Mentions legales completes

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MENTIONS LEGALES COMPLETES
GRANOCYTE®
pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie
13 Millions UI/ml, poudre et solvant
GRANOCYTE®
pour solution injectable/perfusion en seringue préremplie
34 Millions UI/ml, poudre et solvant
GRANOCYTE® 13 Millions UI/ml – GRANOCYTE®
COMPOSITION : Poudre : Lénograstim* (rHu G-CSF) GRANOCYTE
34 Millions UI/ml (lénograstim), poudre et solvant pour
solution injectable/perfusion en seringue préremplie. FORME, PRESENTATION ET COMPOSITION : Poudre
blanche en flacon (verre de type 1) muni d’un bouchon (caoutchouc type 1 butyl) et solvant eau pour préparations
injectables en seringue préremplie (verre de type 1) pour solution injectable (SC ou perfusion IV) + 2 aiguilles (19 G et
26 G) : boîte de 1 et boîte de 5. ® 13 Millions UI/ml : 13,4 Millions d’Unités
Internationales (correspondant à 105 µg) par ml après reconstitution ; GRANOCYTE®
Solvant : Eau pour préparations injectables, 1 ml pour une seringue préremplie.
34 Millions UI/ml: 33,6 Millions
d’Unités Internationales (correspondant à 263 µg) par ml après reconstitution. Excipients communs : Arginine,
phénylalanine**, méthionine, mannitol (E 421), polysorbate 20, acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH).
* Produit par la technique de l’ADN recombinant sur des cellules d’Ovaire d’Hamster Chinois (CHO).
** Excipient à effet notoire.
INDICATIONS THERAPEUTIQUES
 Réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une thérapie
myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénies sévères et
prolongées.
 Réduction de la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients au cours des
chimiothérapies établies, connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles.
 Mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood
Progenitor Cells).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie.
GRANOCYTE®
peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse. Des recommandations
particulières pour la manipulation et la préparation du produit sont données dans la rubrique « Précautions particulières
de manipulation et d’élimination ».
La dose recommandée de GRANOCYTE® est de 150 microgrammes (19,2x106 UI) par m² et par jour, dose d'efficacité
équivalente à celle de 5 µg (0,64x106
• après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,
UI) par kg et par jour :
• après chimiothérapie cytotoxique établie,
• pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.
GRANOCYTE®
GRANOCYTE 13 Millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 0,7 m².
®
34 Millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 1,8 m².
Pour la mobilisation de PBPCs avec GRANOCYTE® seul, la dose recommandée est de 10 µg (1,28x106
UI) par kg et
par jour.
Adultes :
Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, GRANOCYTE® doit être administré
quotidiennement à la dose recommandée de 150 µg (19,2x106 UI) par m² et par jour en perfusion IV de 30 minutes,

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diluée dans du sérum salé isotonique ou en injection sous-cutanée SC. La première dose ne doit pas être administrée
dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.
L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de
neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.
Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50% des patients auront récupéré un nombre de neutrophiles
normal ou compatible, avec l'arrêt du traitement.
Après une chimiothérapie cytotoxique établie, GRANOCYTE® doit être utilisé quotidiennement à la dose
recommandée de 150 µg (19,2x106
UI) par m² et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être
administrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique (voir rubriques « Mises en garde spéciales
et précautions d’emploi » et « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).
L'administration quotidienne de GRANOCYTE®
Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaître dans les 2 premiers jours de traitement,
toutefois le traitement par GRANOCYTE
doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé et que
le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un
maximum de 28 jours de traitement.
®
ne doit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survient
plus tôt et la récupération plus rapidement.
Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) après
chimiothérapie, GRANOCYTE® doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de 150 µg (19,2x106
UI) par m² et par jour en injection sous-cutané débutant entre le 1er et le 5ème
GRANOCYTE
jour après la fin de la chimiothérapie, en
fonction du protocole de chimiothérapie utilisé pour la mobilisation.
®
La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation
des numérations des cellules CD34
doit être maintenu jusqu’à la dernière leucophérèse.
+ établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement
pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil
minimum acceptable de ≥ 2,0x106 cellules CD34+
Pour mobiliser les PBPCs avec GRANOCYTE
collectées par kg.
® seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose
recommandée de 10 µg (1,28x106
La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.
UI) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours.
Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la
plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ≥ 2,0x106 cellules CD34+
Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie sous-cutanée pendant 5 à 6 jours d'une dose de 10 µg/kg
permet d'obtenir la collecte de ≥ 3,0x10
collectées par kg.
6 cellules CD34+
collectées par kg et à partir d'une seule leucophérèse chez 83%
des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97% des sujets.
Patients âgés :
Les essais cliniques avec GRANOCYTE®
ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études
spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent
donc pas être faites.
Enfants :
L'innocuité et l'efficacité de GRANOCYTE®
ont été établies chez des patients âgés de plus de 2 ans, au cours de greffes
de moelle osseuse.
CONTRE-INDICATIONS
GRANOCYTE®
GRANOCYTE
ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au lénograstim ou à l'un
des excipients. ®
Il ne doit pas être administré en même temps qu'une chimiothérapie cytotoxique.
ne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dose d'une chimiothérapie cytotoxique au-delà
des dosages et des associations établis, car le médicament peut réduire la myélotoxicité sans avoir d'effet sur la toxicité
globale des chimiothérapies.
Il ne doit pas être administré à des patients :
- souffrant de néoplasie myéloïde autre qu'une leucémie aiguë myéloïde de novo;
- âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo et/ou
- souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable : t (8;21), t (15;17) et inv (16).

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MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI
Croissance des cellules malignes :
Les G-CSFs peuvent promouvoir la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être
observés avec certaines cellules non myéloïdes in vitro.
La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE®
Les essais cliniques n'ont pas établi si GRANOCYTE
chez des patients souffrant de syndrome myélodysplasique, de leucémie
aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pas être
utilisé dans ces indications. Une attention particulière doit être apportée afin de différencier une transformation blastique
de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde.
®
Une attention particulière doit donc être apportée dans son utilisation dans toute situation de syndrome préleucémique.
influence la progression des syndromes myélodysplasiques en
leucémies aiguës myéloïdes.
Etant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuvent exceptionnellement exprimer un récepteur de G-CSF, il
convient de surveiller particulièrement l'éventualité d'un regain de croissance tumorale lors d'un traitement par G-CSF.
Hyperleucocytose :
Au cours des essais cliniques, il n'a jamais été observé d'hyperleucocytose > 50x109/l chez les 174 patients traités par
5 µg/kg/j (0,64x106 UI/kg/j) après une greffe de moelle. Une numération des globules blancs > 70x109/l a été observée
chez moins de 5% des patients qui ont reçu une chimiothérapie et ont été traités par GRANOCYTE® à 5 µg/kg/j
(0,64x106
Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères, une numération leucocytaire doit être réalisée à
intervalles réguliers pendant le traitement par GRANOCYTE
UI/kg/j). Aucun événement indésirable directement imputable à ce degré d'hyperleucocytose n’a été rapporté.
®
Si le nombre de leucocytes dépasse 50x10 .
9/l après la date attendue du nadir, GRANOCYTE®
Lorsque GRANOCYTE
doit être arrêté
immédiatement. ® est administré pour mobiliser des PBPCs, GRANOCYTE® doit être arrêté si le nombre de
leucocytes dépasse 70x109
/l.
Effets secondaires pulmonaires :
De rares (> 0,01% et < 0,1%) effets secondaires pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été
rapportés après administration de G-CSFs.
Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.
La survenue d’événements pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrats
pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent représenter les premiers symptômes d'un syndrome de
détresse respiratoire aigu (SDRA).
GRANOCYTE®
doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit dès lors être initié.
Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :
Il convient d’être particulièrement attentif à la récupération plaquettaire car, dans les essais contrôlés, le nombre moyen
de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE®
L'effet de GRANOCYTE que ceux traités par placebo.
®
sur l'incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas
été encore clairement déterminé.
