counseling for BRCA1 and BRCA2, Lynch syndrome, Cowden syndrome, and Li-Fraumeni syndrome. Obstet Gynecol Clin North Am 2010 ; 37 : 109-33 (Table of Contents). 4. Prime SS, Thakker NS, Pring M, Guest PG, Paterson IC. A review of inherited cancer syndromes and their relevance to oral squamous cell carcinoma. Oral Oncology 2001 ; 37 : 1-16. 5. Narod SA, Foulkes WD. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond. Nat Rev Cancer 2004 ; 4 : 665-76. 6. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003 ; 72 : 1117-30. 7. Litton JK, Ready K, Chen H, et al. Earlier age of onset of BRCA mutation-related cancers in subsequent generations. Cancer 2011. 8. Levine DA, Argenta PA, Yee CJ, et al. Fallopian tube and primary peritoneal carcinomas associated with BRCA mutations. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 4222-7. 9. Casey MJ, Bewtra C. Peritoneal carcinoma in women with genetic susceptibility: implications for Jewish populations. Fam Cancer 2004 ; 3 : 265-81. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, supplément 1, septembre 2012 9 Mini-revue 10. Bonadona V, Bonaiti B, Olschwang S, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 2011 ; 305 : 2304-10. 11. Backes FJ, Cohn DE. Lynch syndrome. Clin Obstet Gynecol 2011 ; 54 : 199-214. 12. Launonen V. Mutations in the human LKB1/STK11 gene. Hum Mutat 2005 ; 26 : 291-7. 13. van Lier MG, Wagner A, Mathus-Vliegen EM, Kuipers EJ, Steyerberg EW, van Leerdam ME. High cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and surveillance recommendations. Am J Gastroenterol 2010 ; 105 : 1258-64 (author reply 65). Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 14. Eisinger F, Bressac B, Castaigne D, et al. Identification and management of hereditary predisposition to cancer of the breast and the ovary (update 2004). Bull Cancer 2004 ; 91 : 219-37. 15. Eisinger F, Bressac B, Castaigne D, et al. Identification and management of hereditary breast-ovarian cancers (2004 update). Pathol Biol (Paris) 2006 ; 54 : 230-50. 16. Eisinger F. Genetic testing for familial cancer. The French National Report (year 2003). Community Genet 2008 ; 11 : 63-7. 17. INCa. Principales recommandationsde prise en charge des patients porteurs d’une mutation d’un gène MMR dans le syndrome de Lynch. www.e-cancer.fr 2009. 18. INCa. Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2. www.ecancer.fr 2009. 19. Fields MM, Chevlen E. Ovarian cancer screening: a look at the evidence. Clin J Oncol Nurs 2006 ; 10 : 77-81. 20. Narod SA. Hormonal prevention of hereditary breast cancer. Ann N Y Acad Sci 2001 ; 952 : 36-43. 21. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian C. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls. Lancet 2008 ; 371 (9609) : 30314. 22. Cibula D, Zikan M, Dusek L, Majek O. Oral contraceptives and risk of ovarian and breast cancers in BRCA mutation carriers: a metaanalysis. Expert Rev Anticancer Ther 2011 ; 11 : 1197-207. 23. Capri Workshop ESHRE G. Noncontraceptive health benefits of combined oral contraception. Hum Reprod Update 2005 ; 11 : 51325. 24. Schindler AE. Non-contraceptive benefits of hormonal contraceptives. Minerva Ginecol 2010 ; 62 : 319-29. 25. ANAES. Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme. www.has-sante.fr, 2004. 26. IARC Working Group. Evaluation of carcinogenic risks to humans: hormonal contraceptives, progestogens only http://wwwinchemorg/documents/iarc/vol72/vol72-2.html 1999. 27. Silva Idos S, Wark PA, McCormack VA, et al. Ovulationstimulation drugs and cancer risks: a long-term follow-up of a British cohort. Br J Cancer 2009 ; 100 : 1824-31. 10 30. Kotsopoulos J, Librach CL, Lubinski J, et al. Infertility, treatment of infertility, and the risk of breast cancer among women with BRCA1 and BRCA2 mutations: a case-control study. Cancer Causes Control 2008 ; 19 : 1111-9. 31. Fishman A. The effects of parity, breastfeeding, and infertility treatment on the risk of hereditary breast and ovarian cancer: a review. Int J Gynecol Cancer 2010 ; 20(11 Suppl. 2) : S31-3. 32. Jensen A, Sharif H, Kjaer SK. Use of fertility drugs and risk of uterine cancer: results from a large danish population-based cohort study. American Journal of Epidemiology 2009 ; 170 : 1408-14. 