Imagerie cérébrale mol

SNP – Imagerie cérébrale moléculaire
21/10/2015
RUGGIERO Simon L3
SNP
E. GUEDJ
CR : NIARE Sanaba
6 pages
Explorations métaboliques du SNC : Imagerie cérébrale moléculaire
Plan
A. L'imagerie moléculaire
B. Les deux principales techniques
C. Les grandes explorations cérébrales
D. Imagerie de métabolisme (TEP) ou de perfusion (TEMP) ?
I.
Quelques détails sur l'imagerie TEP-18FDG
II.
Quelques détails sur l'imagerie TEMP de perfusion
E. Le DaTSCAN utilisé dans la maladie de Parkinson
F. Les dépôts de plaques amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer
G. Autres cibles moléculaires
Ce cours vise à traiter l'imagerie moléculaire, restreinte aux applications cérébrales, avec quelques
applications.
A. L'imagerie moléculaire
L'imagerie moléculaire est une imagerie fonctionnelle et quantitative.
L'objectif est d'obtenir une image quantifiée d'un processus moléculaire ciblé par un traceur spécifique, auquel
on ajoute un atome radioactif qui émet un signal physique. Ce signal est ensuite capté par des caméras
d'imagerie, ce qui fournit une biodisposition quantifiée du radiotraceur.
Par exemple, on s'intéresse à la consommation métabolique du glucose dans le cerveau. Le traceur est un sucre
modifié par rajout d'un émetteur radioactif (voir partie D. de ce cours).
Cette définition de l'imagerie moléculaire est restreinte aux techniques radioactives, on parle d'imagerie
moléculaire isotopique. Aujourd'hui c'est l'imagerie qui a la meilleure sensibilité, la meilleure résolution
spatiale (détection subpicomolaire 10-12). On va injecter l'élément radioactif à faible dose sans modifier
l'environnement à observer. Ainsi, le radiotraceur ne présente pas de toxicité. L'IRM est 10 millions de fois
moins sensible que cette imagerie.
CR : De plus l'injection à dose traceuse est tellement faible (1 microg) qu'il n'y a pas de conséquence sur le
milieu à étudier.
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B. Les deux principales techniques
Il existe deux techniques :
• la Gamma caméra : 2 têtes de détection qui tournent autour du patient. On utilise souvent l'acronyme
TEMP (tomographie d'émission monophotonique, ne pas retenir) pour le mode tomographique de cette
acquisition (tomographique = en coupe)
• l'imagerie TEP (tomographie d'émission de positon, à retenir), en 3D, avec un anneau de détecteurs tout
autour de l'environnement à observer.
Il existe beaucoup de différences entre ces modalités d'imagerie en terme d'instrumentations.
Ce qui les différencie foncièrement est l'isotope radioactif utilisé et détecté.
Si l'on marque le traceur spécifique avec un émetteur radioactif gamma, on utilise une gamma-caméra.
Si on utilise un émetteur à positon (électron positif, particule β+), on utilise la TEP.
Les atomes de carbone, hydrogène, fluor, azote, zinc... sont présents dans la matière organique, et
émettent potentiellement des rayonnements β+, auxquels la TEP est sensible.
En revanche, les émetteurs gamma potentiels (Technétium, Thallium) ne sont pas présents naturellement
dans l'organisme, il est donc plus difficile de rendre radioactive (isotopique) une molécule organique (ou
molécule froide) dans ce cas.
Ainsi, on utilise plutôt la TEP, qui présente un panel d'atomes plus larges. Cependant, cette technique est plus
lourde à mettre en œuvre et nécessitent une « logistique industrielle » :
• Premièrement, la décroissance de la radioactivité, qui dépend de la demi-vie du traceur, nécessite une
logisitique rapide et efficace pour ne pas rater l'information ; et en général les émetteurs TEP ont
une demi-vie plus courte (CR : la demi-vie du fluor 18 est de 2h, alors que celle du Technétium est de
6h)
• Deuxièmement, les émetteurs β+ doivent être produits par un cyclotron (accélérateur de particules qui
permet de produire des isotopes radioactifs), ce qui inclue une proximité entre le site de production et le
centre d'imagerie. (CR : Pour les émetteurs gamma, il est possible de faire une production à l'intérieur
du centre d'imagerie).