Au cours d’une chimiothérapie cytotoxique établie :
L’utilisation de GRANOCYTE®
L'innocuité de l'utilisation de GRANOCYTE
n’est pas recommandée de 24 heures avant à 24 heures après la fin de la chimiothérapie
(voir rubrique « Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).
® n'a pas été établie avec l'emploi des agents anticancéreux ayant une
myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (nitrosourées - mitomycine). Dans ces situations,
l'utilisation de GRANOCYTE®
pourrait même conduire à une majoration des toxicités, notamment plaquettaires.
Risques associés à l'augmentation de doses de chimiothérapie :
La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE®
Il ne doit pas être utilisé pour diminuer, au delà des limites établies, l'intervalle entre les cycles ni pour augmenter les
doses des chimiothérapies. En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec GRANOCYTE
doivent encore être établies dans le contexte de chimiothérapies
intensifiées.
®
, les toxicités non
myéloïdes sont devenues les facteurs limitants.
Précautions particulières dans la mobilisation des PBPCs :
Choix de la méthode de mobilisation :
Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ont montré que la mobilisation des PBPCs,
mesurée par le même laboratoire était plus importante quand GRANOCYTE® était utilisé après chimiothérapie que

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lorsqu'il était utilisé seul. Cependant le choix entre ces deux méthodes de mobilisation doit prendre en considération
l'ensemble des objectifs thérapeutiques pour chaque patient.
Traitement antérieur par des agents cytotoxiques et/ou par radiothérapie :
Chez des patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive et/ou à un traitement par
radiothérapie, il peut se révéler difficile d'obtenir le seuil minimum acceptable de PBPCs (≥ 2x106 cellules CD34+
Une greffe des PBPCs doit être planifiée précocement au cours du traitement des patients et une attention particulière
portée au nombre de PBPCs mobilisées
/kg) et
par conséquent une récupération hématologique suffisante.
avant
l'administration d'une chimiothérapie à forte dose. Si les gains devaient se
révéler insuffisants, le programme de greffe devrait être remplacé par d'autres formes de traitement.
Détermination de la richesse des collections de PBPCs :
Une attention particulière doit être portée à la méthode de quantification des PBPCs collectées compte-tenu de la
variabilité des résultats de la détermination des cellules CD34+ observée entre différents laboratoires en utilisant la
technique de cytométrie de flux. La recommandation d'un seuil minimum ≥ 2x106 cellules CD34+/kg pour obtenir une
récupération hématologique correcte est basée sur des résultats publiés dans la littérature. Toutefois le seuil minimum
n'est pas clairement défini. Des collections supérieures à 2x106 cellules CD34+
/kg sont associées à une récupération plus
rapide, y compris celle des plaquettes, alors que des collections inférieures sont associées à une récupération plus lente.
Chez les donneurs sains :
La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs), procédure sans bénéfice direct pour les
donneurs sains, doit impérativement être envisagée selon les réglementations nationales relatives aux dons de moelle
osseuse quand celles-ci sont définies.
La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE®
La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne peut être envisagée que chez les donneurs
qui répondent aux critères cliniques et biologiques en particulier hématologiques retenus pour le don de moelle osseuse.
n'ont pas été établies chez les donneurs âgés de plus de 60 ans. Dès lors,
la procédure n'est pas recommandée chez ces sujets. Selon les réglementations nationales et en l'absence d'études
spécifiques, des donneurs mineurs ne doivent pas être envisagés.
Une hyperleucocytose (leucocytes ≥ 50x109
Une thrombopénie (numération plaquettaire < 100x10
/l) a été observée chez 24% des sujets étudiés.
9/l) due au procédé d'aphérèse a été observée chez 42% des sujets
étudiés et des valeurs < 50x109
C'est pourquoi la mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne doit pas être réalisée chez les
donneurs sous traitement anticoagulant ou qui ont pu manifester des anomalies de l'hémostase. Lorsque plus d'une
leucophérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée chez les donneurs dont la numération plaquettaire
est < 100x10
/l ont occasionnellement été notées après leucophérèse sans aucun signe clinique et avec
retour aux valeurs normales dans tous les cas.
