Immunopathologie

Immuno Rappels
Immunopathologie
Rappels : relire le cours de 3è année !
Il existe 2 formes d'immunité:
l'immunité innée :
Elle comprend la barrière cutanéo-muqueuse, la phagocytose et le signal danger (déclenché par les
cellules phagocytaires et les cellules résidentes).
Le signal danger induit la réponse inflammatoire via la production de cytokines. Ceci provoque un afflux
de cellules : monocytes, polynucléaires (PN), lymphocytes.
L'activation du complément (C) permet l'afflux de cellules compétentes et l'augmentation de la
phagocytose.
Les cellules NK (natural killers), les lymphocytes T (LT) γ/δ et les cellules NKT font aussi partie de
l'immunité innée. Les NKT sont à la frontière de l'immunité innée et de l'immunité adaptative.
L'immunité innée est souvent suffisante, elle est liée à l'immunité adaptative par les cellules dendritiques
qui présentent l'antigène (Ag) aux LT.
l'immunité adaptative:
Elle implique une double sélection des LT et des coopérations entre cellules.
Les LT CD4 se différencient en LT H1 ou H2 selon le signal reçu. Leurs fonctions et les cytokines qu'ils
produisent sont différentes.
Les LT H2 produisent de l'interleukine 4 (IL-4) et coopèrent avec les lymphocytes B (LB) pour permettre la
transformation des LB en plasmocytes puis la production d'anticorps (Ac).
Les LT H1 produisent de l'interféron γ (IFNγ) puis aident les cellules NK, les macrophages et les
lymphocytes pré-cytotoxiques (pré-CTL).
Il existe aussi des LTH-mémoires.
Il existe également des LT régulateurs, si leur activité est insuffisante on a de problèmes d'allergies, de
maladies auto-immunes...

Immuno Hypersensibilité
LES REACTIONS D'HYPERSENSIBILITE (HS)
Quand la réponse immunitaire est trop forte, elle devient pathologique.
Classification de Gell et Coombs :
 type 1 :
HS médiée par les immunoglobulines E ,IgE, = HS immédiate = allergies.
Production anormale d'IgE. Elle se déclenche dans les minutes (2-30min) suivant le contact avec
l'antigène (Ag).
Mécanisme: le pontage des IgE par l'allergène active les mastocytes
Clinique: forme générale : anaphylaxie (choc anaphylactique, spectaculaire et souvent mortel)
formes locales : urticaire, rhinite allergique...
 type 2 :
HS due aux IgG. Elle se déclenche en quelques heures (5 à 8h).
Mécanisme : via des Ac cytotoxiques (mécanisme ADCC ou par le complément) ou par activation/blocage
de récepteurs cellulaires.
Clinique : réactions transfusionnelles, anémies hémolytiques auto-immunes
 type 3 :
HS due aux immuns complexes (IC) = aux complexes antigène-anticorps (Ag-Ac). Apparaît en quelques
heures (entre 2 et 8h).
Mécanisme : mal connu. Les IC forment des dépôts et entraînent une réaction inflammatoire.
Clinique : réaction d'Arthus, maladie sérique
 type 4 :
HS retardée, se déclenche 24 à 72h après contact avec l'Ag.
Mécanisme : par les LTh (cytokines), les LT CD8 (cytolyse)
Clinique : rejets de greffes, tuberculose, dermatite de contact

Immuno Hypersensibilité
Chapitre 1 : Hypersensibilités de type 1 (allergies)
Découvertes par Clemens von Pirquet (pédiatre autrichien) en 1908
Définition de l'époque: allergie = capacité altérée d'un organisme à réagir à une substance étrangère
Exemple : on entre en contact avec un allergène (grain de pollen par exemple). Pour qu'il y ait une
allergie, l'allergène doit entrer dans le corps, par une rupture de la peau ou des muqueuses par exemple.
On distingue deux phases:
 La phase de sensibilisation
L'Ag est alors pris en charge par les cellules dendritiques, internalisé, dégradé et présenté aux LTCD4. Il
doit y avoir en parallèle une réaction inflammatoire pour que les cellules dendritiques soient activées.
Les LT deviennent des LTh2 qui coopèrent avec des LB qui ont aussi pris en charge l'allergène de manière
spécifique (par le BCR). Les LB deviennent alors des plasmocytes qui produisent des IgE. Les IgE se fixent
à la surface des mastocytes (et des PN basophiles).
NB : au 1er contact, il n'y a aucun risque de choc ou d'allergie.
 La phase effectrice
Elle correspond au 2ème contact avec l’allergène qui nécessite un temps de latence avec le 1er contact de
8 à 10 jours.
L’allergène est réintroduit, se fixe à la surface des IgE qui sont elles-mêmes fixées à la surface des
mastocytes et des basophiles. Cela entraîne une agrégation des récepteurs qui déclenchent la réaction
allergique (manifestations locales ou systémiques)
I. Les IgE
- 1921: Prausnitz et Küstner: découvrent que l’allergie est due à quelque chose qui est dans le sang =
réagines.
- 1966: Ishizaka met en évidence les IgE
IgE = isotypes des Ig.
Lorsqu’ils sont circulants leur T1/2 est court (2 à 3 jours) mais ce dernier est beaucoup plus long lorsque
les IgE sont fixées à la surface des cellules (mastocytes et basophiles)
Le taux IgE dans le sérum est faible: 0,1 à 0,4 µg/mL.
Dans les cas d’allergie, ce taux n’excède jamais 1 µg/mL.
Sujets atopiques : > 1µg/mL
Les IgE se fixent aux récepteurs cellulaires par leur fragment Fc (fixation forte et durable sur le récepteur
RFcI)
II. RFc
Récepteur du FC à 7 segments transmembranaires, de haute affinité, présent sous sa forme normale sur
les mastocytes, les basophiles et les cellules dendritiques.
Il est composé de 4 chaînes: 1 chaîne α, 1 chaîne β, 2 chaînes γ
Chaîne α :
C’est la chaîne la plus importante: fixation de l'IgE sur la chaîne α.