C. Les grandes explorations cérébrales
Si on restreint ce propos aux explorations cérébrales, voici les quelques cibles d'imagerie moléculaire
cérébrale :
– La perfusion cérébrale, examen réalisé en caméra TEMP grâce au Technitium en général, permet
d'imager le débit sanguin au niveau du tissu cérébral.
– La consommation métabolique du glucose, examen réalisé à l'aide de 18-fluoro-déoxyglucose (18F2/6
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DG) en caméra TEP.
La consommation métabolique d'acides aminés, examen réalisé en TEP à l'aide de 18F-DOPA
La neurotransmission dopaminergique autour du transporteur synaptique de la dopamine, examen
réalisé en TEMP, cette neurotransmission est souvent perturbée par la maladie de Parkinson.
Les dépôts de plaques amyloïdes (substrat de la maladie d'Alzheimer), détection in vivo en TEP
D. Imagerie de métabolisme (TEP) ou de perfusion (TEMP) ?
Les deux premières cibles sont relativement équivalentes en ce que le glucose est apporté par la circulation
sanguine. Cependant on utilise soit la TEMP, soit la TEP.
Les marqueurs utilisés, certes fonctionnels, sont très peu spécifiques. Ils renseignent sur le fonctionnement
synaptique, par ce qu'on appelle le couplage neuro-vasculaire, adéquation entre le niveau de perfusion,
consommation de glucose et activité synaptique. En effet, les besoins énergétiques du neurone pour maintenir
les échanges synaptiques, sont déterminés par la circulation.
Ce paramètre extrêmement sensible est perturbé dans toutes les pathologies cérébrales, qu'elles soient
lésionnelles ou fonctionnelles (psychiatrie : dépression, schizophrénie). Cependant il reste difficile de réaliser
un diagnostic différentiel, car cette imagerie est peu spécifique et va concerner de très nombreuses pathologies
différentes.
L'échelle de couleur code pour le niveau de consommation métabolique de glucose, rattaché au niveau de
fixation du radiotraceur. Elle est maximale au niveau du cortex, au niveau des noyaux gris centraux et thalami,
et minimale au niveau de la substance blanche. A noter que le cortex visuel primaire est toujours actif pendant
ce type d'examen, car le patient, même les yeux fermés au repos, continuera de s'imaginer et de 'voir' des scènes
sous ses yeux fermés.
Concernant les indications, il est préférable de faire de la TEP-18F-DG plutôt que TEMP-perfusion, sauf en
cas de maladie vasculaire (vascularite, ou AVC), où il est préférable d'utiliser l'imagerie de perfusion. En
revanche, on utilisera exclusivement la TEP-18F-DG avec les encéphalites et les tumeurs cérébrales.
En cas de maladie d'Alzheimer, on s'attend a un hypométabolisme au niveau des régions de carrefour
postérieur, avec une atteinte hypométabolique plus diffuse à un stade avancé de la maladie (cortex limbiques,
cortex associatifs mais conservation des régions primaires), à l'inverse des tumeurs cérébrales (glioblastomes)
ou des lésions inflammatoires (encéphalite) entraînant un hypermétabolisme (avec augmentation de la
consommation de glucose). Le métabolisme glucidique est d'ailleurs un bon marqueur de l'agressivité d'une
tumeur.
CR : Exemples de TEP :
• Tumeur cérébrale primitive appelée glioblastome : 2 lésions aux profils métaboliques différents :
– hypermétabolisme d'une petite région : témoin de l'aggressivité tumorale, de la capacité de
prolifération tumorale
– hypométabolisme d'une plus grosse région qui finalement est moins aggressive.
