Génétique des cancers de l`ovaire et prise en charge des personnes

Mini-revue
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (suppl´ ement 1) : 3-11
Génétique des cancers de l’ovaire
et prise en charge des personnes
à haut risque
Genetic of ovarian cancer, and follow up and care of high risk patients
Nathalie Chabbert-Buffet1,3
Anne Fajac1
Chrystelle Colas2,3
Christine Boucher1,2
Roman Rouzier1
Marcos Ballester1
Serge Uzan1
Florent Soubrier1,2,3
Emile Darai1
1AP–HP,
université Pierre-et-Marie-Curie,
hôpital Tenon,
service de gynécologie,
centre de suivi des femmes à haut risque
de cancer du sein et de l’ovaire,
4, rue de la Chine,
75020 Paris,
France
2AP–HP,
GH Pitié-Salpêtrière,
université Pierre-et-Marie-Curie,
département de génétique,
Paris,
France
3AP–HP,
université Pierre-et-Marie-Curie,
hôpital St-Antoine,
réseau GPCOSAT de prise en charge du
haut risque de cancer digestif et
gynécologique,
Paris,
France
<[email protected]>
Résumé. Les cancers génétiques de l’ovaire représentent5à10%descancers de l’ovaire. Leur
risque absolu cumulé de survenue chez un sujet muté est considérablement majoré et précoce.
Les syndromes comportant un haut risque de cancer de l’ovaire sont les mutations des gènes
BRCA1 et BRCA2, les syndromes de Lynch et de Peutz-Jeghers. Les types histologiques, le
pronostic et les modalités de prise en charge du cancer avéré sont actuellement superposables
à celles du cancer sporadique. Le principal élément est la chirurgie prophylactique, obéissant
à des règles spécifiques de prise en charge pré-, per- et postopératoire. La prise en charge
globale des différents risques carcinologiques chez les sujets mutés a lieu dans le cadre de
réseaux de soin pluridisciplinaires.
Mots clés : mutation constitutive délétère, cancer, ovaire, annexectomie prophylactique
Abstract. Genetic cancers of the ovary represent 5-10% of all ovarian cancers. Their cumula-
tive absolute risk of occurrence is greatly increased and early in case of mutation. High-risk
syndromes of ovarian cancer are BRCA1 and BRCA2 mutations, Lynch and Peutz-Jeghers syn-
dromes. Pathological types, prognosis and cancer treatment modalities are currently identical
to those of sporadic cancer. The main element is prophylactic surgery, with specific rules
before, during and after surgery. Global management of the different oncological risks in
mutated patients takes place within multidisciplinary care networks.
Key words: constitutive deleterious mutation, cancer, ovary, prophylactic adnexectomy
Les cancers de l’ovaire peuvent pré-
senter des anomalies génétiques
somatiques (mutation ou hypermé-
thylation du promoteur) qui ont une
influence sur leur sensibilité au traite-
ment et sont différentes en fonction du
type de tumeur [1].
Les cancers de l’ovaire peuvent
survenir chez des femmes présentant
une mutation constitutive délétère
(MCD) d’un gène de prédisposition.
On estime que cette situation repré-
sente5à10%descancers de l’ovaire.
Les syndromes concernés sont essen-
tiellement les mutations des gènes
BRCA1 et BRCA2 et les syndromes de
Lynch et de Peutz-Jeghers [2, 3].
C’est dans ce second cadre que ce
texte se situe.
Génétique des cancers
de l’ovaire : gènes,
amplitude du risque
et syndromes
Deux grands types de gènes
sont impliqués dans la prédisposition
héréditaire au cancer (tableau 1) :
les gènes suppresseurs de tumeur
et les oncogènes. Les mutations de
ces gènes sont responsables soit de
la suppression d’un effet protecteur,
soit de la promotion de l’effet onco-
gène, respectivement. Parmi les gènes
suppresseurs de tumeur on distingue
les gènes dits «gate keepers »
et les gènes dits «care takers »
[4]. Il n’y a pas de mutations de
gènes «gate keepers »décrites
doi:10.1684/mte.2012.0406
médecine thérapeutique
Médecine
de la Reproduction
Gynécologie
Endocrinologie
3
Pour citer cet article : Chabbert-Buffet N, Fajac A, Colas C, Boucher C, Rouzier R, Ballester M, Uzan S, Soubrier F, Darai E. Génétique des cancers de
l’ovaire et prise en charge des personnes à haut risque. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2012 ; 14 (suppl´ ement 1) : 3-11
doi:10.1684/mte.2012.0406
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Mini-revue
actuellement augmentant le risque de cancer de l’ovaire.