33. Brinton L. Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk. Reprod Biomed Online 2007 ; 15 : 38-44. 34. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002 ; 155 : 217-24. 35. Parazzini F, Negri E, La Vecchia C, et al. Treatment for fertility and risk of ovarian tumors of borderline malignancy. Gynecol Oncol 1998 ; 68 : 226-8. 36. Shushan A, Paltiel O, Iscovich J, Elchalal U, Peretz T, Schenker JG. Human menopausal gonadotropin and the risk of epithelial ovarian cancer. Fertil Steril 1996 ; 65 : 13-8. 37. Rossing MA, Daling JR. Complexity of surveillance for cancer risk associated with in-vitro fertilisation. Lancet 1999 ; 354 : 1573-4. 38. Afssaps. Les médicaments inducteurs de l’ovulation–les gonadotrophines. 2004 ; Available from : www.afssaps.fr. 39. INCa. Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique : cancer de l’ovaire. www.e-cancer.fr 2009. 40. Rabban JT, Krasik E, Chen LM, Powell CB, Crawford B, Zaloudek CJ. Multistep level sections to detect occult fallopian tube carcinoma in risk-reducing salpingo-oophorectomies from women with BRCA mutations: implications for defining an optimal specimen dissection protocol. Am J Surg Pathol 2009 ; 33 : 1878-85. 41. Mavaddat N, Barrowdale D, Andrulis IL, et al. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the consortium of investigators of modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012 ; 21 : 134-47. 42. Hyman DM, Zhou Q, Iasonos A, et al. Improved survival for BRCA2-associated serous ovarian cancer compared with both BRCAnegative and BRCA1-associated serous ovarian cancer. Cancer 2011. 43. Dietl J, Wischhusen J, Hausler SF. The post-reproductive Fallopian tube: better removed? Hum Reprod 2011 ; 26 : 2918-24. 44. Chapman JS, Powell CB, McLennan J, et al. Surveillance of survivors: follow-up after risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA 1/2 mutation carriers. Gynecol Oncol 2011 ; 122 : 339-43. 45. Finch A, Metcalfe KA, Chiang J, et al. The impact of prophylactic salpingo-oophorectomy on quality of life and psychological distress in women with a BRCA mutation. Psychooncology 2011. 28. Jensen A, Sharif H, Olsen JH, Kjaer SK. Risk of breast cancer and gynecologic cancers in a large population of nearly 50,000 infertile Danish women. Am J Epidemiol 2008 ; 168 : 49-57. 46. Finch A, Metcalfe KA, Chiang JK, et al. The impact of prophylactic salpingo-oophorectomy on menopausal symptoms and sexual function in women who carry a BRCA mutation. Gynecol Oncol 2011 ; 121 : 163-8. 29. Pappo I, Lerner-Geva L, Halevy A, et al. The possible association between IVF and breast cancer incidence. Ann Surg Oncol 2008 ; 15 : 1048-55. 47. Finch A, Narod SA. Quality of life and health status after prophylactic salpingo-oophorectomy in women who carry a BRCA mutation: a review. Maturitas 2011 ; 70 : 261-5. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, supplément 1, septembre 2012 48. Henry NL, Stearns V, Flockhart DA, Hayes DF, Riba M. Drug interactions and pharmacogenomics in the treatment of breast cancer and depression. Am J Psychiaty 2008 ; 165 : 1251-5. 49. Nelson HD, Vesco KK, Haney E, et al. Non-hormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2006 ; 295 : 2057-71. 50. Shuster LT, Gostout BS, Grossardt BR, Rocca WA. Prophylactic oophorectomy in premenopausal women and long-term health. Menopause Int 2008 ; 14 : 111-6. 53. Rocca WA, Grossardt BR, de Andrade M, Malkasian GD, Melton 3rd. LJ. Survival patterns after oophorectomy in premenopausal women: a population-based cohort study. Lancet Oncol 2006 ; 7 : 821-8. 54. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al. Association of riskreducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010 ; 304 : 967-75. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017. 51. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, et al. Increased cardiovascular mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009 ; 16 : 15-23. 52. Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, et al. Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology 2007 ; 69 : 1074-83. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, supplément 1, septembre 2012 11