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Encéphalite limbique et hyperfixation
I. Quelques détails sur l'imagerie TEMP de perfusion
La distribution intracérébrale de la fixation reflète l'état de la perfusion régionale au moment de l'injection et
pas à celui de l'acquisition. Il y a un découplage entre l'état fonctionnel du patient et le moment de
l'acquisition.
Par exemple, on cherche à imager une crise d'épilepsie partielle, où une partie du cerveau spécifique à un
patient donné décharge d'un point de vue électrique. Ce type d'épilepsie résiste souvent aux traitements, et finit
par s'ouvrir sur une thérapie chirurgicale. Dès qu'une crise se déclenche chez le patient, on lance l'imagerie en
injectant l'isotope radioactif, qui s'intègre dans l'organisme. Plus tard bien après la crise, on réalise l'acquisition
de l'image et on peut alors observer ce qu'il s'est passé au moment de l'injection, et pas ce qu'il se passe au
moment de l'acquisition ! C'est ce qui est appelé le découplage. CR : En comparaison avec des images
intercritiques on peut visualiser l'hyperfixation.
En IRM, il n'y a pas de découplage entre injection et acquisition.
Il est très important de standardiser les conditions d'injection : le patient ne doit ni bouger ni parler, il doit
être au repos neuro-sensoriel (dans la pénombre et au calme), pour ne pas fausser l'imagerie, pour que l'examen
soit le plus reproductible possible. On a déjà pu voir que le cortex visuel reste malgré tout en activité.
II. Quelques détails sur l'imagerie TEP-18FDG
Le 18*FDG est un analogue fluoré du glucose marqué au fluor 18 : on enlève le OH d'un glucose remplacé par
OH fluoré.
Le transporteur Glut 1 permet au 18FDG de rentrer dans la cellule et d'être transformé par une enzyme,
l'hexokinase en 18FDG6P. Ceci est la première étape du métabolisme intracellulaire du glucose, qui s'engage
ensuite vers la glycolyse etc.
En ayant retiré un groupement OH, le composé métabolique rentre, mais reste enfermé dans la cellule et ne peut
pas suivre la suite des réactions métaboliques : c'est une impasse métabolique avec une accumulation
intracellulaire de 18FDG.
Dans les cellules tumorales, on a une augmentation du nombre et de l'avidité des transporteurs GLUT1 et de
l'activité de l'hexokinase, avec une hyperconsommation de glucose, et une hyperaccumulation de 18FDG si on
en fait l'imagerie.
Il faut là encore standardiser au mieux l'examen pour qu'il soit reproductible.
CR : Les difficultés du métabolisme du glucose ainsi que celles liées à la visualisation d'une hyperfixation dans
une région dèja bien active amènent à chercher d'autres cibles moléculaires. Pour les tumeurs par exemple, on
peut utiliser comme traceur les transporteurs des acides aminés, suexprimés dans les tumeurs.
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E. Le DaTSCAN utilisé dans la maladie de Parkinson
On a en parallèle des traceurs beaucoup plus spécifiques que le 18FDG, qui renseignent sur des mécanismes
physiopathologiques, plus que fonctionnels. On peut par exemple analyser le récepteur présynaptique de la
synapse dopaminergique impliqué dans la maladie de Parkinson, grâce à la technique du DaTSCAN. Il permet
de suivre l'atteinte postéro-antérieure de la maladie (le cerveau est grignoté par la maladie de ses zones
postérieures vers l'avant : putamen postérieur → putamen antérieur → noyau caudé). L'examen ne se base pas
seulement sur un fonctionnement, mais s'oriente vers une étiologie particulière.
Le DaTSCAN imagerie de neurotransmission dopaminergique reflète le nombre de neurones dopaminergiques
in vivo dans la substance noire (qui se situe dans le tronc cérébral).
CR : Les neurones dopaminergiques sont présents le long de la voie nygro-striée (de la substance noire du
mésencéphale jusqu'au striatum (noyau caudé et putamen)).