Les gènes «care takers »codent pour des protéines
dont la fonction est de stabiliser le génome et ainsi évi-
ter les remaniements de la séquence nucléotidique ou
les réarrangements impropres des chromosomes. Parmi
ces gènes «care takers », les mutations des gènes
BRCA1 et BRCA2,RAD 51 C et D,MMR (MLH1,
MSH2,MSH6,PMS2) responsables du syndrome de
Lynch augmentent le risque de cancer de l’ovaire
(tableau 1).
Le syndrome de Peutz-Jeghers est lié à la mutation d’un
gène qui n’entre pas dans cette classification (la sérine
thréonine kinase 11 [STK 11]).
Mutation constitutive délétère
des gènes BRCA1 ou BRCA2
Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été clonés respective-
ment en 1994 et 1995. Le gène BRCA1 est codé par le
Tableau 1. Les syndromes de prédisposition génétique au cancer.
Gène Types de cancer
Gènes suppresseurs «gate keeper »
APC Côlon, thyroïde, estomac, intestin
TP53 Sarcome, sein, SNC, surrénale (syndrome de Li-Fraumeni)
Rein, foie, surrénale
WT1
PTEN Sein, endomètre, thyroïde, hamartome (syndrome de Cowden)
Mélanome
P16,CDK4 Rétinoblastome, sarcome
RB1 Estomac, sein
CDH1 Parathyroïde, pancréas, grêle (NEM type1)
MEN1
Gènes suppresseurs «care taker »(de stabilité)
BRCA1,BRCA2
RAD51C Sein, ovaire
Gènes MMR Sein, ovaire
(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2) Côlon, endomètre, ovaire (syndrome HNPCC*, de Lynch)
ATM Leucémies, lymphomes, SNC (ataxie télangiectasie)
XPA,XPC,ERCC2-5 Peau (xeroderma pigmentosum)
Oncogènes
RET Thyroïde, parathyroïde, surrénale (NEM type 2)
KIT Tumeurs stromales gastro-intestinales
Gène STK11 Côlon, sein, ovaire, col, endomètre, pancréas (Sd de Peutz-Jeghers)
HNPCC : hereditary non-polyposis colorectal carcinome ou cancer colorectal héréditaire sans polypose
chromosome 17 (17q21) et comporte 22 exons. Il code
pour une protéine nucléaire dont les fonctions connues
sont la réparation des lésions de l’ADN, l’ubiquitination
(une modification post-traductionnelle des protéines, res-
ponsable notamment de leur routage vers le protéasome
qui les dégrade), le remodelage de la chromatine et le
contrôle du cycle cellulaire [5]. Le gène BRCA2 est codé
par le chromosome 13 (13q 12-13) et comporte 26 exons.
Il code pour une protéine nucléaire ayant pour fonction la
réparation des lésions de l’ADN [5].
La fréquence et l’âge de survenue des cancers ovariens
chez les femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou
BRCA2 sont actuellement basés sur les données de la
méta-analyse d’Antoniou et al. [6]. Ils sont caractérisés
par la survenue précoce (à partir de 40 ans pour BRCA1 et
45-50 ans pour BRCA2) et un risque cumulé extrêmement
élevé (39 % [18-54 %] pour BRCA1, et 11 % [2-19 %] pour
BRCA2) par rapport à la population générale (environ 1 %).