Immuno Hypersensibilité
Elle est monovalente et composée d’une partie extracellulaire avec 2 domaines Ig-like, d’un domaine
transmembranaire et d’un domaine intracytoplasmique.
Les IgE se fixent par leurs domaines CH3 sur la chaîne α du récepteur
Chaîne β :
Ses deux extrémités sont cytosoliques.
Rôle dans la stabilisation de l’ensemble du récepteur
Chaîne γ :
C’est un homodimère lié par un pont disulfure.
Rôle des chaînes γ et β dans la transmission du signal par les motifs ITAM (motifs d’activation des
tyrosines) qui va permettre d’interagir avec des kinases et de transmettre le signal.
III. RFcε II
= récepteur CD23 = protéine de type II (partie N terminale cytosolique)
Il est présent de façon constitutive sur les LB, monocytes, macrophages, éosinophiles, plaquettes,
cellules de Langerhans.
Le récepteur présente :
- un domaine très extracellulaire = domaine leptine où se fixe l’IgE.
- un domaine leucine-zipper qui permet de former des dimères ou trimères
- un site de clivage
Les différentes fonctions :
- permet l’internalisation des complexes IgE-Ag (allergène) qui permettra à ces cellules de présenter
l’Ag aux LT.
- Il peut être coupé en fragments (par le site de clivage) capables de fixer les IgE et induit donc une
régulation négative des IgE.
En résumé (à retenir !)
RFcε I → interaction avec IgE puis allergène
→ entraîne un phénomène d’allergie
RFcε II → internalisation du complexe IgE-allergène
→ entretien de la réaction allergique par présentation aux LT
IV. Le mastocyte :
D’origine myéloïde, il se développe à partir des progéniteurs sous l’influence de l’IL-4 et du Stem Cell
Factor.
Ce sont des cellules proches des monocytes et macrophages, bourrées de granulations. Ils sont non
circulants et possèdent une durée de vie longue (quelques jours à quelques mois)
Ils sont présents dans le tissu conjonctif sous muqueux et le long des vaisseaux sanguins et
lymphatiques ce qui explique les manifestations de l’allergie.
Fonctions physiologiques :
coagulation
contraction des muscles lisses et péristaltisme intestinal
sécrétion du mucus
réparation tissulaire
régulation de la réponse immunitaire innée et spécifique.

Immuno Hypersensibilité
Tolérence
En conditions pathologiques :
→ Rôle dans l’allergie
Pour assurer ses fonctions physiologiques et pathologiques, le mastocyte libère des médiateurs (4
groupes) :
Histamine
prostanoïdes (PG, leucotriènes)
protéases
cytokines
Activation des mastocytes :
Variations de pH, l’osmolarité, les neuropeptides, les facteurs de croissance, la stimulation des R (TLRs)
Dans les conditions pathologiques (allergie) : l'activation des RFcε I déclenche la libération des
médiateurs.
Sur les mastocytes et les basophiles, il existe également des récepteurs au Fc des IgG: les RFCγ (de type I,
II et III).
En particulier, les RFCγIIA et C portent des motifs ITAM, tandis que les RFCγIIB1 et B2 portent des motifs
ITIM et participent à la désensibilisation.
TGF- et Il-10 sont également des inhibiteurs des mastocytes
V. L’activation des mastocytes dans la réaction allergique :
Pour que les mastocytes déclenchent la réaction allergique, il y a nécessité d’agrégation des récepteurs
RFcε I par l’allergène (l’allergène doit au moins être divalent pour effectuer un pontage). La cytokine IL-
4, produite par les LTh2 et les LB est également nécessaire aux mastocytes
Le pontage des récepteurs déclenche la phase d’hypersensibilité immédiate avec 3 types d’effets
biologiques:
- libération par exocytose de médiateurs préformés dans les granules (notamment l’histamine)
- synthèse de médiateurs néoformés (médiateurs lipidiques formés à partir de précurseurs
membranaires: ac.ara).
- synthèse de cytokines par le mastocyte.
Ces différents effets impliquent différentes voies de signalisations complexes.
V.1 Les voies de signalisation :
Agrégation des récepteurs  activation de la tyrosine-kinase lyn qui est associée constitutivement à la
chaîne β  phosphorylation des motifs ITAM des chaînes γ et de la chaîne β.
La phosphorylation des chaînes γ recrute la kinase Syk qui phosphoryle de nombreuses protéines :
 Protéine adaptatrice LAT : recrute PLCγ qui transforme le PIP2 en IP3 et DAG.
L’IP3 entraîne la libération de calcium depuis le RE et l'entrée de calcium extracellulaire 
dégranulation.
DAG active une PKC  dégranulation et la libération d'histamine.
La PLCγ est aussi activée par Fyn qui phosphoryle Gab2, qui fixe la PI3K et le complexe Gab2-PI3K est recruté à la membrane.
Il y a alors production de PIP3 qui permet l'attraction vers la membrane de PLCγ et de Btk (Bruton tyrosine kinase)
Le blocage de Fyn diminue de 70% la dégranulation !