Au niveau de ces neurones, la dopamine est relarguée dans la synapse puis recaptée à 80% par le transporteur
présynaptique. Or ce transporteur est altéré dans le processus neurodégénératif de la maladie de Parkinson.
Avec au moins 50% de perte dopaminergique, les premiers symptômes de la maladie de Parkinson apparaissent.
Le traceur du DaTSCAN renseigne sur l'activité du transporteur de la dopamine,et cet examen est extrêmement
sensible et précoce, on peut réaliser un diagnostic pré-symptomatique et faire de la neuroprotection.
CR : La fixation du traceur est profonde, située au niveau des noyaux gris centraux. Chez un sujet normal cette
fixaion a la forme d'une virgule, chez les sujets atteints de la maladie de Parkinson on a une hypofixation
asymétrique et les signes sont inversés par rapport à la latéralité des signes cliniques.
Il n'y a pas d'interaction avec les médicaments dopaminergiques car ils agissent en post-synaptique.
La schizophrénie présente quant à elle un excès de dopamine.
CR : L'impact diagnostique de cet examen est très binaire :
– soit l'examen est normal
– soit l'examen est anormal et dans ce cas il y a forcément une atteinte de la voie nygro-striée qui est
d'origine dégénérative.
L'examen oriente vers une ETIOLOGIE. Si la cause du syndrôme parkinsonien est médicamenteuse, l'examen
est normal.
F. Les dépôts de plaques amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer
Avant, la seule certitude diagnostique de la maladie d'Alzheimer était post-mortem, du vivant du patient, on ne
pouvait jamais vraiment poser un diagnostic avec certitude. Désormais, on peut détecter sur un patient vivant la
présence ou non de plaques amyloïdes, qui déterminent le diagnostic ou non de la maladie d'Alzheimer. La
qualité d'image est meilleure en TEP qu'en gamma-caméra, on peut mieux voir les plus petites structures, c'est
cette caméra TEP qu'on utilise ici.
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L'imagerie des plaques amyloïdes, réalisée à l'aide de traceurs qui s'accrochent à la plaque amyloïde fluorés en
TEP, est très binaire : soit cet examen est négatif, excluant formellement le diagnostic de la maladie
d'Alzheimer, soit il est positif, et dans ce cas, on peut, selon la quantité de plaques détectées, diagnostiquer la
maladie, ou du moins annoncer la possibilité qu'elle se déclare quelques années plus tard.
Dans l'évolution de la maladie d'Alzheimer, le premier événement pathologique, bien qu'asymptomatique, est le
dépôt de plaques amyloïdes : c'est un phénomène extrêmement précoce qui apparaît avant les anomalies
cliniques, métaboliques et structurelles, chez des sujets sains souvent (ces plaques sont dèja présentes 20 ans
avant l'apparition des premiers symptômes).
Ces dépôts sont maximaux pendant la phase asymptomatique et se stabilisent avant même la déclaration de la
maladie. Les dépôts de plaques ont une évolution présymptomatique par rapport à la maladie, ils ne sont en
aucun cas corrélés à son degré de gravité une fois déclarée.
Il existe des traitements contre les plaques amyloïdes.
G. Autres cibles moléculaires
Il s'agit de l'examen de la consommation métabolique d'acides aminés, réalisé en TEP à l'aide de 18F-DOPA.
Son avantage est que le tissu nerveux observé par cet examen fixe moins les acides aminés que le glucose d'un
point de vue physiologique. On peut donc mieux interagir avec eux et imager le métabolisme cérébral.
Petite dédicace aux chaussures à laçage automatique qui ont pris la forme de chaussures à roulettes, aux
hologrammes de requins qui ont pris la forme d'écran 3D au cinéma, au poste de télévision multichaîne qu'on
appelle maintenant tnt, au fax, à la carte sim, micro-sim, et nano-sim, à la carte mémoire qui est devenue un
CD, puis une clé usb, à la caméra TEP et au DaTSCAN, aux voitures électriques.
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