9/l avant l'aphérèse ; celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75x109
La sélection des donneurs doit être réalisée en tenant compte de la qualité de l'accès veineux, et l'insertion d'un cathéter
veineux central doit être évitée autant que possible.
/l.
Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l’utilisation de G-CSF.
La signification de ces changements est inconnue.
Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d’un
clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque donneur fasse l’objet d’un
enregistrement et d’une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèse pendant au moins 10 ans afin d’assurer
le suivi de la tolérance à long terme.
Chez les donneurs sains, des événements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrats
pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés après commercialisation. En cas d’événements indésirables
pulmonaires suspectés ou confirmés, l’arrêt du traitement par Granocyte®
doit être envisagé et une prise en charge
médicale appropriée doit être instaurée.
Chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par GRANOCYTE®
Il semblerait que l'administration des cellules souches allogéniques soit associée à un risque accru de réaction chronique
du greffon contre l'hôte (GVH) ; or, les données sur l'évolution à long terme de telles greffes sont peu abondantes.
:
Autres précautions :
La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE®
Chez les patients ayant des réserves médullaires diminuées, par exemple après chimiothérapie intensive / radiothérapie
extensive, la réponse neutrophile est parfois diminuée et la tolérance de GRANOCYTE
n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale ou
hépatique.
®
Suite à l’administration de facteurs de stimulation granulocytaire (G-CSFs), des cas généralement asymptomatiques de
splénomégalie et des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains et chez des patients. Par
conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple : examen clinique, échographie).
n'a pas été établie.

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Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé lorsque des douleurs de la partie supérieure gauche de l’abdomen
ou de l’extrémité de l’épaule sont rapportées.
GRANOCYTE®
contient de la phénylalanine, qui peut être nocive chez les personnes atteintes de phénylcétonurie.
INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS
L'utilisation de GRANOCYTE®
Les interactions possibles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques ou des cytokines restent à déterminer
par des études cliniques.
n'est pas recommandée dans la période des 24 heures précédant ou suivant une
chimiothérapie, du fait de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie cytotoxique (voir
rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).
GROSSESSE ET ALLAITEMENT
Il n’existe aucune donnée disponible portant sur l’utilisation du lénograstim chez la femme enceinte.
Grossesse
Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données de sécurité
précliniques »).
Le risque potentiel n’est pas connu dans l’espèce humaine.
GRANOCYTE® ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Il n’y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le lait maternel humain. Le passage du lénograstim dans le
lait maternel n’a pas été étudié chez l’animal. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par GRANOCYTE
Allaitement
®
.
EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
EFFETS INDESIRABLES
Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :
Dans les essais contrôlés en double aveugle versus placebo, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les
patients traités par GRANOCYTE®
que chez ceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation
des phénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et la dernière transfusion de plaquettes était
similaire dans les deux groupes (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).
Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques et dans la neutropénie induite par la
chimiothérapie :
Dans les essais cliniques, l'incidence des évènements indésirables rapportés (15 %) a été la même chez les patients
traités par GRANOCYTE®
Ces évènements indésirables sont ceux habituellement rencontrés avec ce type de traitement et observés chez les patients
traités par chimiothérapie.
ou par le placebo.
Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : infections/inflammations de la cavité buccale,
septicémie et infections, fièvre, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements, nausées, éruption cutanée, alopécie et
céphalées.
Dans la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) chez les donneurs
sains :
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été transitoires et d’intensité faible à modérée : douleurs,
douleurs osseuses, douleurs dorsales, asthénie, fièvre, céphalées et nausées, élévation des ASAT/ALAT, des
phosphatases alcalines et du taux de LDH. Une thrombopénie due au procédé d'aphérèse et une hyperleucocytose ont été
observées chez respectivement 42% et 24 % des sujets étudiés. Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques
de splénomégalie et de très rares cas de rupture splénique ont été rapportés. De rares effets secondaires pulmonaires ont
été rapportés, tels que dyspnée, hypoxie ou hémoptysie incluant très rarement un syndrome de détresse respiratoire aigu
(SDRA) (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Des réactions allergiques incluant une
anaphylaxie ont été très rarement rapportées après la première administration sous cutanée de lénograstim.