Enfin l’âge de survenue des cancers semble diminuer au fil
4mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, suppl´
ement 1, septembre 2012
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des générations [7]. Ces caractéristiques dictent les prin-
cipes de la prise en charge des patientes. De plus, le risque
de cancer tubaire (RR 50 pour BRCA1) est également accru
[8] ainsi que le risque de carcinome péritonéal primitif
[8, 9].
D’autres cancers peuvent être associés [6] : il s’agit
principalement du cancer du sein qui est le plus fréquent
et a donné son nom aux gènes. Le risque cumulé de cancer
du sein est de 65 % (44-78 %) pour les femmes porteuses
de mutation de BRCA1 et 45 % (31-55 %) pour les femmes
porteuses de mutations de BRCA2. Le risque de cancer
du sein concerne également les hommes (risque cumulé
environ 6 %).
Les hommes de ces familles sont également à risque
accru de cancer de la prostate en cas de mutation de
BRCA2 (RR à 4,6).
Des cancers du pancréas (RR à 2,3 pour BRCA1 et
5,5 pour BRCA2) et de la vésicule biliaire (RR à 5 pour
BRCA2) sont également plus fréquemment observés.
Syndrome de Lynch ou syndrome hereditary
non polyposis colon cancer (HNPCC)
Le syndrome de Lynch est en relation avec des muta-
tions des gènes mismatch repair (MMR) (gènes MSH 2,
codé par le chromosome 2p22-21, MSH 6, codé par le
chromosome 2p16 et MLH 1, codé par le chromosome
3p21.3, dans la grande majorité des cas) qui sont respon-
sables des réparations de l’ADN [10].
Les critères de définition du syndrome de Lynch ont
évolué au fil du temps (critères d’Amsterdam 1 en 1991,
de Bethesda en 1997, d’Amsterdam II en 1999 et enfin
Bethesda révisés en 2004 [11]). Le syndrome de Lynch
confère un surrisque de cancer du côlon et du rectum
(40 à 70 %), de l’endomètre (40 %), de l’intestin grêle, de
la vessie et des voies urinaires (cancers du spectre étroit) et
un surrisque de cancer de l’ovaire (RR global à 8 [2-29]),
des voies biliaires, de l’estomac (cancers du spectre large).
Le risque cumulé de cancer de l’ovaire à 80 ans dépend
en réalité du gène muté, il semble particulièrement élevé
pour les gènes MSH2 (RR à 38 [3-81]) et MLH1 (RRà20
[1-66]) et proche du niveau de la population générale pour
le gène MSH6 (RR à 1 [0-3]).
Syndrome de Peutz-Jeghers
Il est lié à la mutation du gène STK 11 codé par le chro-
mosome 19, pour 50 % des familles [2, 12]. La prévalence
de cette pathologie est estimée à 1/10 000.
Ce syndrome comporte une polypose hamartoma-
teuse digestive familiale, révélée dans l’enfance ou à
l’adolescence sur les invaginations intestinales aiguës
(polypes du grêle) [13]. Le risque cumulé de cancer du
côlon est de 60 %. Le risque de cancer du sein féminin
est de 32 à 54 %. Le risque de cancer de l’ovaire est de
20 % environ, à type de cystadénocarcinomes surtout, l’on
observe également des tumeurs bénignes et des tumeurs
des cordons annelés. Le risque de cancer du col ou de
l’endomètre est de 10 %. Enfin le risque de cancer du pan-
créas tardif mais très élevé (RR estimé à 32) est en cours
d’évaluation.
Modalités
de dépistage des mutations
Les modalités de dépistage de ces mutations reposent
sur l’analyse de l’histoire familiale et personnelle de la
patiente. L’analyse de l’arbre généalogique doit prendre
en compte également le caractère informatif de la famille,
c’est-à-dire de sa taille et sa composition.
Pour les mutations de BRCA1 ou BRCA2, le score
Inserm (tableau 2, [14, 15]) permet de préciser les indi-
cations de consultation oncogénétique en fonction des
apparentés atteints. Par ailleurs, une femme sans anté-
cédents familiaux présentant un cancer du sein avant
36 ans ou un cancer du sein bilatéral (synchrone ou non)
ou l’association (en général asynchrone) d’un cancer du
sein et de l’ovaire doit bénéficier d’un dépistage.
Les tumeurs borderline et les carcinomes mucineux de
l’ovaire ne sont pas à prendre en compte dans le calcul du
score de risque. Les carcinomes canalaires in situ du sein
sont en revanche à prendre en compte.
Pour les syndromes de Lynch [11], les critères
généalogiques pour adresser un patient en consultation
oncogénétique sont résumés dans le tableau 3. Par ailleurs,
en cas de cancer une analyse tumorale (colique ou endo-
métriale en général) est menée en premier à la recherche
d’instabilité de microsatellites et d’anomalies d’expression
des gènes MLH1,MSH2 et MSH6 en immunohistochi-
Tableau 2. Critères de consultation oncogénétique
à la recherche d’une mutation BRCA1 ou 2.
Survenue dans la même branche
3 apparentés au premier degré (ou 2edegré par un homme)
Cancer du sein ou de l’ovaire
2 apparentés au premier degré (ou 2edegré par un homme)
2 cancers du sein dont un <40 ans
2 cancers du sein <50 ans
Cancer du sein et cancer de l’ovaire
Cancer de l’ovaire
Ou 1 seul cas mais :
-cancer du sein <36 ans
-cancer du sein chez un homme
-cancer du sein et cancer de l’ovaire
-cancer du sein bilatéral
-cancer du sein et cancer du pancréas
-cancer du sein de type médullaire
-cancer de l’ovaire <60 ans
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Mini-revue
Tableau 3. Critères de consultation d’oncogénétique à la
recherche de mutation des gènes MMR (spectre étroit : côlon,
rectum, endomètre, intestin grêle, vessie et voies urinaires ;
spectre large : ovaire, voies biliaires, estomac).
3 cas
3 cancers colorectaux, un apparenté au 1er degré avec les
2 autres, sur 2 générations, dont un <50 ans
3 cancers spectre étroit, un apparenté au 1er degré avec les
2 autres, sur 2 générations, dont un <50 ans
3 cancers spectre chez apparentés au 1er ou 2edegré
2 cas
2 cancers spectre chez apparentés au 1er degré, dont un
<50 ans
1 seul cas mais :
-cancer colorectal <50 ans
-cancer colorectal avec histologie évocatrice <60 ans
-2 cancers du spectre (synchrones ou métachrones)
mie, qui sont évocatrices de cette pathologie génétique. La
seconde étape conduite sur l’ADN lymphocytaire consiste
en la recherche de mutations des gènes MMR.
Les patients déjà atteints de la famille de préférence ou,
en cas d’impossibilité, les personnes à risque non atteintes
doivent être adressées en consultation d’oncogénétique.
Dans le cadre du premier plan cancer, l’Institut national
du cancer a promu le développement de ces consulta-
tions spécifiques qui maillent le territoire national. Les
coordonnées sont disponibles sur le site de l’INCa (www.e-
cancer.fr), qui coordonne et soutient financièrement cette
activité depuis 2002 dans le cadre du plan cancer [16].
La consultation comporte un temps d’information, la
signature d’un consentement éclairé, un entretien avec un
psychologue. Dans le cadre d’un dépistage chez un sujet
sain (dépistage présymptomatique), un délai de réflexion
est également proposé avant la réalisation du prélèvement.
Ce dispositif a pour objectif de permettre à la personne tes-
tée d’anticiper l’impact de l’annonce d’un résultat positif,
mais aussi négatif.
Le prélèvement de sang périphérique permettra
l’analyse de l’ADN lymphocytaire. La recherche de muta-
tions ponctuelles comporte une étape de screening basée
sur la technique de denaturing high performance liquid
chromatography (DHPLC), qui permet de dépister en cas
de mutation des anomalies d’appariement des fragments
de gènes amplifiés. Cette étape peut être complétée par
un séquenc¸age direct permettant d’identifier la mutation
chez un cas index. La recherche de grands réarrange-
ments utilise les techniques de quantitative multiplex
PCR of short fluorescent fragments (QMPSF) ou multiplex
ligation-dependent probe amplification (MLPA) et elle est
systématiquement associée en cas de normalité de la pre-
mière étape.
Stratégie de surveillance
et de prise en charge
La surveillance et la prise en charge des personnes à
haut risque génétique de cancer nécessitent la réalisation
d’examens parfois lourds et complexes, annuellement, et
ce de manière prolongée toute la vie. Pendant une partie
de cette surveillance au moins, ces personnes ne sont pas
malades, ont une activité professionnelle et souhaitent que
cette surveillance ait un impact aussi faible que possible
sur leur vie.
Cette prise en charge est donc en cours de structura-
tion au niveau national. Des centres pluridisciplinaires de
prise en charge du haut risque de cancer lié aux muta-
tions de BRCA1 ou BRCA2 (six centres pilotes en France)
ou au syndrome de Lynch et apparentés (un centre pilote
en France) ont été mis en place avec le soutien de l’INCa
dans le cadre d’un appel à projet en 2009. La prochaine
étape consistera à partir de 2012 en la généralisation de
cette prise en charge en France. Le suivi de l’activité de
ces centres pilotes a mis en évidence un certain nombre
de points critiques : mise en place de logiciels permet-
tant le rappel systématique des personnes si besoin, utilité
d’un guichet unique d’organisation des consultations et
examens, nécessité de définir des modalités de collabora-
tion avec les professionnels de ville notamment sur le plan
financier. En effet, l’analyse génétique initiale est prise en
charge à 100 % par des fonds spécifiques du plan can-
cer. En revanche, tant que les personnes sont indemnes de
cancer, leur prise en charge est couverte comme tout soin
à 65 %, ce qui peut laisser une somme non négligeable à
la charge de ces personnes.
Les modalités de prise en charge globale des personnes
porteuses de mutations de BRCA1 ou BRCA2 et des gènes
MMR ont été définies par l’INCa [17, 18] et sont rappelées
dans les tableaux 4 et 5. Seuls seront détaillés ici les points
spécifiques au risque ovarien.
La principale caractéristique du risque de cancer de
l’ovaire dans ce contexte est la faiblesse des outils de
dépistage [19]. La seule prise en charge efficace repose
donc sur la chirurgie prophylactique.
Cette solution est fortement recommandée par
l’équipe médicale à la personne à risque dûment infor-
mée. Les points motivant cette attitude sont le haut risque
de survenue de ce cancer, évoqué plus haut, le pronostic
de cette maladie au stade où nous savons la dépister, et
donc surtout les très faibles moyens de dépistage précoce
dont nous disposons actuellement (par opposition par
exemple au cancer du sein). Dans le cas des mutations des
gènes BRCA1 et BRCA2, l’annexectomie prophylactique
réalisée avant la ménopause apporte le bénéfice complé-
mentaire de réduire de 50 % le risque de cancer du
sein [20].
6mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 14, suppl´
ement 1, septembre 2012
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Tableau 4. Suivi des patientes
porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2.
Examen Fréquence
Examen clinique mammaire Tous les six mois
IRM en seconde semaine de
cycle suivie de mammographie
et échographie mammaire si
nécessaire
Une fois par an dans un délai
maximal de 2 mois au même
endroit chaque année, à partir
de 30 ans ou 5 ans avant le
cancer le plus précoce dans la
famille.
Examen clinique
gynécologique
Tous les ans
Échographie pelvienne Tous les ans avant chirurgie
prophylactique
Recommandation d’annexectomie prophylactique à partir de 40 ans
si mutation de BRCA1 et 45 ans si BRCA2.
Proposition de mastectomie prophylactique à partir de 30 ans en
fonction de l’histoire familiale et du projet parental.
Contraception hormonale chez les femmes jeunes.
Tableau 5. Suivi des patientes
porteuses d’un syndrome de Lynch.
Examen Fréquence
Coloscopie avec
chromo-endoscopie
pancolique à l’indigo carmin
Tous les deux ans
Gastroscopie avec biopsies
systématiques pour H. pylori
Une fois puis selon résultats
initiaux
Examen clinique
gynécologique
Tous les ans
Échographie pelvienne Tous les ans avant chirurgie
prophylactique
Biopsie endométriale Tous les ans avant chirurgie
prophylactique
NFS Tous les ans
Discuter d’une chirurgie prophylactique (hystérectomie totale non
conservatrice) à partir de 35 ans.
Surveillance avant chirurgie,
impact de la contraception, de l’AMP
La surveillance ovarienne avant chirurgie prophylac-
tique repose selon les recommandations nationales sur
l’échographie pelvienne. Celle-ci doit être réalisée, par
voie sus-pubienne et vaginale et idéalement en début de
cycle, une fois par an quel que soit le syndrome géné-
tique considéré. La valeur de cet examen reste très limitée.
Réalisée seule sa sensibilité est de 81 %, sa spécificité
de 98 % et sa valeur prédictive positive (VPP) de 9,4 %
[19]. Ces chiffres correspondent à la détection d’anomalies
morphologiques dont la nature peut être maligne ou
non.
Certaines équipes associent le dosage du Ca 125 dont
la VPP en cas de dosage seul est de 2,3 %.
L’échographie et le dosage du Ca 125 permettent
d’atteindre (chez des femmes ménopausées) une VPP de
21 %, une spécificité de 99,9 %, alors que la sensibilité
reste médiocre à 78,6 %.
D’autres marqueurs sont à l’étude, comme l’acide liso-
phosphatidique qui a une sensibilité de 100 % dans les
stades avancés et 90 % dans les stades I, ou encore le
M-CSF, la mésotheline, ou l’OVX1.
Toute anomalie pelvienne inexpliquée à type de sai-
gnement, de douleur, ou de modification du volume
abdominal doit amener les patientes à consulter.
L’impact des traitements utilisés pendant la période
d’activité génitale est une question fréquemment soulevée
par les patientes ou les personnes à risque.
Les données disponibles montrent que la contracep-
tion estroprogestative réduit d’environ 50 % le risque
de cancer de l’ovaire dans la population générale [21]
et dans la population des femmes porteuses de muta-
tions de BRCA1 ou BRCA2 [22]. Cette donnée n’est pas
disponible pour les femmes porteuses d’un syndrome
de Lynch.
Un effet bénéfice des contraceptifs estroprogestatifs sur
le risque de cancer colique a été suggéré dans la popula-
tion générale [23, 24]. Il n’est pas confirmé à ce jour chez
les personnes porteuses de mutations des gènes MMR.
Pour les femmes présentant une mutation de BRCA1 ou
2ou un syndrome de Peutz-Jeghers, le problème du
risque mammaire peut venir contre-balancer ce béné-
fice. Les données de la littérature n’ont pas retrouvé
de surrisque pour les femmes porteuses de mutations
de BRCA1 ou BRCA2 ayant utilisé des contraceptifs
après 1975 [22]. Cela est lié à l’évolution des contra-
ceptifs au fil du temps et notamment à la réduction
des doses d’éthinyl-estradiol. L’attitude actuelle est de
proposer, en l’absence d’antécédent de cancer du sein
ou d’autre contre-indication, une contraception estropro-
gestative aux femmes jeunes qui le souhaitent sur un
temps limité. Les contraceptions microprogestatives (par
voie orale ou sous forme d’implant) sont des solutions
de seconde intention [25] dans cette population, égale-
ment en raison de la tolérance gynécologique médiocre.
Chez les femmes présentant un surrisque de cancer de
l’endomètre, les métrorragies, observées dans 25 % des
cas, peuvent compliquer le suivi. Le risque de cancer
mammaire lié à l’utilisation des microprogestatifs [26] a
été évalué dans la population générale, sur des effectifs
réduits. La possibilité d’une faible élévation du risque a
été suggérée, toutefois le caractère limité des données
ne conduit pas à les contre-indiquer chez les femmes à
risque. L’impact sur le risque de cancer ovarien n’est pas
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